麻醉药理学药动学第一章课件.ppt

1、麻醉药理学第一章第一章 药物效应动力学药物效应动力学2020/11/31第二节第二节 药物效应动力学药物效应动力学 药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）：1.概念：概念：研究药物对机体的作用及其规律与作用机研究药物对机体的作用及其规律与作用机制制的学科；的学科；2.内容：内容：药物如何与机体细胞靶点结合或如何改变细胞药物如何与机体细胞靶点结合或如何改变细胞内环境，引起生理功能、生化反应或病理学改变，及药内环境，引起生理功能、生化反应或病理学改变，及药物影响机体生命活动的分子机制。物影响机体生命活动的分子机制。3.意义：意义：指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避指导

2、临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础。免或减少不良反应发生的重要理论基础。2020/11/32第一节药物的基本作用第一节药物的基本作用 药物作用药物作用（drug action）是指药物与机体细胞间药物与机体细胞间的初始作用的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)。药理效应药理效应(pharmacological effect)是药物作用的药物作用的结果结果，是机体反应的表现，其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有其选择性(selectivity)。2020/11/33靶点靶点 结合结合 药物药物效应效应药物作用药物作用

3、作用机制作用机制 (action mechanism)兴奋兴奋 exicitation抑制抑制 inhibition药理作用与效应2020/11/34 肾上腺素肾上腺素 血压上升血压上升 肾上腺素肾上腺素 激动血管平滑肌激动血管平滑肌 受体受体 （作用）（作用）血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩 血压上升血压上升 （效应（效应）药理作用与效应2020/11/35药物的基本作用药物作用的药物作用的基本表现形式基本表现形式：1.1.兴奋作用兴奋作用（机体的生理功能、生化反应增强）:2.2.抑制作用抑制作用（相反）:器官器官 心脏心脏 血管血管 肌肉肌肉 血压血压 腺体腺体 兴奋兴奋 心力心力 收缩收缩升

4、高分泌收缩收缩升高分泌 抑制抑制 心力心力 舒张舒张降低分泌舒张舒张降低分泌 中枢兴奋药：呼吸中枢兴奋中枢兴奋药：呼吸中枢兴奋其它部位兴奋其它部位兴奋 中枢抑制药：催眠中枢抑制药：催眠 麻醉麻醉 镇痛镇痛 解热解热（另：（另：影响形态、代谢、抑杀病原体）影响形态、代谢、抑杀病原体）2020/11/36药物作用的基本特征药物作用的基本特征 药物作用的药物作用的特异性特异性与与选择性选择性之间有着密切的关系之间有着密切的关系，但二者不完全平行。，但二者不完全平行。药物作用的药物作用的选择性选择性(selectivity)：1.定义定义：在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，在一定剂量下药物

5、对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。而对另外一些组织器官无作用或作用弱。2.决定药物作用选择性的因素因素：药物对组织的亲和力；药物对组织的亲和力；组织对药物的反应性；组织对药物的反应性；药物的剂量；药物的剂量；机体的机能状态。机体的机能状态。3.意义意义：临床选药，药物分类临床选药，药物分类2020/11/37药物作用的药物作用的两重性两重性防治作用防治作用（therapeutic effect）也称疗效，指药物作用也称疗效，指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。，使患病的机体

6、恢复正常。1.对因治疗对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。发致病因子，彻底治愈疾病。2.对症治疗对症治疗（symptomatic treatment）用药目的在于改用药目的在于改善症状。善症状。3.补充治疗补充治疗（supplementary therapy）也称替代治疗也称替代治疗（replacement therapy）用药目的在于补充营养物质或内用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。源性活性物质的不足。药物的基本作用2020/11/38药物作用的两重性不良反应不良反应(adverse reactio

7、n)凡不符合用药目的并给病人带来不适、凡不符合用药目的并给病人带来不适、痛苦甚至损害的反应。痛苦甚至损害的反应。2020/11/39药物作用的两重性药物作用的两重性不良反应1.1.与药理作用相关类与药理作用相关类j副反应副反应(side reaction)药物药物固有固有的作用，的作用，在在常用剂量常用剂量下产生的，不符合治疗目的下产生的，不符合治疗目的，多为轻度的，危害不大的不良反应。，多为轻度的，危害不大的不良反应。副作用是相对的，往往是由于药物的副作用是相对的，往往是由于药物的选择性低选择性低，药理效，药理效应广泛造成的，当其中的某一效应被用作治疗目的时，其应广泛造成的，当其中的某一效应

8、被用作治疗目的时，其它效应就成为副作用。它效应就成为副作用。副作用副作用可知可防可知可防，常可设法避免，但不能完全避免。，常可设法避免，但不能完全避免。2020/11/310k毒性反应毒性反应（toxic reaction）药物药物剂量过大剂量过大或用药或用药时间过长时间过长对机体产生的有害作用。对机体产生的有害作用。毒性反应可以是：毒性反应可以是：药理学毒性药理学毒性 巴比妥类药物中枢神经过度抑制巴比妥类药物中枢神经过度抑制 病理学毒性病理学毒性 对乙酰氨基酚引起的肝损害对乙酰氨基酚引起的肝损害 基因毒性（基因损伤）基因毒性（基因损伤）氮芥的细胞毒性氮芥的细胞毒性 药物作用的两重性不良反应2

9、020/11/311毒性反应毒性反应分类：分类：1.1.急性中毒急性中毒（acute toxicity）剂量过大引起的毒性反应剂量过大引起的毒性反应，多发生在循环、呼吸和中枢神经系统；多发生在循环、呼吸和中枢神经系统；2.2.慢性中毒慢性中毒（chronic toxicity）长期应用引起的毒性反应长期应用引起的毒性反应，多发生在肝、骨髓、血液和内分泌系统。多发生在肝、骨髓、血液和内分泌系统。3.3.特殊毒性特殊毒性致畸作用致畸作用 妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。致癌作用致癌作用 致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为90%以上为环境因子所致，如放射线

10、、病毒感染和化学物质等。已确定的有致癌作用的物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸、氮芥等。致突变作用致突变作用 某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子DNADNA产生突变及染色体异常产生突变及染色体异常（突变与癌变有密切关系，已知的突变物中，90%有致癌性）。2020/11/312 企图增加剂量或延长疗程以增加疗效是有限度的，企图增加剂量或延长疗程以增加疗效是有限度的，过量用药是危险的！过量用药是危险的！减轻毒性反应的方法：减轻毒性反应的方法：1.减少剂量或缩短给药时间可防止发生减少剂量或缩短给药时间可防止发生 毒性反应通常与药物的剂量和用药时间有关，毒性反应通常与药物的剂量和用药时

11、间有关，且若毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒且若毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反应一般是可逆的。性反应一般是可逆的。2.也可通过药物的代谢和排泄而使毒性消失也可通过药物的代谢和排泄而使毒性消失药物作用的两重性不良反应2020/11/313药物作用的两重性药物作用的两重性l后遗效应后遗效应(residual effect)停药后血药浓度已降至停药后血药浓度已降至最低治疗浓度（最低治疗浓度（阈浓度）以下阈浓度）以下时残存的药理效应。时残存的药理效应。n有些是短暂的有些是短暂的 如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象；如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象；n有些是持久的有些是持久的 如

12、肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。退。2020/11/314药物作用的两重性药物作用的两重性m继发反应（治疗矛盾）继发反应（治疗矛盾）由于药物由于药物治疗作用引起治疗作用引起的的不良后果，如二重感染。不良后果，如二重感染。2020/11/315药物作用的两重性药物作用的两重性不良反应2.2.与机体反应相关类与机体反应相关类:与药理作用无关的，难以预测与药理作用无关的，难以预测的不良反应。的不良反应。根据其发生机制可分为：根据其发生机制可分为：变态反应变态反应(allergic reaction)：l本质是免疫反应本质是免疫反应，与

13、药物的药理作用和剂量无关，与药物的药理作用和剂量无关l药物多为外来异物，虽然不一定是蛋白质，但可以作为药物多为外来异物，虽然不一定是蛋白质，但可以作为半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫体体液性或细胞性免疫l需需9-14天的致敏过程天的致敏过程，再用可激发反应再用可激发反应2020/11/316致敏药物可能发生以下变态反应：致敏药物可能发生以下变态反应：1.过敏性休克：过敏性休克：是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgEIgE作用于肥大细胞引起大量自身活性物作用于肥大细胞引起大量自身活性物质，如组胺、肝素、前列腺素及白三烯的

14、释放，引起血管扩张血压急剧质，如组胺、肝素、前列腺素及白三烯的释放，引起血管扩张血压急剧下降、支气管收缩、血液凝固状态低下、休克等反应。反应常发生于用下降、支气管收缩、血液凝固状态低下、休克等反应。反应常发生于用药后半小时左右，属快速型过敏反应。此外还可能表现为荨麻疹、鼻眼药后半小时左右，属快速型过敏反应。此外还可能表现为荨麻疹、鼻眼部炎症等部炎症等2.细胞毒性反应：细胞毒性反应：由免疫球蛋白由免疫球蛋白IgMIgM、IgGIgG，以及激活的补体系统引，以及激活的补体系统引起的细胞损害。如急性溶血、血小板或粒细胞缺乏，间质性肾炎，起的细胞损害。如急性溶血、血小板或粒细胞缺乏，间质性肾炎，红斑狼

15、疮等红斑狼疮等3.免疫复合体反应：免疫复合体反应：由免疫球蛋白由免疫球蛋白IgGIgG与致敏药结合后，再与补体系统与致敏药结合后，再与补体系统结合成复合物沉淀于血管内皮而引起炎症，如以皮疹、发热、淋巴结肿结合成复合物沉淀于血管内皮而引起炎症，如以皮疹、发热、淋巴结肿大及关节炎为主要症状的血清病及肾炎等大及关节炎为主要症状的血清病及肾炎等4.迟发细胞反应：迟发细胞反应：是由是由T T淋巴细胞、中性白细胞及巨噬细胞引起的细胞淋巴细胞、中性白细胞及巨噬细胞引起的细胞损害，如接触性皮炎，组织移植的排斥反应机制也属于此型损害，如接触性皮炎，组织移植的排斥反应机制也属于此型 2020/11/317变态反应

16、的特点变态反应的特点反应性质与药物原有反应无关，用药理反应性质与药物原有反应无关，用药理性拮抗药物解救无效性拮抗药物解救无效各药致敏强度不同，激发过敏反应的剂各药致敏强度不同，激发过敏反应的剂量也各不相同，无量效关系量也各不相同，无量效关系不可预知不可预知停药后反应可逐渐消失，再用再发停药后反应可逐渐消失，再用再发对症治疗、脱敏治疗对症治疗、脱敏治疗2020/11/318药物作用的两重性药物作用的两重性不良反应特异质反应特异质反应(idiosyncrasy):少数病人对某些药物特别敏感，对药物反应与常人不同，反应更强烈，持续时间特别长；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的数十倍也不见效。

17、这些病人往往具有遗传缺陷遗传缺陷。特点特点:与病人因遗传性缺陷造成的特异性体质有关，不象上与病人因遗传性缺陷造成的特异性体质有关，不象上述变态反应那样需要致敏过程述变态反应那样需要致敏过程 反应的性质基本上与药效有关，反应的性质基本上与药效有关，有量效关系有量效关系1.这类病人的遗传缺陷不是遗传病，如果不服用有关药时没这类病人的遗传缺陷不是遗传病，如果不服用有关药时没有任何异常，病人生活与常人无异有任何异常，病人生活与常人无异2020/11/319药物作用的两重性药物作用的两重性不良反应3.3.与连续用药相关类与连续用药相关类 耐受性耐受性（tolerance）、耐药性耐药性（drug res

18、istance）精神依耐性（精神依耐性（习惯性）习惯性）q药物依耐性药物依耐性 身体依耐性（身体依耐性（成瘾性）成瘾性）停药反应停药反应（withdrawal reaction）(反跳现象反跳现象)反复用药所造成的一种适反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即强烈的躯体方面的损害，即戒戒断综合征，断综合征，它使人非常痛苦，甚它使人非常痛苦，甚至有生命危险至有生命危险 心理依赖性，心理依赖性，它使人产生一种它使人产生一种愉快满足或欣快的感觉，并且在精愉快满足或欣快的感觉，并且在精神上驱使该用药者具有一种要周期神上驱使该用药者具有一种要周期

19、的或连续用药欲望，产生强迫性用的或连续用药欲望，产生强迫性用药行为，以便获得满足或避免不适药行为，以便获得满足或避免不适感。感。停药后原停药后原有的病情复有的病情复发或加重发或加重2020/11/320第二节药物第二节药物剂量与效应关系剂量与效应关系剂剂量量-效效应应关系关系(dose-effect relationship)药理效应与剂量药理效应与剂量在一定范围内成比例。在一定范围内成比例。浓度浓度-效应关系效应关系(concentration-effect relationship)药理药理效应与浓度在一定范围内成比例。效应与浓度在一定范围内成比例。一、量效曲线一、量效曲线（dose-ef

20、fect curve）：以效应强弱为纵以效应强弱为纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的曲线。曲线。2020/11/321药物的量效关系量量 效效 曲曲 线线2020/11/322量反应量效曲线量反应量效曲线 1.1.量反应量反应(graded response)：药理药理效应强弱有的是连续增减效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降、平的量变如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体滑肌舒缩等，用具体数量数量或最大反应的百分率表示。或最大反应的百分率表示。量效曲线的量效曲线的种类种类：药物的量效关系1 0 0%5 00效 应 强度2020/11

21、/323质反应量效曲线质反应量效曲线 E%100 50 0C2.2.质反应质反应(all-or-none response或quantal response)有些药理效应有些药理效应表现为反应性质的变化表现为反应性质的变化，只能用，只能用全全或或无无，阳性阳性或或阴性阴性表示，如死亡与表示，如死亡与生存、抽搐与不抽搐等生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表个实验标本以阳性率表示。示。量效曲线的种类药物的量效关系 2020/11/324药物的量效关系2020/11/325量效曲线的量效曲线的意义意义：1.为为临床临床用药提供参考数值：用药提供参考数值：阈

22、剂量阈剂量（threshold dose）即最小有效量最小有效量（minimal effective dose）指刚开始出现药效的剂量；小于此剂量的药物不能产生效应（有作用，但不显现效应）。有效量有效量（effective dose）或治疗量治疗量（therapeutic dose）比最小有效量大，而比极量小比最小有效量大，而比极量小，比最小中毒量更小；对机体产生明显效应，但不引起毒性反应的剂量。最小中毒量最小中毒量（minimal toxic dose）引起毒性反应的最小剂量。药物的量效关系2020/11/326量效曲线的意义量效曲线的意义为临床用药提供参考数值中毒量中毒量（toxic do

23、se）引起毒性反应的剂量。致死量致死量（lethal dose）比中毒量大，能引起死亡的剂量。极量极量：药典中规定了毒药或剧药的极量，比治疗量大，比比治疗量大，比最小中毒量小最小中毒量小。对于大多数人不会引起毒性反应，但由于个体之间存在着差异，不同个体或机体处于不同的机能状态下对药物的敏感性不同，个别病人应用极量也可能产生毒性反应。因此，临床用药禁止超过极量，一般也不采用极量。临床用药禁止超过极量，一般也不采用极量。如因超过极量引起的医疗事故，医生应负法律责任。如因超过极量引起的医疗事故，医生应负法律责任。2020/11/327最小有效浓度至最小中毒浓度为治疗窗最小有效浓度至最小中毒浓度为治疗

24、窗 2020/11/328量效曲线的量效曲线的意义意义：2.药物有效性的评价指标：药物有效性的评价指标：最大效应最大效应/效能效能（maximum efficacy,Emax）继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时的反应强度。药物药物效价强度效价强度（potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越大强度越小。2020/11/329效能效能(maximum efficacy)药物浓度药物浓度效效应应强强度度效价效价强度强度（potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能力 反映药物的内在活性反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量引起等效反应的相对浓度或剂量 药物产生同一效应

25、剂量比较药物产生同一效应剂量比较2020/11/330剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量在一定剂量范围内，效范围内，效应与剂量成应与剂量成正比正比增加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应变异性变异性(variability)最大效应最大效应(maximum effect)药物浓度药物浓度效效应应强强度度2020/11/331不同利尿药效能与效价强度比较不同利尿药效能与效价强度比较 2020/11/332 3.3.有效量：有效量：半最大效应浓度半最大效应浓度 （concentration for 50%ma

26、ximum effect,EC50）（量反应）能引起50%最大效应的浓度；（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的浓度。半数有效量半数有效量（median effective dose,ED50）（量反应）能引起50%最大效应的剂量；（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的剂量。半数致死量半数致死量（median lethal dose,LD50）质反应中引起50%动物死亡的剂量。量效曲线的意义2020/11/333效效应应强强度度药物浓度药物浓度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量半数有效量(EC50或或ED50)引起引起50%阳性反应阳性反应

27、50%最大效应的量最大效应的量2020/11/3344.药物安全性的评价指标：药物安全性的评价指标：治疗指数治疗指数（therapeutic index，TI）LD50/ED50，表示药物的安全性，其值较大者比较小者安全。安全范围安全范围 ED95与LD5之间的剂量距离，越大越安全，有时用ED99与LD1之间的距离表示。量效曲线的意义2020/11/335 E100%50%0 100 260 400 1200 logC Ea La Eb Lba药和药和b药的量效曲线药的量效曲线量效曲线的意义2020/11/336100500ED50LD50效应曲线效应曲线毒性曲线毒性曲线100500ED50L

28、D50A药药B药药ED95LD5ED95LD5A药与药与B药治疗指数药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？相等，问哪药更安全？安全范围安全范围 安全范围安全范围 2020/11/337第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制 大多数药物的作用来自于药物与大分子之间的相互作大多数药物的作用来自于药物与大分子之间的相互作用，这种相互作用引起机体生理、生化功能的改变。用，这种相互作用引起机体生理、生化功能的改变。药物药物作用机制作用机制（mechanism of action）是研究药物为什么药物为什么起作用，如何起作用和在何处起作用起作用，如何起作用和在何处起作用(包括其作用靶位包括其作用靶位，

29、初始反应，中间环节等，初始反应，中间环节等)的，其作用部位就是药物作用其作用部位就是药物作用的靶点，而药物作用靶点涉及生命代谢活动过程所有环的靶点，而药物作用靶点涉及生命代谢活动过程所有环节。节。2020/11/3381.理化条件的改变理化条件的改变2.参与或干扰细胞物质代谢过程参与或干扰细胞物质代谢过程3.作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道4.对酶的影响对酶的影响5.影响递质释放或激素分泌影响递质释放或激素分泌6.作用于受体作用于受体药物的作用机制药物的作用机制2020/11/339第四节第四节 药物作用的受体机制药物作用的受体机制一、受体学说的创立与发展一、受体学说的创立与发展E

30、hrlich和Langley与19世纪末和20世纪初在实验研究的基础上提出受体的概念 直到20世纪70年代初，受体的存在才得到证实并分离纯化 到了20世纪90年代已有数以百计的受体蛋白被克隆，并明确了分子结构与功能2020/11/340受体学说受体学说(一)占领学说 要点:药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。药物与受体的相互作用是可逆的。药物浓度与效应服从质量作用定律。不足:不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。2020/11/341(二二)备用受体学说和速率学说备用受体学说和速率学说1.备用受体学说备用受体学说 要点要点:药物引起最大效应时药物引起

31、最大效应时,不一定占领全部受体不一定占领全部受体药物即具有亲和力药物即具有亲和力(密切关系密切关系)又具有内在活性又具有内在活性(固有的活固有的活跃跃,)才能引起生物效应。才能引起生物效应。亲和力是药物与受体的结合能力亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引内在活性是药物引起最大生物效应的能力。起最大生物效应的能力。激动剂激动剂，部分激动剂部分激动剂,拮抗剂拮抗剂 药物引起最大效应时药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体未被占领的受体叫储备受体受体学说2020/11/342.速率学说速率学说 要点：要点：药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药理效应的大小不与药物占领受体

32、的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的结合速率常数（药物单位时间内与受体的结合速率常数（k1）和解离和解离速率常数（速率常数（k）有关。有关。激动剂的激动剂的k值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的k值小，解离慢。值小，解离慢。缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。受体学说2020/11/343（三）变构学说和能动受体学说（三）变构学说和能动受体学说.变构学说（二态模型学说）变构学说（二态模型学说）要点：要点：受体有两种状态，既静息态（受体有两种状态，既静息态（R)和活化态和活化态(R)，二者可二者可互变。互变。

33、激动剂主要与激动剂主要与R结合，拮抗剂主要与结合，拮抗剂主要与R结合，部分激动结合，部分激动剂与剂与R及及R均有一定的结合。均有一定的结合。与与R结合可产生效应，与结合可产生效应，与R结合则不产生效应。结合则不产生效应。受体学说2020/11/344.能动受体学说能动受体学说 要点：要点：受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生数目和亲和力的变化。节下发生数目和亲和力的变化。受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。信息放大功能。受体学说2020/11/345二、受体的概念与特性

34、二、受体的概念与特性受体受体（receptor）一类介导细胞信号转导的功能一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质并结蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质并结合，通过中介的放大系统，触发后续的生理或药理合，通过中介的放大系统，触发后续的生理或药理效应。效应。配体配体（ligand）能与受体特异性结合的体内或体外物能与受体特异性结合的体内或体外物质。质。受点受点（receptor site）能准确识别和结合配体或药能准确识别和结合配体或药物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。药物作用的受体机制2020/11/346受体的特性

35、受体的特性：灵敏性灵敏性（sensitivity）受体只需与很低浓度的配体结合就受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应能产生显著的效应特异性特异性（specificity）引起某一受体兴奋反应的配体引起某一受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，不同光学异构体的反应可以完全的化学结构非常相似，不同光学异构体的反应可以完全不同不同饱和性饱和性（saturability）受体数目是一定的，配体与受体数目是一定的，配体与受体结合的量效曲线具有饱和性，作用于同一受体受体结合的量效曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象的配体之间存在竞争现象可逆性可逆性（reversibility）多

36、样性多样性（multiple-variation）同一受体分布到不同的细同一受体分布到不同的细胞而产生不同的效应胞而产生不同的效应药物作用的受体机制2020/11/347三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 D+R DR E储备受体储备受体亲和力亲和力（affinity）决定药物与受体结合的能力，效价强度效价强度内在活性内在活性（intrinsic activity）决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用表示，通常00100%100%，效能效能药物作用的受体机制2020/11/348 KD=DR/DR 解离常数解离常数当DR与R都为50%时，即50%受体与药物结合时，KD=D

37、KD表示药物与受体的亲合力表示药物与受体的亲合力，单位为摩尔单位为摩尔KD越大，药物与受体的亲合力越小，二者成反比越大，药物与受体的亲合力越小，二者成反比 用用KD 的负对数值的负对数值pDpD2 2表示，表示，pD2=-KD=1/KD与亲和力大小成正比，故与亲和力大小成正比，故pDpD2 2叫做叫做亲和力指数亲和力指数 药物作用的受体机制2020/11/349亲和力、内在活性对药物效应强度的影响亲和力、内在活性对药物效应强度的影响100%ElogC logC E 100%50%pD250%pD2xpD2ypD2z亲和力相等，内在活性不等亲和力相等，内在活性不等内在活性相等，亲和力不等内在活性

38、相等，亲和力不等2020/11/350四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类1.1.激动剂激动剂（agonist）即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并激动受体而产生效应。激动受体而产生效应。依其内在活性（）的大小，有完全激动剂完全激动剂（full agonist）：1 1 部分激动剂部分激动剂（partial agonist）：0 0 1 1药物作用的受体机制2020/11/3512.2.拮抗药拮抗药（antagonist）具有较强的亲和力，无内在活性（具有较强的亲和力，无内在活性（=0=0）的药的药物，与受体结合而不产生激动效应，但可

39、拮抗激动物，与受体结合而不产生激动效应，但可拮抗激动药的效应。药的效应。药物作用的受体机制2020/11/352激动药浓度（对数刻度）激动药浓度（对数刻度）无拮抗药无拮抗药加低浓度拮抗药加低浓度拮抗药高浓度拮抗药高浓度拮抗药竞争性拮抗药竞争性拮抗药（competitive antagonist）可逆性可逆性与激动与激动药药竞争竞争和相同和相同的受体结合，的受体结合，其特点是量效其特点是量效曲线右移和最曲线右移和最大效应不变。大效应不变。药物作用的受体机制2020/11/353竞争性竞争性拮抗参数拮抗参数（pA2 ）：）：当激动药与拮抗药并用时，拮抗药能使加倍浓度当激动药与拮抗药并用时，拮抗药能

40、使加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平，此时该拮的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。pA2值可表示拮抗药与相应受体的亲和力，此值愈大，其亲和力愈大，对相应激动药的拮抗作用也越强。药物作用的受体机制2020/11/354如：阿托品在如：阿托品在1010-9.2-9.2mol/Lmol/L浓度时，能使浓度时，能使0.20.2ml 10ml 10-6 6mol/L Achmol/L Ach引起的反应与未加阿托品时引起的反应与未加阿托品时0.10.1ml Achml Ach所引起的反应相等，则阿托品对所引起的反应相等，则

41、阿托品对AchAch的的pApA2 2值就是值就是9.29.2。pApA2 2值不因实验动物种属或实验器官的差异而改变，值不因实验动物种属或实验器官的差异而改变，但不同亚型的受体但不同亚型的受体pApA2 2值则不同。故值则不同。故pApA2 2值为研究受体值为研究受体分型的手段之一，也可以判断激动药的性质，如两激分型的手段之一，也可以判断激动药的性质，如两激动药与同一拮抗药作用，动药与同一拮抗药作用，pApA2 2 相近，此两种激动药可相近，此两种激动药可能作用于同一受体。能作用于同一受体。药物作用的受体机制2020/11/355非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药（noncompetitive a

42、ntagonist）激动药浓度（对数刻度）激动药浓度（对数刻度）加低浓度拮抗药加低浓度拮抗药高浓度拮抗药高浓度拮抗药无拮抗药无拮抗药与受体结与受体结合非常合非常牢固牢固或与受体结或与受体结合后能改变合后能改变效应器官的效应器官的反应性，使反应性，使激动药量效激动药量效曲线右移和曲线右移和最大效应降最大效应降低低。药物作用的受体机制2020/11/356竞争性、非竞争性拮抗药对激动剂的影响竞争性、非竞争性拮抗药对激动剂的影响 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 与受体结合与受体结合 pD2 激动药的量激动药的量 效曲线效曲线 可逆可逆 不可逆不可逆 降低降低 不变不变/降低降

43、低 不变不变 降低降低 平行右移平行右移 右移右移 Emax不变不变 Emax降低降低药物作用的受体机制2020/11/357左图：左图：竞争性拮抗药作用下，竞争性拮抗药作用下，NANA的量效曲线。的量效曲线。右图：右图：非竞争性拮抗药作用下非竞争性拮抗药作用下，NANA的量效曲线。的量效曲线。药物作用的受体机制2020/11/358五、受体的类型五、受体的类型含离子通道的受体含离子通道的受体（N2，GABA）G-蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（、和和M）具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）甾体类激素受体甾体类激素受体药物作用的受体机制2020/11/3

44、59受体的类型含离子通道受体含离子通道受体N受体含钠通道，受体含钠通道，GABA受体含氯通道。受体含氯通道。和配基结合开放神速；为神经递质受体。和配基结合开放神速；为神经递质受体。2020/11/360配基为多种神经递配基为多种神经递质如质如Ach、Adr、His,5-HT,ACTH.通过激活通过激活G-蛋白蛋白 改改变第二信使而变第二信使而 起作起作用。用。对信号转导有放大对信号转导有放大作用。作用。受体的类型G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体2020/11/361配基为蛋白多肽，如胰配基为蛋白多肽，如胰岛素，生长因子等。岛素，生长因子等。由细胞外配基结合部位由细胞外配基结合部位和胞内部分组成。和

45、胞内部分组成。激活过程包括二聚体形激活过程包括二聚体形成，胞内部分磷酸化，成，胞内部分磷酸化，酪氨酸激酶活性产生，酪氨酸激酶活性产生，引起底物引起底物SH2SH2磷酸化，控磷酸化，控制细胞生长。制细胞生长。总受体数可因反复激活总受体数可因反复激活而减少。而减少。受体的类型具有酪氨酸激酶活性受体具有酪氨酸激酶活性受体2020/11/362胞内受体胞内受体配基脂溶性高，包括皮配基脂溶性高，包括皮质激素，性激素和维生质激素，性激素和维生素素D D受体。受体。作用起效慢，持续数作用起效慢，持续数小时或数天。小时或数天。激素血药浓度和效应激素血药浓度和效应没有明显相关。没有明显相关。受体的类型2020/

46、11/363六、第二信使六、第二信使 第二信使第二信使（second messenger）把受体获得的信把受体获得的信息增强、分化、整合并传递到效应器发挥作用息增强、分化、整合并传递到效应器发挥作用的物质的物质。最早发现的第二信使是环磷腺苷（cAMP）药物作用的受体机制2020/11/364受体受体细胞内第二信使细胞内第二信使cAMPcGMPAAPLCCa2+R效应效应D药物作用的受体机制2020/11/3652020/11/366thyrotropin-releasing-hormone酶2020/11/367七、受体的调节七、受体的调节受体受体脱敏脱敏（receptor desensiti

47、zation）在长期使用一在长期使用一种激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应种激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降的现象。性下降的现象。受体受体增敏增敏（receptor hypersensitization）受体激动剂受体激动剂水平降低或长期应用拮抗剂，组织或细胞对激动剂水平降低或长期应用拮抗剂，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性增强的现象。的敏感性和反应性增强的现象。向下调节向下调节（down-regulation）向上调节向上调节（up-regulation）药物作用的受体机制2020/11/3682020/11/369参考复习题参考复习题1.名词解释：名词解释：ED50、LD50、受体、效能、效价强度、受体、效能、效价强度、治疗指数、治疗指数、pA2；2.举例说明药物的不良反应有哪些？举例说明药物的不良反应有哪些？3.举例说明药物的作用机理有哪些？举例说明药物的作用机理有哪些？4.受体激动药、拮抗药的特征如何？受体激动药、拮抗药的特征如何？5.受体的调节及其意义？受体的调节及其意义？2020/11/370