非甾体类药物的合理应用课件.pptx

1、PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂抑 制甾体抗炎药PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2前列环素 合成酶(血管内皮)LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾体抗炎药抑 制收缩支气管白细胞趋化诱发炎症参与过敏反应抑制血小 板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小 板聚集收缩血管环氧合酶for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substancesThe Nobel Prize in Physiolo

2、gy or Medicine 1982Sune K.Bergstrm Sweden Bengt I.Samuelsson Sweden John R.Vane United Kingdom 环氧化酶环氧化酶-1-1(COX-1)(COX-1)：组成：组成酶，功能是合成酶，功能是合成PGPG来调节细胞的来调节细胞的正常生理活性，正常生理活性，对消化道粘膜起对消化道粘膜起保护作用保护作用环氧化酶环氧化酶-2(COX-2(COX-2)2)：诱导酶，在炎：诱导酶，在炎症部位能被诱导，症部位能被诱导，使其水平急剧升高使其水平急剧升高，从而引起炎症组，从而引起炎症组织中织中PGE2PGE2，PGI2PGI

3、2和和PGE1PGE1的含量增加，的含量增加，产生红肿、水肿、产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。痛觉过敏和发热。.COX类型与作用类型与作用COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中存在于血管、胃、肾等组织中 参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节COX-2 炎症炎症诱导诱导诱导诱导各种损伤因子各种损伤因子 细胞因子细胞因子生成蛋白酶，生成蛋白酶，PG,致炎介质致炎介质 COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 结构型 诱导型诱导型 生成生成 固有的，存在于 诱导产生，存在诱导产生，存在 正常组织中 于

4、受损伤的组织中于受损伤的组织中功能功能 稳定细胞功能，具有强的致炎、具有强的致炎、保护细胞 致痛作用致痛作用抑制抑制 不良反应 治疗作用治疗作用COX-1 COX-1 和和 COX-2COX-2的特性比较的特性比较共同作用共同作用解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用药理1.解热作用解热作用:发热机制发热机制（PG 基础）:体温调节中枢使体温调节点（37）体温体温 产热产热散热散热致热源 中枢PG 解热机制:解热镇痛药抑制中枢中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常解热镇痛药抑制COX2.镇痛作用镇痛作用:疼痛机制疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质炎症介质PG PG 缓激肽缓激肽

5、 组胺组胺 镇痛机制：解热镇痛药抑制局部局部PG的合成产生镇痛作用阿司匹林阿司匹林和和吗啡吗啡在镇痛作用方面的比较在镇痛作用方面的比较阿司匹林阿司匹林吗啡吗啡作用部位作用部位主要在外周主要在外周中枢中枢作用机制作用机制抑制抑制COXCOX抑制抑制PGPG合成合成激动阿片受体激动阿片受体抑制抑制SPSP释放释放效效 能能中等中等强大强大临床应用临床应用慢性钝痛慢性钝痛剧烈疼痛剧烈疼痛不不良良反反应应欣快症欣快症罕见罕见易产生易产生呼吸抑制呼吸抑制依赖性依赖性3.抗炎作用：抗炎作用：J血管扩张、通透性增加J局部充血、水肿、疼痛J增强增强缓激肽的致炎作用 炎症介质PG:抗炎抗风湿作用机制抗炎抗风湿作

6、用机制:解热镇痛抗炎药通过,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。解热镇痛药解热镇痛药用于降温用于降温人体的适宜体温约人体的适宜体温约 3737C;C;前列腺素前列腺素(PG)(PG)合成抑制；治标不治本，合成抑制；治标不治本，6h6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；后体温升高，配合抗菌消炎药使用；用于镇痛用于镇痛解热镇痛药解热镇痛药镇痛药镇痛药作用部位作用部位下丘脑体温调节中下丘脑体温调节中枢枢中枢阿片受体中枢阿片受体适应症适应症牙痛、头痛、关节牙痛、头痛、关节痛等钝痛痛等钝痛创伤性剧痛和内创伤性剧痛和内脏痛脏痛副作用副作用胃肠道刺激胃肠道刺激耐受性和成瘾性耐受性和成

7、瘾性1水杨酸类水杨酸类2苯胺类苯胺类3吡唑酮类吡唑酮类副作用低副作用低解热镇痛无消炎作用解热镇痛无消炎作用解热消炎镇痛，解热消炎镇痛，副作用大副作用大 水杨酸类水杨酸类公元前公元前15世纪，希波世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛皮可以减轻疼痛18381838年，水杨酸年，水杨酸首次从植物中提首次从植物中提取出来取出来OOHOH18601860年，年，法国人法国人Kolbe Kolbe 合成水杨酸合成水杨酸不久不久Salicylic Salicylic AcidAcid的衍生物的衍生物在临床上使用在临床上使用18751875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床

8、上使用18861886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床19531953年，乙酰水杨酸被合成年，乙酰水杨酸被合成Felix Hoffmann保泰松的代谢半衰期长72h各种损伤因子 细胞因子昔康类xicam：长效镇痛消炎药环氧化酶-2(COX-2)：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。保护细胞 致痛作用-为阿斯匹林的16-32倍；PG 缓激肽 组胺The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌

9、及肾功能等的调节生成蛋白酶，PG,致炎介质治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；*美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱人体的适宜体温约 37C;1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市抑制 不良反应 治疗作用Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液-稀硫酸-白色沉淀和酸气对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白头痛、眩晕和造血系统损害；解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应

10、原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造结结 构构理化性质理化性质OHOOCH3O2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸乙醇易溶、氯仿、乙醚乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液氧化钠和碳酸钠水溶液结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造易水解易水解OOHOCH3OOOHOH结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂

11、质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造易氧化易氧化OOHOCH3OOOHOHOOHOHHOOOHOO醌式结构，光、热、金属离子催醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄化反应，淡黄-红棕红棕-深棕深棕-兰黑兰黑结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造颜色鉴别颜色鉴别OOHOCH3OOOHOHHOFe/3紫堇色紫堇色结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化

12、与改造结构优化与改造现象鉴别现象鉴别Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液澄清溶液-稀硫酸稀硫酸-白色沉淀和酸气白色沉淀和酸气结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造密闭、避光、干燥和阴凉处密闭、避光、干燥和阴凉处存储条件存储条件结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造OOHOCH3OOOHOHOOOH2SO4合成方法合成方法盐酸，盐酸，醋酸，对甲

13、苯磺酸醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐副反应：苯酚引起；酸酐结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造OHOOH水杨酸检验水杨酸检验乙酰水杨酸酐检验乙酰水杨酸酐检验乙酰水杨酸酐会引起过敏反应，要乙酰水杨酸酐会引起过敏反应，要求含量不超过求含量不超过0.003%(W/W)W/W)结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造药效药效感冒、头痛、炎症、发烧感冒

14、、头痛、炎症、发烧抗血栓，预防心血管疾病抗血栓，预防心血管疾病预防结肠癌预防结肠癌副作用副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十二指胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡肠溃疡结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造羧基的修饰：成盐、酰胺羧基的修饰：成盐、酰胺NH2OHNH2O.OHOCH3O O赖氨匹林赖氨匹林头痛、眩晕和造血系统损害；溶解性：溶于甲醇、氯仿；对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白-为阿斯匹林的16-32倍；环氧化酶-2(COX-2)：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而

15、引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑方法：FeCI3，成紫堇色COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市不良反应抑制COX-1 有效性抑制 COX-2保泰松，酸性，抗炎活性N-羟基苯胺衍生物-肾毒性、癌5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；人体的适宜体温约 37C;可用于关节炎、术后疼痛、癌痛1953年，乙酰水杨酸被合成类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；各种损伤因子 细胞因子增强缓激肽的致炎作用COX-1

16、 COX-2结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造苯环的修饰苯环的修饰FOOHOHF活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛可用于关节炎、术后疼痛、癌痛二氟尼柳二氟尼柳苯胺类苯胺类18861886年年18871887年年上世纪上世纪7070年代年代18931893年年非那西汀非那西汀NHOCH3CH3ONH2OH乙酰化醚化乙酰化醚化非那西汀非那西汀非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APCAPC片

17、广泛应用片广泛应用NHOCH3CH3O代谢代谢应应用用来来 源源1231.1.对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚活活性性物质物质2.2.对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚-高铁高铁血红蛋白血红蛋白3.N-3.N-羟基苯胺衍生物羟基苯胺衍生物-肾毒性、癌肾毒性、癌对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚理化理化性质性质代代 谢谢药效和药效和药理药理NHCH3OHO*白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。微苦。*溶于乙醇和热水；略溶于水；溶于乙醇和热水；略溶于水；对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚代代 谢谢药效和药效和药理药理理化理化性质性质NHCH3OHO-OH,-OH,亚胺醌，亚胺醌，有毒，量少有毒，量少硫酸酯

18、，儿童硫酸酯，儿童 葡醛酸酯葡醛酸酯 成人，成人，60%60%对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚代代 谢谢药效和药效和药理药理理化理化性质性质解热镇痛作用缓和持久，解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；无抗炎作用；抑制中枢抑制中枢PGPG前列腺素的合前列腺素的合成，对外周成，对外周PGPG合成的抑制合成的抑制弱弱治疗剂量下，不良反应小；治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤致肝、肾损伤泰泰 诺诺 成成 分分扑热息痛扑热息痛解热镇痛解热镇痛盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱减充血剂减充血剂氢溴酸氢溴酸 右美沙酚右美沙酚镇咳镇咳马来酸马来酸 氯苯那敏氯苯那敏缓解过敏缓解过敏非甾体

19、抗炎药非甾体抗炎药水杨酸类：长水杨酸类：长期和大量使用期和大量使用有胃肠道反应有胃肠道反应或造成凝血或造成凝血甾类甾类4040年代年代:糖糖皮质激素，结皮质激素，结构复杂，副作构复杂，副作用严重用严重非甾类抗炎药非甾类抗炎药6060年代年代:结构简单，结构简单，安全性好；安全性好；吡罗昔康、双氯吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生灭痛、萘普生/20/20吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类非甾体抗炎药按结构分类非甾体抗炎药按结构分类吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类19461946，瑞士科学家，瑞士科学家保

20、泰松，酸性，抗炎活性保泰松，酸性，抗炎活性NNCH3OO保保 泰泰 松松PG 缓激肽 组胺1860年，法国人Kolbe 合成水杨酸生成蛋白酶，PG,致炎介质PG合成与释放，使体温调节点恢复正常可用于关节炎、术后疼痛、癌痛局部释放炎症介质胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；对乙酰胺基酚活性物质头痛、眩晕和造血系统损害；对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白致热源 中枢PG for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances疼痛机制:组织损伤或炎症时，生成蛋白酶，PG,致炎介质1小

21、时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市-为阿斯匹林的16-32倍；PG合成与释放，使体温调节点恢复正常5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；疼痛机制:组织损伤或炎症时，保泰松的代谢半衰期长72h吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类羟布宗羟布宗NNCH3OO酮基酮基 保泰松保泰松-OH羟基羟基 保泰松保泰松保泰松的代谢半衰期长保泰松的代谢半衰期长72h72h吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类羟布宗羟布宗风湿性和类风湿性关节炎，强直性风湿性和类风湿性关节

22、炎，强直性脊柱炎，急性痛风脊柱炎，急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤粒细胞缺乏和肝肾损伤吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类芬那酸类芬那酸类OHOHOOHNHO电子等排原理电子等排原理吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类芬那酸类芬那酸类OHNHR2R3OR1R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸甲氯芬那酸R1=R3=CH3 甲芬那酸甲芬那酸R3=CF3 氟灭芬那酸氟灭芬那酸R1=CI 氯

23、灭芬那酸氯灭芬那酸甲氯灭酸甲氯灭酸甲灭酸甲灭酸氟灭酸氟灭酸氯灭酸氯灭酸吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类甲芬那酸甲芬那酸OHNHO2-2-（2 2，3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基 苯甲酸苯甲酸吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类甲芬那酸甲芬那酸白色结晶，味苦无臭。白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231C吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类甲芬那酸甲芬那酸OHNHO葡醛酸酯葡醛

24、酸酯-OH，-COOH吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类甲芬那酸甲芬那酸风湿和类风湿性关节炎；风湿和类风湿性关节炎；副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡心、贫血和胃溃疡双氯芬酸钠双氯芬酸钠NHClONaClO2-(2,6-2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基 苯乙酸钠苯乙酸钠芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吡唑酮类吡唑酮类双氯芬酸钠双氯芬酸钠淡黄色结晶，无臭；淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇易溶于水、乙醇*1974于日本上市于日本上市,120个国家先后使用个国家先后

25、使用*抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的的40倍，解热为倍，解热为350倍。倍。*用药剂量小，每次用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，口服吸收迅速，2小小时达最高血浓时达最高血浓*副作用小副作用小芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吡唑酮类吡唑酮类醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白但长期服用时，可使谷草转氨酶增高。胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；BergstrmAspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液-稀硫酸-白色沉淀和酸气发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退

26、热冰并在临床上使用。各种损伤因子 细胞因子对乙酰胺基酚活性物质for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substancesR1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果*口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等COX-1 和 COX-2的特性比较镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。致热源 中枢PG*用药剂量小，作用时间长；醌式结构，光、热、金属离子催化

27、反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑溶解性：溶于甲醇、氯仿；双氯芬酸钠双氯芬酸钠ClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类芳基乙酸类芳基乙酸类NHONH2OH色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶L-芳氨酸脱羧酶芳氨酸脱羧酶NHOHNH2色氨酸色氨酸5-羟色胺羟色胺5-羟色胺的生物来源与色羟色胺的生物来源与色氨酸有关；风湿患者的色氨酸有关；风湿患者的色氨酸的代谢水平较高。利氨酸的代谢

28、水平较高。利用抗炎的动物模型，筛选用抗炎的动物模型，筛选了合成得到的了合成得到的350个吲哚类个吲哚类衍生物，从中发现了吲哚衍生物，从中发现了吲哚美辛美辛(lndomethacin)吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吲哚美辛吲哚美辛NOCH3ClMeOOHO吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吲哚美辛吲哚美辛：类白色或微黄色结类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不味；溶于丙酮，不溶于水，溶于溶于水，溶于NaOHNaOH水溶液；水溶液；Mp.158-162Mp.158-16

29、2C CNOCH3ClMeOOHO50%-OH酰胺水解酰胺水解10%,-OGlu吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吲哚美辛吲哚美辛：消炎镇痛消炎镇痛-为保泰松的为保泰松的2525倍：对炎症疼倍：对炎症疼痛有显著的效果痛有显著的效果解热解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热他不易控制的发热副作用大，副作用大，30-50%30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；头痛、眩晕和造血系统损害；吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类芳

30、基丙酸类芳基丙酸类在在2020世纪世纪6060年代末，研究植物生长刺激素时年代末，研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，以后对其衍生物进行研究。曾把以后对其衍生物进行研究。曾把4-4-异丁基苯异丁基苯乙酸作为消炎镇痛药用于临床。但长期服用乙酸作为消炎镇痛药用于临床。但长期服用时，可使谷草转氨酶增高。以后在时，可使谷草转氨酶增高。以后在-碳原子碳原子上引入甲基得布洛芬（上引入甲基得布洛芬（IbuprofenIbuprofen），不但解），不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低，在临床热镇痛作用增强，毒性也有所降低，在临床得到广泛的应用。得到

31、广泛的应用。吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类布诺芬布诺芬CH3OHOCH3CH3*2-(4-异丁基异丁基苯基苯基)丙酸丙酸 白色结晶性粉末，有异臭，无味；白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构结构 :S(+)R(-):S(+)R(-)吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类布诺芬布诺芬CH3OHOCH3CH3*-OH -COOH代谢：异丁基代谢：异丁基氧化，氧化，1 1小时达峰值，广泛分布，小时达峰值，广泛分布，t1/2=2

32、4h S(+)R(-)t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，体内可转化，19941994年年S(+)S(+)上市上市吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类布诺芬布诺芬治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；解热和镇痛；-为阿斯匹林的为阿斯匹林的16-32倍；倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；轻度消化不良，皮疹；吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类H2C CHCH3CH3COClOClCH2COOC2

33、H5OOONaOHHClCHOAgNO3COOH-为阿斯匹林的16-32倍；PG合成与释放，使体温调节点恢复正常保泰松，酸性，抗炎活性氢溴酸 右美沙酚COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中阿司匹林和吗啡在镇痛作用方面的比较胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；有一个平面的芳香环或芳杂环；保泰松的代谢半衰期长72h1860年，法国人Kolbe 合成水杨酸5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；生成蛋白酶，PG,致炎介质胃肠道刺激和引起溃疡；对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白胃肠反应少，患者耐受性好，乐于

34、服用；N-羟基苯胺衍生物-肾毒性、癌芳环上可以引入另一个疏水性基团。昔康类xicam：长效镇痛消炎药吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类萘普生萘普生OHOCH3CH3O*(+)-甲基甲基-6-甲氧甲氧基基-2-萘乙酸萘乙酸 溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：立体结构：S(+)S(+)为布诺芬为布诺芬1010倍倍吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类萘普酮萘普酮非酸性的非酸性的NSAIDsNSAIDs代谢为乙酸类化合物代谢为乙酸类化合物选择性好选择性好OO吡唑

35、酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类构效关系构效关系1.1.羧基是抗炎的活性基团；羧基是抗炎的活性基团；2.2.有一个平面的芳香环或芳杂环；有一个平面的芳香环或芳杂环；3.3.芳环上可以引入另一个疏水性基团。芳环上可以引入另一个疏水性基团。吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类昔康类昔康类昔康类昔康类xicamxicam：长效镇痛消炎药：长效镇痛消炎药SNOHNHOROO吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吡罗昔康吡罗昔康NHNSNCH3OOOHO4-4-羟

36、基羟基-2-2-甲基甲基-N-2-N-2-吡啶基吡啶基2H-1,2-2H-1,2-3-3-甲酰胺甲酰胺1 1，1-1-二氧化物二氧化物吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吡罗昔康吡罗昔康类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；略溶；*口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等*不良反应小，患者耐受性良好不良反应小，患者耐受性良好*用药剂量小，

37、作用时间长；用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd20mg,1qd吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类吡罗昔康吡罗昔康细胞膜磷脂 花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2PG血栓素白三烯脂氧酶不良反应抑制不良反应抑制COX-1 COX-1 有效性抑制有效性抑制 COX-2COX-2吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类美洛昔康美洛昔康NHSNCH3OOOHOSNCH3*美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。疗类风湿关节炎和骨关节炎

38、。*美洛昔康对与炎症有关的美洛昔康对与炎症有关的COX-2COX-2的抑制活性的抑制活性较对较对COX-1COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类其他类其他类NNOCH2CH2CH2N(CH3)2CH2HCl苄达明苄达明NNH3COCH3NNH3COCH3嘧吡唑嘧吡唑Thanks!Thanks!Thanks!COX类型与作用COX-1 COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中存在于血管、胃、肾等组织中 参与血管舒

39、缩、血小板聚集、胃黏膜参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节液分泌及肾功能等的调节COX-2COX-2 炎症炎症诱导诱导诱导诱导各种损伤因子各种损伤因子 细胞因子细胞因子生成蛋白酶，生成蛋白酶，PG,致炎介质致炎介质共同作用共同作用解热作用解热作用镇痛作用镇痛作用抗炎抗风湿作用抗炎抗风湿作用药理阿司匹林和吗啡在镇痛作用方面的比较阿司匹林阿司匹林吗啡吗啡作用部位作用部位主要在外周主要在外周中枢中枢作用机制作用机制抑制抑制COXCOX抑制抑制PGPG合成合成激动阿片受体激动阿片受体抑制抑制SPSP释放释放效效 能能中等中等强大强大临床应用临床应用慢性钝痛慢性钝

40、痛剧烈疼痛剧烈疼痛不不良良反反应应欣快症欣快症罕见罕见易产生易产生呼吸抑制呼吸抑制依赖性依赖性结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造易氧化易氧化OOHOCH3OOOHOHOOHOHHOOOHOO醌式结构，光、热、金属离子催醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄化反应，淡黄-红棕红棕-深棕深棕-兰黑兰黑对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚理化理化性质性质代代 谢谢药效和药效和药理药理NHCH3OHO*白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。微苦。*溶于乙醇和

41、热水；略溶于水；溶于乙醇和热水；略溶于水；吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类羟布宗羟布宗NNCH3OO酮基酮基 保泰松保泰松-OH羟基羟基 保泰松保泰松保泰松的代谢半衰期长保泰松的代谢半衰期长72h72h吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类布诺芬布诺芬治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；解热和镇痛；-为阿斯匹林的为阿斯匹林的16-32倍；倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；轻度消化不良，皮疹；对乙酰胺基

42、酚活性物质R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸*用药剂量小，作用时间长；对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白利用抗炎的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中发现了吲哚美辛(lndomethacin)合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；但长期服用时，可使谷草转氨酶增高。N-羟基苯胺衍生物-肾毒性、癌-为阿斯匹林的16-32倍；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小抗血栓，预防心血管疾病胃肠道刺激和引起溃疡；对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡对乙酰胺基酚活性物质消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果方法：FeCI3，成紫堇色吡唑酮类吡唑酮类芬那酸类芬那酸类苯并噻嗪苯并噻嗪类类芳基烷酸芳基烷酸类类其他类其他类昔康类昔康类昔康类昔康类xicamxicam：长效镇痛消炎药：长效镇痛消炎药SNOHNHOROO