利格列汀药学特点课件.pptx
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- 利格列汀 药学 特点 课件
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1、利格列汀药学特点利格列汀药学特点TRA-15-13糖尿病治疗药物发展史糖尿病治疗药物发展史http:/www.diabetes.org/research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html8 80 03 35 51010192019209 97 76 64 42 21 119501950196019601970197019801980199019902000200020102010动物胰岛素动物胰岛素磺脲类磺脲类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类双胍类双胍类人胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物人胰岛素类似物-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂
2、GLP-1受体激动剂受体激动剂 DPP-4抑制剂抑制剂SGLT2抑抑制剂制剂TRA-15-132 2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱型糖尿病患者肠促胰素效应减弱Diabetologia.1986 Jan;29(1):46-52.020406080020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*0306090120150180时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖N=14N=8胰岛素(mU/L)TRA-15-13基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗弥补了现有降糖治疗的不足弥补了现有降糖治疗的不足DeFronzo RA.Dia
3、betes.2009;58:773-795 神经递质功能障碍葡萄糖摄取减少高血糖高血糖葡萄糖生成增加胰岛素分泌减少胰高糖素分泌增加脂解作用加强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱2型糖尿病的发病机制:胰岛素及其类似物磺脲类和格列奈类SGLT2抑制剂噻唑烷二酮类双胍类溴隐亭噻唑烷二酮类、双胍类尚无上市药物DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂TRA-15-13DPP-4DPP-4抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用Biochem Pharmacol.2012 Apr 1;83(7):823-32胰腺活性活性GLP-1(7-36)肠道非活性非活性GLP-1(9-36)DPP-
4、4抑制剂增加肌肉及脂肪组织葡萄糖利用减少肝糖释放改善整体血糖控制DPP-4 b-细胞a-细胞从氨基端切除2个氨基酸食物摄取葡萄糖依赖的胰岛素分泌葡萄糖依赖的胰高血糖素抑制TRA-15-13GLP-1血浆半衰期(t)=1.52 minGlu Gly Thr PheThr Ser AspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIle Ala Trp Leu Val Lys Gly AlaHis AlaDPP-4DPP-4水解GLP-1DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶,共有766个氨基酸,凡是氨基酸末端第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解
5、下二肽,并在体内转化为代谢产物,如GLP-1等。DPP-4DPP-4抑制剂的作用机理抑制剂的作用机理TRA-15-13目前已在中国上市的目前已在中国上市的DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀(捷诺维)维格列汀(佳维乐)沙格列汀(安立泽)利格利汀(欧唐宁)阿格列汀(尼欣那)基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识TRA-15-13高亲和力高亲和力作用持久作用持久高选择性高选择性牢牢固的结合力固的结合力强效强效DPP-4i 如何满足这些要求?Source:US prescribing information每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特
6、点TRA-15-13利格列汀是一种新型利格列汀是一种新型DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀非拟肽类非拟肽类DPP-4 DPP-4 抑制剂直接与抑制剂直接与DPP-4DPP-4的活的活性位点结合,精准发挥抑制作用性位点结合,精准发挥抑制作用 拟肽类拟肽类1 1 DPP-4 DPP-4抑制剂抑制剂N NN NN NN NN NN NN NNHNH2 2O OO ON NN NN NN NO OF FF FF FF FF FF FNHNH2 2NHNH2 2O OHOHON NN NOHOHN NH HN NO ON N非拟肽类非拟肽类1
7、 1 DPP-4 DPP-4抑制剂抑制剂1.模拟DPP-4酶二肽侧链结构Source:Adapted from Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718.代表肽样结构20112011年年8 8月月欧洲获批欧洲获批20112011年年5 5月月美国获批美国获批20132013年年3 3月中国获月中国获批批阿格列汀阿格列汀ONNNNNO黄嘌呤骨架黄嘌呤骨架氨基哌啶氨基哌啶TRA-15-13500,000个候选分子筛选出 利格列利格列汀分子汀分子筛筛选和加工过程选和加工过程分子DPP-4 IC50(nM)239005a28005b5805c2006826ac
8、356bc886ad2846ae566af5(R)-6af6(S)-6af3(R)-6ag4(S)-6ag2(R)-6bf4(S)-6af9(R)-6bh8(R)-6bi1(R)-6bj311Adapted from Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718TRA-15-13利格列汀与利格列汀与DPP-4DPP-4精准结合,选择性高精准结合,选择性高 基于利格列汀和DPP-4酶的分子结构,利格列汀可与酶活性中心完美契合Source:Adapted from Eckhardt M,et al.J Med Chem.2007;50:6450-6453.锁锁
9、“锁匙”原理支持与DPP-4酶的高亲和力钥钥匙匙TRA-15-13QPP/DPP-2DPP-8DPP-9利格列汀 100,00040,000 10,000西格列汀 5,550 2,660 5,550维格列汀 100,00027032沙格列汀 50,00039077 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制(即对 DPP-8/-9的抑制作用)导致严重毒性2 利格列汀利格列汀对对DPP-4DPP-4的的选择性高选择性高 相较于相较于DPP-2,8,9DPP-2,8,91.Drucker DJ.Diabetes Care.2007;30:13351
10、343.2.Demuth HU,et al.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344.Modified from Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718.1TRA-15-13抑制抑制DPP-8DPP-8、DPP-9DPP-9与免疫毒性相关与免疫毒性相关DPP-8DPP-8和和DPP-9DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应,如脱发、血小板减少、被抑制后会出现一些毒性反应,如脱发、血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等贫血、脾大和多器官病理改变等Lankas G,Leiting B,Roy R,Eiermann G,Bec
11、oni M,et al.(2005)Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type 2 diabetes-Potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9.Diabetes 54:29882994 在大鼠在大鼠(10,30,100 mg/kg/d(10,30,100 mg/kg/d治疗治疗2 2周周)和狗和狗(单一剂量单一剂量10mg/kg)10mg/kg)中选中选择性抑制剂的毒性反应的研究择性抑制剂的毒性反应的研究 物种物种毒性
12、反应毒性反应DPP-8/9选择性选择性(mg/kg)大鼠大鼠脱发脱发100(5/10)血小板减少血小板减少30(3/10)贫血贫血无无网织红细胞减少网织红细胞减少30(2/10)脾大脾大10(4/10)死亡率死亡率100(2/10)狗狗腹泻腹泻10(3/3)TRA-15-13DPP-4 DPP-4 活性活性%与对照相比的活性百分比与对照相比的活性百分比 Log dose MLog dose M0 02020404060608080100100120120-1212-1010-8 8-6 6利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀利格列汀在利格列汀在同类药
13、物中对同类药物中对DPP-4DPP-4抑制抑制效力效力最最强强Thomas et al,J Pharmacol Exp Ther.2008;325(1):17582 IC50 nM mean利格列汀利格列汀1 1西格列汀西格列汀1919阿格列汀阿格列汀2424沙格列汀沙格列汀5050维格列汀维格列汀6262IC50=half maximal inhibitory concentration 50%最大抑制浓度最大抑制浓度 利格列汀具有利格列汀具有最小最小剂量浓度剂量浓度达到同等的半大达到同等的半大抑制浓度抑制浓度TRA-15-13Source:Thomas L,et al.J Pharmaco
14、l Exp Ther.2008;325:175182.不同时间点的koff 率05,00015,00010,00020,000时间(s)利格列汀koff=0.00003 s-1维格列汀koff=0.00021 s-1稀释度增加稀释度增加几乎与几乎与DPP-4完全解离完全解离与与DPP-4的较的较低程度的解离低程度的解离(V对照-V抑制剂)/V 对照均值+SEM1.00.80.60.40.20.0利格列汀与利格列汀与DPP-4DPP-4酶的解离慢酶的解离慢TRA-15-13维格列汀 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀利格列汀0.35血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度(nmo
15、l)Source:Schernthaner G.et al.Diabetes Obes Metab.2012;14:470478较低的游离药物浓度,加之对DPP-4的较高的选择性有助于避免“靶外”效应的产生。利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的,因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍。TRA-15-13利格列汀被快速吸收并利格列汀被快速吸收并在在3 3小时内达到最大的小时内达到最大的DPP-4DPP-4 抑制作用抑制作用 单剂量单剂量的的10mg10mg利格列汀利格列汀已经已经能提供能提供24
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