临床药理学化学药物药代动力学研究课件.ppt
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- 临床 药理学 化学 药物 动力学 研究 课件
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1、2023-1-11临床药理学化学药物药代动力学研究07临床药理学化学药物临床药理学化学药物药代动力学研究药代动力学研究临床药理学化学药物药代动力学研究内容要点内容要点*新药开发的风险与决策*药代动力学研究的影响因素*生物样品分析方法的建立和确证*受试者和试验药物选择和要求*新药动物药代动力学研究*新药人体药代动力学研究 健康志愿者药代动力学:单、多次、进食、代谢产物、药物相互作用;目标适应症患者药代动力学;特殊人群药代动力学:肝病、肾病,老年人、小儿;群体药物动力学;*生物利用度和生物等效性试验临床药理学化学药物药代动力学研究一、一、新药开发的风险与决策开发过程 疾病(disease)确定目标
2、化合物(target discovery)寻找药物(drug discovery)临床前研究(Preclinical reseach)临床研究(clinical trail)商业化(commercialization)begins with a disease rather than a treatment use disease model to pinpoint relevant genetic/biological components(possible drug targets)临床药理学化学药物药代动力学研究一、一、新药开发的风险与决策新药开发的特点新药开发的特点高科技含量、高投入、
3、高风险高科技含量、高投入、高风险 市场竞争激烈市场竞争激烈:a patent drug 8-10y 技术昂贵技术昂贵:10-15y,800-900 million$失败率极高失败率极高:1/5000-10000 多学科合作、交融、集成多学科合作、交融、集成 基础研究和前沿学科的发展基础研究和前沿学科的发展(biology and medicinal chemistry)信息学科的应用和支持信息学科的应用和支持(informatics)个人创造性和集体协同性的体现个人创造性和集体协同性的体现临床药理学化学药物药代动力学研究一、一、新药开发的风险与决策Role of biology underst
4、anding the mechanism of disease;identifying potential targets;evaluating potential drug candidatesRole of medicinal chemistry discovery of compounds;development of a series;identification and enterpretation of action modeRole of informatics improving design;efficient knowledge sharing;creating data
5、base临床药理学化学药物药代动力学研究一、新药开发的风险与决策新药开发的特点新药开发的特点系统工程系统工程 受经济、社会、科技、管理水平的制约受经济、社会、科技、管理水平的制约遵循科学发展的客观规律遵循科学发展的客观规律 基础研究基础研究-发明发现发明发现-开发注册开发注册-防病治病防病治病-商业利润商业利润-扩大投入扩大投入-基础研究基础研究 研究领域研究领域 Molecular Modelling&Drug Design,Molecular Modelling&Drug Design,Combinational Chemistry&HTS;Biotechnology;Combinatio
6、nal Chemistry&HTS;Biotechnology;Genomics;Proteomics;BioinformaticsGenomics;Proteomics;Bioinformatics临床药理学化学药物药代动力学研究一、新药开发的风险与决策新药开发成功的关键新药开发成功的关键安全安全 The quality of drug development by science of toxicology,providing toxic mechanism有效有效 In discovery phase,impact on efficiency,providing specific inf
7、ormation on action mechanism and pathological mechanism经济经济 Reduce attrition during drug development for unfavorable compounds临床药理学化学药物药代动力学研究 一、新药开发的风险与决策新药类别(化学药)类别临床试验耐受性试验药代动力学试验生物利用度试验一类二类三类四类五类六类(仿制)临床药理学化学药物药代动力学研究一、一、新药开发的风险与决策新药研究(investigation)Permission to conduct clinical trail 获得临床研究批件;
8、Substantial evidence of safety and effectiveness in animals under proposed labeled conditions for use(动物实验安全有效数据),Substantial evidence from adequate and well-controlled animal experiments新药应用(application)Permission to conduct a medicinal product;Substantial evidence of of safety and effectiveness in
9、 human under proposed labeled conditions for use Substantial evidence from adequate and well-controlled clinical trail临床药理学化学药物药代动力学研究二、药代动力学研究的影响因素 药物治疗终点 clinical end-point 遗传因素 Genomics,polymorphism,genetics药物相互作用 drug-drug interaction 临床药理学化学药物药代动力学研究二、药代动力学研究的影响因素临床药理学化学药物药代动力学研究二、药代动力学研究的影响因素受
10、试者条件受试者条件 (Subject condition)Baseline,genetic,diseases,race,sex药物对机体体的作用药物对机体体的作用 (The act of drug to body)pharmacodynamics,effects,toxicology Sensitivity,tolerance,feedback机体对药物的作用机体对药物的作用(The act of body on drug)pharmacokinetics,Absorption,distribution,metabolism,elimination 实验过程控制实验过程控制(Process c
11、ontrol)Compliance,formulation,co-administration心理和生理心理和生理(Psychology and physiology)Placebo,excise,daily activity条件变化条件变化(Condition change)Disease,progression,growth,weather,woman circle临床药理学化学药物药代动力学研究三、生物样品分析方法的建立和确证 生物样品生物样品:全血、血清、血浆、尿液或其:全血、血清、血浆、尿液或其他组织他组织 特点特点:取样量:取样量少少、药物浓度、药物浓度低低、内源性物、内源性物质干
12、扰质干扰多多(激素、维生素、胆汁及可能同服(激素、维生素、胆汁及可能同服的其他药物)、个体差异的其他药物)、个体差异大大 根据待测物结构、生物介质和预期的浓度根据待测物结构、生物介质和预期的浓度范围,建立灵敏、专一、精确、可靠的生物范围,建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法,并对方法进行确证样品定量分析方法,并对方法进行确证临床药理学化学药物药代动力学研究三、生物样品分析方法的建立和确证常用分析方法常用分析方法1 1)色谱法:气相色谱法)色谱法:气相色谱法(GC)、高效液相色谱、高效液相色谱(HPLC)法法-紫外、荧光、二极管阵列检测器、色谱质谱联用法紫外、荧光、二极管阵列检测器、
13、色谱质谱联用法(LCMS、LC-MS-MS,GC-MS,GC-MS-MS)等,等,可用于大多数药物的检测,灵敏度达可用于大多数药物的检测,灵敏度达ngng级级2 2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等,用于蛋白质多肽类物质检测免疫分析法等,用于蛋白质多肽类物质检测3 3)微生物学方法:主要用于抗菌药物的测定)微生物学方法:主要用于抗菌药物的测定临床药理学化学药物药代动力学研究三、生物样品分析方法的建立和确证 分析方法的可靠性、可行性、可重复性分析方法的可靠性、可行性、可重复性 特异性特异性(specifity)(speci
14、fity)考察考察分析方法抗样品中干扰成分(内源性物质、代谢物、其他药物)的能力,应准确、专一 标准曲线标准曲线(calibration curve)(calibration curve)表示所测定物质浓度与仪器响应值间的关系,提供回归方程和相关系数,表明线性相关程度 线性范围线性范围 标准曲线高低浓度范围,线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。临床药理学化学药物药代动力学研究三、生物样品分析方法的建立和确证 精密度精密度(precision)(precision)指确定分析条件下,相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间(日内和日间)相对标准
15、差(RSD)表示。一般应小于15,定量下限附近RSD应小于20 准确度准确度(accuracy)(accuracy)指确定分析条件下,测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度(即质控样品实测浓度与真实浓度偏差),通过重复测定已知浓度分析物样品获得。一般应在85-115范围内(少于15),在LLOQ附近应在80-120范围内。临床药理学化学药物药代动力学研究三、生物样品分析方法的建立和确证定量下限(定量下限(lower limit of quanttation,LLOQlower limit of quanttation,LLOQ)标准曲线上的最低浓度点,表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低
16、药物浓度。能满足测定3-5个消除半衰期时样品中药物浓度;能检测出Cmax的1/10-1/20时的药物浓度 准确度应在真实浓度80%-120%范围内;RSD应小于20%;至少5个标准样品测试结果证明方法学质控 由独立人员配制不同浓度的质控样品;每分析批建立新的标准曲线,并随行测定低、中、高浓度的质控样品;双样本,均匀分布;质控样品数大于5%;偏差小于15%(低浓度20%);最多允许1/3质控样品超限;不能外延,高于定量上限稀释后测定,低于定量下限Cmax前以零计算,后以无法定量计算。临床药理学化学药物药代动力学研究三、生物样品分析方法的建立和确证 样品稳定性样品稳定性(stability)(st
17、ability)含药生物样品含药生物样品在室温、冰冻在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间的稳定性考察,以和冻融条件下以及不同存放时间的稳定性考察,以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储储备液备液的稳定性以及的稳定性以及样品处理后的溶液样品处理后的溶液中分析物的稳中分析物的稳定性,以保证检测结果的准确性和重现性定性,以保证检测结果的准确性和重现性 提取回收率提取回收率 生物样本基质中回收得到的分析物质的生物样本基质中回收得到的分析物质的响应值与标准品响应值的比值,或供试生物样品中响应值与标准品响应值的比值,或供试生物样品中提取的分析物的比例提
18、取的分析物的比例 高、中、低高、中、低3 3个浓度的提取回收率,结果应一致、个浓度的提取回收率,结果应一致、精密和可重现精密和可重现临床药理学化学药物药代动力学研究三、三、生物样品分析方法的建立和确证方法建立与确认的数据 分析方法的详细描述;仪器、条件、对照品的来源;方法学数据;批内、批间精密度和准确度的结果;稳定性数据;特异性图谱(质谱图或色谱图);方法的优缺点说明样品分析数据 样品处理和保存情况;标准曲线列表;用于计算结果的回归方程;质控样品测定数据;未知样品浓度数据其他 缺失样品原因,重复测试结果;舍弃或选择数据的理由临床药理学化学药物药代动力学研究三、三、生物样品分析方法的建立和确证
19、记录分析数据记录分析数据 “未记录意味着没有发生未记录意味着没有发生”分析方法的有效性应通过实验证明分析方法的有效性应通过实验证明 建立一般性和特殊性标准操作规程建立一般性和特殊性标准操作规程 保存完整的实验记录保存完整的实验记录 完整记录完整记录并并妥善保存妥善保存生物分析方法建立中产生的数据和生物分析方法建立中产生的数据和QCQC样品样品测试结果测试结果 提交分析报告提交分析报告 提交足够的评价方法学建立和样品测定的数据提交足够的评价方法学建立和样品测定的数据 提交成功完成实验的原始资料、数据、记录、结果提交成功完成实验的原始资料、数据、记录、结果 临床药理学化学药物药代动力学研究四、动物
20、药代动力学四、动物药代动力学试验设计试验设计 动物种类动物种类 家犬为主家犬为主,不用兔不用兔,可用大鼠可用大鼠 剂量组剂量组 至少至少3 3个剂量个剂量,以便分析药代特征以便分析药代特征 例数例数 每组每组 6-10 6-10 例例,雌雄各半,同步试验雌雄各半,同步试验 准备准备 前一周体验,驱虫,前前一周体验,驱虫,前12h12h禁食不禁水禁食不禁水 麻醉麻醉 最好不麻醉,必要时浅麻醉最好不麻醉,必要时浅麻醉临床药理学化学药物药代动力学研究四、动物药代动力学四、动物药代动力学给药给药 药液灌胃药液灌胃 先灌生理盐水先灌生理盐水10ml(10ml(犬犬)2ml()2ml(大鼠大鼠)再灌药液或
21、混悬液再灌药液或混悬液40ml(40ml(犬犬)5ml()5ml(大鼠大鼠)再灌再灌50ml(3ml)50ml(3ml)生理盐水生理盐水.压管抽出压管抽出.药片灌胃药片灌胃 用血管钳送到咽后壁用血管钳送到咽后壁,再灌盐水再灌盐水.压管抽出压管抽出.静注静注 用下肢隐静脉用下肢隐静脉(颈外静脉颈外静脉)可手术暴露可手术暴露.个别情况可腹腔注射个别情况可腹腔注射.不用皮下注射不用皮下注射.临床药理学化学药物药代动力学研究四、动物药代动力学四、动物药代动力学取血取血 预先制备肝素附壁管抗凝预先制备肝素附壁管抗凝,总采血量不超过体重的总采血量不超过体重的1/100.1/100.犬犬 颈外静脉颈外静脉,
22、上腔静脉上腔静脉,舌下静脉舌下静脉 鼠鼠 颈外静脉颈外静脉,尾静脉尾静脉(允许减压加温允许减压加温)专人计时专人计时 先制表先制表,处理后填入操作人姓名处理后填入操作人姓名编号编号 编好取用编好取用,专人发管收管专人发管收管 药名药名,剂量号剂量号,动物号动物号,周期号周期号,时间序号时间序号,如如(A3-2-1-5,B6-13-2-5(A3-2-1-5,B6-13-2-5等等)血样点血样点 血样一般不少于血样一般不少于1010点点,每段每段3-43-4点点.初试初试 2 2 例例,静注者取静注者取零时血药浓度零时血药浓度(C(C0 0)临床药理学化学药物药代动力学研究五、人体药代动力学研究
23、5.1 志愿者 入选标准 健康状况 一般为健康志愿者,但如果药物毒性(特殊毒性)过大,有可能对受试者造成身心伤害,则应选择有相应疾病的患者;AIDS和HIV感染者、药物滥用者、3个月内献血者或作为受试者被采样者 性别:男女兼有(但对于性别针对性的药物:性激素、前列腺肥大、男性性功能等);年龄:19-45岁,同批受试者不宜相差10岁;体重:按体重指数=体重(kg)/身高(m2)计算,19-24之间 其他:不吸烟、不嗜酒;无心、肝、肾、消化道、精神神经和血液等疾病史;试验前进行体检和心电图、血压、肝、肾、血常规检查正常;特殊药理作用的药物应增加相应检查;完全自愿,并签定书面知情同意书临床药理学化学
24、药物药代动力学研究五、人体药代动力学研究 排除标准 体检及生化、血、尿检查超出正常范围;有药物过敏史或变态反应史,有心肝肾消化道病史,或有与试验药物作用相关的病史;妊娠及经期妇女;近三个月内有献血及试验采血史;试验前2周内应用其他药物临床药理学化学药物药代动力学研究五、人体药代动力学研究 5.2 药物要求试验药物 应为质检部门检验符合质量标准的中试放大产品;稳定性、含量、体外溶出度及安全性指标检查合格;为报送生产及进行I期临床耐受性试验的同批药品参比药物 相对生物利用度经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品;绝对生物利用度经批准上市的相同药物的静脉注射剂;若为特定研究目的,可选用相同药物的其他
25、药剂学性质相似的剂型试验药品有专人保管,有交接、使用情况记录;试验结束后剩余药品应与记录相符临床药理学化学药物药代动力学研究五、人体药代动力学研究5.3 5.3 研究范围研究范围化学药化学药,生物药生物药:1 1类全新类全新:全做全做,单次单次,多次多次,3,3个剂量个剂量+临床临床 2 2类新用途类新用途:同上同上+临床临床 3 3类国内新类国内新:单次单次,多次多次,(,(临床剂量临床剂量)+)+临床临床 4 4类改酸根类改酸根:同上同上 +临床临床 5 5类改剂型类改剂型:特释做单次多次药代对比特释做单次多次药代对比 +临床临床 中药中药,天然药天然药:1 1类中有效成分单体类中有效成分
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