第八章临床药动学(药物代谢动力学)课件.ppt

1、第八章第八章 临床药物动力学临床药物动力学 第一节第一节 临床药物动力学研究的目的和意义临床药物动力学研究的目的和意义 一临床药物动力学的基本概念及其研究目的一临床药物动力学的基本概念及其研究目的临床药物动力学临床药物动力学（clinical pharmacokinetics）是药物动力是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体地讲是利用血药浓度检学原理在临床治疗中的应用，具体地讲是利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全 有 效。这 一 工 作 有 时 也 被 称 之 为 治 疗 药 物 检 测全 有 效。这 一 工

2、作 有 时 也 被 称 之 为 治 疗 药 物 检 测（therapeutic drug monitoring,TDM）。）。研究目的 某种药物的药动学参数通常是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，但在临床上由于每位病人的生理、病理状况有所不同，对药物在体内的吸收、转运、代谢、排泄过程会产生一定的影响。所以药品说明书中推荐的剂量对一部分人是适用的，但对一部分人来说，由于吸收或代谢等方面的原因，血药浓度达不到有效的治疗浓度；而对另一部分病人来说，由于药物在体内消除较慢，血药浓度超过中毒浓度而出现毒副反应。所以开展临床药物动力学研究和应用是十分必要的。发展历史

3、国际上于上世纪60年代开始进行临床药物动力学研究，上世纪80年代后，相继出版了临床药物动力学专著，如Evans等的Applied Pharmacokinetics，Rowland等的Clinical Pharmacokinetics Concept and Application，Winter的Basic Clinical Pharmacokinetics,Mangall等的Clinical Pharmacokinetics等。我国于70年代末开始在部分医院中开展这一工作，目前我国卫生部门要求一定级别的医院必须具备进行临床药物动力学研究的条件。二哪些药物需要进行血药浓度监测二哪些药物需要进行血

4、药浓度监测 临床上并非所有药物需要进行血药浓度监测和剂量调整，这一工作通常适用于治疗指数较窄的药物。而某些药物的毒性较小，最小中毒浓度远高于有效浓度，临床上对这些药物的应用通常采用相对较大的剂量，所以不需考虑其疗效或毒性问题，但对一些毒性较大的药物，且影响其吸收或消除的因素较多的情况，则必须进行血药浓度检测和剂量调整。表6-1列举了部分药物的安全有效浓度范围。常用药物的有效浓度和中毒浓度 作用类别 药物举例安全有效浓度范围 抗生素 庆大霉素412 g/ml 抗心衰药 狄戈辛0.52 ng/ml 抗癫痫药 苯妥英1020 g/ml 抗心律失常利多卡因1.54.0 g/ml 免疫抑制剂环孢素A10

5、0500 ng/ml三血药浓度变化的影响因素：药物的化学结构，理化性质，剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征；：种族，性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等也会影响药物在体内的处置过程 四临床药物动力学的研究内容和研究方法四临床药物动力学的研究内容和研究方法研究内容研究内容 1、病人体内的药物动力学研究、血药浓度测定和人个、病人体内的药物动力学研究、血药浓度测定和人个 体体化给药方案的制定等化给药方案的制定等 2、健康人体的药物动力学研究、健康人体的药物动力学研究 3、临床血药浓度测定方法的建立、临床血药浓度测定方法的建立 4、病理、生理状

6、态或联合用药对药动学的影响等、病理、生理状态或联合用药对药动学的影响等 5、有时也可通过血药浓度监测来确证病人是否按计划服药。、有时也可通过血药浓度监测来确证病人是否按计划服药。研究方法研究方法 1收集药物治疗浓度范围方面的资料收集药物治疗浓度范围方面的资料 2建立血药浓度测定方法建立血药浓度测定方法 3对临床病人血药浓度进行监测，得到群体药动学参数，对临床病人血药浓度进行监测，得到群体药动学参数，或根据文献得到群体药动学参数或根据文献得到群体药动学参数 4 4根据个体病人浓度测定结果，对用药剂量进行调整。根据个体病人浓度测定结果，对用药剂量进行调整。第二节第二节 特殊人群的药物动力学特殊人群

7、的药物动力学 一一.在老年人中的药物动力学在老年人中的药物动力学 1.老年人对药物的吸收老年人对药物的吸收 进入老年后进入老年后胃液分泌机能下降胃液分泌机能下降，胃内，胃内pH值上升，值上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少倾消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少倾向，同时随着全身血液循环速度的减慢，消化道的向，同时随着全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降血流量随之下降，如，如65岁年龄的人与一般青壮年人岁年龄的人与一般青壮年人相比心输出量约减少相比心输出量约减少30%，其消化道血流量的减少，其消化道血流量的减少可达可达4550%，这些变化对药物的胃肠道吸收均产，这些变

8、化对药物的胃肠道吸收均产生不利影响。生不利影响。2.年龄增加对药物分布的影响年龄增加对药物分布的影响 随着年龄的增大，人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，这就随着年龄的增大，人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，这就会引起药物会引起药物血浆蛋白结合率下降血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大，游离药物所占比例增大，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。这种作用对血浆蛋白结合率本身比较高的药物的影增大。这种作用对血浆蛋白结合率本身比较高的药物的影响会比较明显。响会比较明显。从另一种角度来看，随着年龄的增加体内从另一种角度来看，随着年龄的增加

9、体内脂肪所占比例也脂肪所占比例也会上升会上升，这也会对药物分布产生一定影响。对油，这也会对药物分布产生一定影响。对油-水分配系水分配系数较小的药物，分布容积会下降，对脂溶性药物分布容积数较小的药物，分布容积会下降，对脂溶性药物分布容积会有所增加。年龄增加对大多数药物来说消除速度变慢，会有所增加。年龄增加对大多数药物来说消除速度变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，再老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，再加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。数药物在老年人组织中的浓度是增

10、加的。3.年龄增加对药物代谢的影响年龄增加对药物代谢的影响大部分药物的代谢是在肝脏中由大部分药物的代谢是在肝脏中由P450酶参与下完成的。随着年龄的增酶参与下完成的。随着年龄的增加，加，P450酶的活性逐渐下降酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，药物在，使机体对药物的代谢能力降低，药物在体内的半衰期延长。与一般成年人相比，相同剂量下的血药浓度呈现体内的半衰期延长。与一般成年人相比，相同剂量下的血药浓度呈现增高现象，这种作用在首过效应较大的药物口服给药时会更明显。这增高现象，这种作用在首过效应较大的药物口服给药时会更明显。这对药物的疗效和毒性均会产生较大影响。对药物的疗效和毒性均会产生

11、较大影响。年龄增加对不同种类的肝年龄增加对不同种类的肝P450酶活性的影响有所不同，对酶活性的影响有所不同，对CYP2C19，CYP3A4，CYP1A2的降低作用较明显，而对的降低作用较明显，而对CYP2C9，CYP2D6的活的活性影响相对不明显。性影响相对不明显。除除P450酶外，年龄增加可能会导致酶外，年龄增加可能会导致药物脱水酶活性的增加药物脱水酶活性的增加，而使，而使结合结合酶的活性降低酶的活性降低，但尚无试验证实这会对药物在体内的消除速度产生显，但尚无试验证实这会对药物在体内的消除速度产生显著影响。著影响。4.年龄增加对药物肾排泄的影响年龄增加对药物肾排泄的影响 老年人在药物肾排泄方

12、面的变化可归结为三种因素作用的结果。老年人在药物肾排泄方面的变化可归结为三种因素作用的结果。首先年龄增加会引起首先年龄增加会引起肾血流量的减少肾血流量的减少（每年约减少（每年约减少12%），），65岁年岁年龄时对肾血流量可降低龄时对肾血流量可降低45-50%，肾血流量的减少导致肾小球滤过率的，肾血流量的减少导致肾小球滤过率的下降，从而使药物的肾消除减慢，药物在机体的半衰期延长。下降，从而使药物的肾消除减慢，药物在机体的半衰期延长。年龄增加会导致年龄增加会导致肾小管对药物分泌能力的下降肾小管对药物分泌能力的下降，这对以肾小管分泌为，这对以肾小管分泌为主要排泄途径的药物的消除速度会产生较大影响。主

13、要排泄途径的药物的消除速度会产生较大影响。除上述两种因素外，老年人体内药物与血浆蛋白结合率的变化也会对除上述两种因素外，老年人体内药物与血浆蛋白结合率的变化也会对药物肾排泄产生影响。由于药物肾排泄产生影响。由于血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率随年龄增加而下降，游离随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的倾向倾向。5.老年病人的用药原则老年病人的用药原则 虽然药物在老年人体内的吸收可能会有减少虽然药物在老年人体内的吸收可能会有减少和减慢的倾向，但这种变化一般不会对药物和减慢的倾向，但这种变化一般不会

14、对药物体内过程产生根本的影响。体内过程产生根本的影响。对药物代谢和排泄能力的降低和药物在组织对药物代谢和排泄能力的降低和药物在组织中分布趋势的增加则会对部分药物引起中毒中分布趋势的增加则会对部分药物引起中毒的可能性大为增加，所以在临床上应根据不的可能性大为增加，所以在临床上应根据不同药物的药动学特性和病人的生理病理状态同药物的药动学特性和病人的生理病理状态对用药剂量作及时的调整。对用药剂量作及时的调整。二在儿童中的药物动力学二在儿童中的药物动力学 1.在胎儿体内的药物动力学在胎儿体内的药物动力学 由于胎盘屏障的存在，大多数药物不易从母体进入胎儿体由于胎盘屏障的存在，大多数药物不易从母体进入胎儿

15、体内，但一些极性较大的药物有可能通过被动扩散的方式转内，但一些极性较大的药物有可能通过被动扩散的方式转运到胎儿体内。运到胎儿体内。胎儿的肝药酶系统尚不发达，肾脏的排泄能力也十分低下，胎儿的肝药酶系统尚不发达，肾脏的排泄能力也十分低下，大部分进入胎儿的药物最终通过羊水或其他途径又回到母大部分进入胎儿的药物最终通过羊水或其他途径又回到母体内，由母体完成其消除过程。体内，由母体完成其消除过程。胎儿的血浆蛋白含量较低，从而导致药物的游离浓度相对胎儿的血浆蛋白含量较低，从而导致药物的游离浓度相对较高，使药物更易分布到胎儿的一些重要器官产生毒副作较高，使药物更易分布到胎儿的一些重要器官产生毒副作用，所以临

16、床上对孕妇的用药应格外慎重。用，所以临床上对孕妇的用药应格外慎重。2.在新生儿（在新生儿（330日）和乳儿（日）和乳儿（110个月）个月）体内的药物动力学体内的药物动力学 新生儿又分成熟儿和非成熟儿，对成熟儿童来说，新生儿又分成熟儿和非成熟儿，对成熟儿童来说，出生后肝微粒体酶的活性急剧增加，如出生后一日出生后肝微粒体酶的活性急剧增加，如出生后一日的酶活性为正常人的的酶活性为正常人的25%，出生后五日的活性即，出生后五日的活性即可达正常人的可达正常人的1525%，而对结合型代谢的增加更，而对结合型代谢的增加更快，出生后三日即可达到正常人的快，出生后三日即可达到正常人的50%。相比之下，。相比之下

17、，未成熟儿童的代谢能力增加要缓慢的多，这是临床未成熟儿童的代谢能力增加要缓慢的多，这是临床上导致灰婴综合症的主要原因。上导致灰婴综合症的主要原因。药物代谢速度与年龄药物代谢速度与年龄 从新生儿到乳儿的成长过程中药物代谢能力不断得从新生儿到乳儿的成长过程中药物代谢能力不断得到加强，对一些药物来说乳儿时期是人一生中药物到加强，对一些药物来说乳儿时期是人一生中药物代谢能力最旺盛的时期，药物的半衰期从未熟儿，代谢能力最旺盛的时期，药物的半衰期从未熟儿，新生儿到乳儿逐渐变短，而从乳儿到小儿（新生儿到乳儿逐渐变短，而从乳儿到小儿（28岁），到成人，再到老人又逐渐变长。岁），到成人，再到老人又逐渐变长。应该

18、指出的是，药物代谢速度从新生儿到乳儿的这应该指出的是，药物代谢速度从新生儿到乳儿的这一变化受幼儿性别的影响很大，且随药物的不同而一变化受幼儿性别的影响很大，且随药物的不同而有所差异，一般来说男婴的增加明显，而女婴的增有所差异，一般来说男婴的增加明显，而女婴的增加不明显，对有些药来说，女婴的代谢能力有可能加不明显，对有些药来说，女婴的代谢能力有可能出现下降的情况。出现下降的情况。三在肝功能不全病人中的药物三在肝功能不全病人中的药物动力学动力学 1.对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响 I相代谢：相代谢：肝功能不全时药物代谢酶肝功能不全时药物代谢酶P450的活性将受到不同的活性将受到不同程

19、度的影响，急性肝病时这种影响较小，在脂肪肝，慢性程度的影响，急性肝病时这种影响较小，在脂肪肝，慢性肝炎，肝硬化时肝炎，肝硬化时P450酶的量和活性会依次降低，据报道肝酶的量和活性会依次降低，据报道肝硬化时肝硬化时肝P450酶的含量约下降酶的含量约下降1倍左右，氨替比林的体内半倍左右，氨替比林的体内半衰期可由正常人的衰期可由正常人的6.5小时延长至小时延长至28.9小时。小时。II相代谢：相代谢：肝病对不同肝病对不同P450酶活性的影响会有所不同，但酶活性的影响会有所不同，但目前这方面所做工作较少，有待于今后进一步研究。与目前这方面所做工作较少，有待于今后进一步研究。与P450酶相比，肝病对葡萄

20、糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活酶相比，肝病对葡萄糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活性影响较小。性影响较小。2.对药物血浆蛋白结合的影响对药物血浆蛋白结合的影响 肝脏是蛋白质合成的重要场所，与药物结合肝脏是蛋白质合成的重要场所，与药物结合的主要血浆蛋白（白蛋白和的主要血浆蛋白（白蛋白和-酸性糖蛋白）酸性糖蛋白）均为在肝脏中合成。慢性肝炎和肝硬化患者均为在肝脏中合成。慢性肝炎和肝硬化患者肝合成蛋白质的功能下降，血浆蛋白浓度降肝合成蛋白质的功能下降，血浆蛋白浓度降低，从而导致药物的血浆蛋白结合率下降，低，从而导致药物的血浆蛋白结合率下降，血中游离型药物增加，这种作用结果会促进血中游离型药物增加，这种作用结果

21、会促进药物向组织中的分布，使药物的作用增强。药物向组织中的分布，使药物的作用增强。除分布外，游离药物增加也会对药物的肝代除分布外，游离药物增加也会对药物的肝代谢和肾排泄产生一定影响。谢和肾排泄产生一定影响。3.肝病病人临床用药原则肝病病人临床用药原则 1、肝功能不全对病人的药物代谢酶的活性会产生影响，所以在临床用药中应根据肝功能检查的指标对用药剂量进行调整；2、尽力避免使用对肝脏有损害的药物；3、对于肝病时导致血浆中游离药物增加的现象，在临床血药浓度监测中可利用测定游离性药物浓度的方法，来提高临床用药的安全性和有效性。四在肾功能不全病人中的药物动力学四在肾功能不全病人中的药物动力学 肾脏是药物

22、排泄的主要器官之一，大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功能不全时这类药物的生物半衰期就会延长。一些脂溶性药物在肝脏经型代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功能不全时这样的代谢物就会在体内积蓄，并可能导致出现毒副作用。蛋白结合的影响蛋白结合的影响 与与药物对肾脏的损害药物对肾脏的损害 肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢，排泄，并使药物在体内的分布容积增大。药物对肾功能的影响也是临床用药过程中值得注意的因素，氨基糖苷类抗生素和部分头孢菌素在较高血药浓度时可引起肾毒性

23、，由于这些药物主要经肾脏排泄，肾功能降低可使血药浓度增加，进一步加重对肾脏的损害程度。第三节第三节 新药的临床药物动力学研究新药的临床药物动力学研究-原则和方法原则和方法 一研究的目的和意义一研究的目的和意义新药的人体药动学研究包含在新药的期临床试验之中，即新药在临床前研究工作结束后在人身上进行试验的第一阶段，由此可以看出新药的临床药物动力学研究在整个新药临床研究中所占的位置是十分重要的。该期临床研究的目的有两个，一是研究药物对人体的作用，即人体的耐受程度试验，同时也研究人体对药物的作用，即研究药物的人体药物动力学特性。为保重安全，本期试验是在正常成年人中进行的。其意义是通过本项研究提出新药安

24、全有效的给药方案，为以后的新药临床试验和普及应用提供重要的依据。二临床试验应遵循的原则 Good Clinical Procedure -GCP 三.试验设计 1.受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，受试者最好男女相等；例数一般为10-30例。2.受试剂量的确定3.给药途径应根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，如静脉注射或口服给药等。无论选择何种给药途径均须准备好抢救措施。4.取药时间应包括药物的吸收相，分布相，消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计。5.血药浓度测定血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验。6.数

25、据处理第四节 群体药物动力学 一、关于群体药物动力学的基本概念一、关于群体药物动力学的基本概念 群 体 药 物 动 力 学（群 体 药 物 动 力 学（p o p u l a t i o n pharmacokinetics）这一概念是上世纪七十这一概念是上世纪七十年代由年代由Sheiner等药物动力学专家将经典的药等药物动力学专家将经典的药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。群体药物动力学可以将病一种药动学理论。群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据

26、。并作为病人临床个体化给药的依据。二、群体药动学参数的估算方法分类二、群体药动学参数的估算方法分类 1 1、单纯聚集法（、单纯聚集法（naive pooled data method,NPD）2 2、二步法（、二步法（two-Stage method,TS）3 3、非线性混合效应模型法（、非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model method,NONMEM），），4 4、非参数期望值法（、非参数期望值法（nonparametric expectation maximization algorithm,NPEM）.三三非线性混合效应模型法（非线性混合效应模型

27、法（NONMEMNONMEM法）法）1.1.方法简介方法简介 NONMEMNONMEM法是上世纪法是上世纪7070年代由年代由SheinerSheiner等药动学专家等药动学专家提出的一种临床药动学参数计算方法。与传统的药提出的一种临床药动学参数计算方法。与传统的药动学计算方法不同的是，该法将传统的药动学模型动学计算方法不同的是，该法将传统的药动学模型和群体模型结合起来，并将受试者的药时数据和生和群体模型结合起来，并将受试者的药时数据和生理、病理因素（如性别、年龄、身高、理、病理因素（如性别、年龄、身高、体重、肝体重、肝肾功能等）作为病人药动学参数变异的来源。在数肾功能等）作为病人药动学参数变

28、异的来源。在数据处理过程中，除个体误差外，还包括了其它来源据处理过程中，除个体误差外，还包括了其它来源的误差，如测定误差、计算误差等，将其统称为偶的误差，如测定误差、计算误差等，将其统称为偶然误差然误差 表表6-2 6-2 三种估算茶碱群体药动学参数方法的比较三种估算茶碱群体药动学参数方法的比较参 数 NPD法 TS法 NONMEM法ka(RSD%)1.59 0.396(18.4)1.63(23.78)ke(RSD%)0.05380.0560(39.27)0.0509(34.03)Vd(RSD%)0.20580.246(21.49)0.2075(18.54)T0(RSD%)0.58 -0.56

29、5(43.65)NONMEM法的数据处理方法NONMEM法与传统的药动学方法有所不同，传统的药动学参数估算方法一般采用简单的最小二乘法，其目标函数为：n Obj(，y)=yi-f(,Xi)2 i=1 由于该公式过于简单，有时为了减小误差，采用权重，此时公式变为：n Obj(，y)=（yi-f(,Xi)）/Zi2 i=1 式中Zi为权，当Zi为，Xi,的函数时，则目标函数变为：n (yi-f(,Xi)2 Obj(，y)=-+In(V(,Xi)i=1 V(,Xi)这就是NONMEM法所采用的广义最小二乘法（或称为正态分布的最小二乘法），其特点是可将多种误差考虑在内。2.2.操作步骤操作步骤 NON

30、MEM法通常将群体药动学参数计算和用药方案调整结合起来，从计算机的角度可将工作内容分为两个阶段，即实测血药浓度反馈前阶段和反馈阶段。（1）反馈前阶段 此时期病人的血药浓度尚未测定，所以没有反馈信息，该阶段计算机可以将病人的性别、年龄、身高、体重、血肌酐和尿素氮值及该药的群体药动学参数，设计出新病例的用药方案。（2）反馈阶段 根据上一阶段得到的用药方案给病人用药后，得到该病人的血药浓度实测值，计算机可将其作为反馈信息，修正个体的药动学参数，重新设计给药方案。这一工作一般在重复2-3次后，即可使血药浓度达到理想的目标浓度。3.3.应用实例应用实例为了对NONMEM法的原理和应用方法有更深的了解，下

31、面以肾移植患者环孢素A（CsA）的群体药动学为例作进一步说明。（1）数据来源为60 例肾移植患者，收集其年龄、体重、性别、给药剂量、取血点数及浓度值等。（2）数学模型1）药动学模型：根据血药浓度变化特征，选一级吸收和一级消除的一房室模型。其公式为：Dkake Cp=-(e-ket e-kat)+C0e-ket CL(ka ke)和 Vd=CL/ke 其中Cp为模型预测的血药浓度，C0为给药前的血药浓度。2 2）统计学模型）统计学模型由于CsA的个体差异较大，所以作者采用了对数加法模型，公式分别为 ln(Kaj)=ln(ka)+kaj （6-6）ln(Vdj)=ln(Vd)+Vdj （6-7）l

32、n(CLj)=ln(CL)+CLj （6-8）ln(C0ij)=ln(Ci)+ij （6-9）上式中，kaj,Vdj,CLj为某一病人的药动学参数，kaj、Vdj、CLj、ij是均数为0，方差分别为2ka,2Vd,2CL的个体间变异，C0ij为浓度测定值，Cij为浓度预测值，ij是均数为0，方差为2E的残差。3）固定效应模型 该模型是为了考察年龄、体重、性别、持续用药时间对清除率的影响而建立全量回归模型，表示如下：Ka=ka CL=CL+AGEAGE+BWBW+SEXSEX+DHADHA Vd=Vd上式中，ka，CL，Vd 为药动学参数的群体标准值（3 3）试验结果）试验结果60例肾移植患者环

33、孢素A的群体药动学参数 参数参数 计算值计算值 误误 差差 CL(Lh-1)59.8 3.58 Vd(L)227 14.0 Ka(h-1)1.28 0.18 WT 0.03 0.005 SEX 4.31 0.85 HIS -12.7 2.34 CL(%)30.27 2.94 Vd(%)29.02 4.34 ka(%)75.10 27.2 E(%)31.19 3.48四非参数期望极大值法（四非参数期望极大值法（NPEMNPEM法）法）1.原理原理 NPEM法是利用概率密度分布的手段。将药法是利用概率密度分布的手段。将药物动力学参数看成参数值在一定范围内的群物动力学参数看成参数值在一定范围内的群体

34、体“集聚集聚”，以确定群体参数估算值的概率，以确定群体参数估算值的概率分布和概率密度。目前这一方法已有相应的分布和概率密度。目前这一方法已有相应的微机程序，可以算得群体参数的平均值、变微机程序，可以算得群体参数的平均值、变异系数的协方差（异系数的协方差（covariance），），而且可以而且可以给出参数估算的整个群体密度分布图。给出参数估算的整个群体密度分布图。2.举例举例 有人对庆大霉素在肿瘤病人群体药物动力学以有人对庆大霉素在肿瘤病人群体药物动力学以NPEM法进行了研究法进行了研究55，在，在28名血液系统肿瘤病人名血液系统肿瘤病人和实体瘤患者中的表现分布容积（和实体瘤患者中的表现分布容

35、积（V）和清除率和清除率（CL）的结合和边界概率函数见图的结合和边界概率函数见图6-2所示，对血所示，对血液肿瘤和实体瘤患者的边界概率密度函数进行分别液肿瘤和实体瘤患者的边界概率密度函数进行分别分析，发现虽然这两个群体间有一部分的重迭，但分析，发现虽然这两个群体间有一部分的重迭，但是两者具有一定差别，见图是两者具有一定差别，见图8-3。与与NONMEM法一样，该法也可以用临床上相对分法一样，该法也可以用临床上相对分散的血药浓度数据来估算群体药物动力学参数。并散的血药浓度数据来估算群体药物动力学参数。并能将结果用三维立体图直观显示，被认为也是一种能将结果用三维立体图直观显示，被认为也是一种较好的

36、估算群体药动学参数的方法。较好的估算群体药动学参数的方法。28名血液系统病人（）和实体瘤患者（）的表现容积（V）和清除率（CL）的边界概率函数比较 五五.个体给药方案的制定个体给药方案的制定BayesianBayesian法法 1.原理 该法是Sheiner等于1977年提出的一种由群体药物动力学参数预报个体药物动力学参数，并用于个体给药方案制定的一种方法。由于该法的依据是Bayes理论，所以被称为Bayesian法（6）。Bayesian法是在群体药物动力学参数的基础上，采用病人的12个血药浓度作为反馈，可以得到较理想的个体药物动力学参数。从Bayesian法提出至今，已有大量文献资料报道了

37、Bayesian法在药物临床监测中的应用。所研究的药物通常治疗浓度范围狭窄，如氨基糖甙类抗生素、环孢素、地高辛、利多卡因、苯妥英、锂盐、茶碱、华法令和一些抗肿瘤药物等（9）。原理 为应用Bayes公式，根据测定的血药浓度，得到目标函数 式中，Pj表示参数的平均值，Pj为群体参数标准差，Ci为实测血药浓度为预测血药浓度，i为偶然误差的标准差。p1n1222p2Bayes)CC)P(POBJjiiiijjj方法方法 用反复迭代方法使目标函数得到最小值，此时所得的药物动力学参数的预估参数，求算药物动力学参数实测值与预估值的相关系数，并进行比较。以相关性比较好的反馈血药浓度，求出的预估药物动力学参数，

38、算出其预估值CP，与实测血药浓度比较，上述过程可以反复循环，以相关系数及RMSE（Root of mean squared error）作为评价指标。jP举例举例分 析 由上表可见，第一次实测浓度与预测浓度间有很好的相关性，第二次病例1和病例3的实测值和预测值间差异较大，作者分析可能是由于与反馈点间隔时间较长，合并用药和血样测定误差所致。从上述实例可见，Bayesian反馈法计算个体药动学参数和进行血药浓度预测简单实用，可用于非线性药物动力学和非稳态的情况。此外，该法对初始给药方案和取血时间没有特殊的限制，取血次数最少可减至1次，单剂量、多剂量给药均可应用，有很大的使用价值。应用方法图8-4

39、结合NONMEM法计算群体药动学参数，用Bayesian法设计个体化给药方案的过程 第五节 临床血药浓度监测 一.基本原理 1.肾消除和非肾消除 大多数药物主要是通过肝脏代谢和肾脏排泄而消除的。为了计算的方便，我们将通过肾脏排泄的药物消除称为“肾消除”，而把肝脏代谢的部分和肝肾以外的其它消除统称为“非肾消除”，基于这一概念，药物的清除率和消除速率常数也是由两部分组成的，如公式8-15和8-16所示。CLtotal=CLr+CLnr k=kr+knr 2.肌酐清除率与药物消除速率常数的关系肌酐清除率与药物消除速率常数的关系 肌酐是肌肉在正常的能量代谢过程中所产生的一种代谢产物，它在体内的清除过程

40、主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它分泌和吸收，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率，其数值应与药物的肾消除速率常数成正比。所以式8-16可改写为：k=aCLcr+knr 上式中CLcr代表肌酐清除率，cr为肌酐（creatinine）的缩写，a为常数。表8-5列举了部分药物的CLcr 和a值。部分药物的肾衰剂量调节参数部分药物的肾衰剂量调节参数二.肌酐清除率的测定方法 体重（体重（144-年龄）年龄）CLcr=-71Cc 公式中公式中CLcr为肌酐清除率，单位为为肌酐清除率，单位为ml/min,Cc为肌酐的血清为肌酐的血清浓度，单位为浓度，单位为mg%,体重的单位为体重的单位为kg。

41、对于女性，计算时应将结果乘以对于女性，计算时应将结果乘以0.85。三.给药剂量的调整方法 计算出病人消除速率常数计算出病人消除速率常数k后，可与正常人相比得后，可与正常人相比得出要调整的剂量出要调整的剂量。k病人 (X0)病人=-(X0)正常 (8-19)k正常 病人的消除速率常数比正常人小，所以计算出病人病人的消除速率常数比正常人小，所以计算出病人的剂量小正常人，从而可使血药浓度维持在正常水的剂量小正常人，从而可使血药浓度维持在正常水平。平。2.Ritschel一点法(1).病人给予一受试剂量X(试验)后，经时间t取血分别测定血药浓度C*和肌酐浓度Ccr；(2).根据病人的肌酐浓度求出肌酐清

42、除率，再进一步计算出病人的消除速率常数k;(3).根据k计算出该试验剂量下的稳态最小血药浓度Cminss(试验)。C*e-k Cminss(试验)=-e-kt(1-e-k)根据希望的稳态最小血药浓度Cminss(希望)计算出要调整的剂量X(调)。Cminss(希望)X(调)=-X(试验)Cminss(试验)（4）举例举例1.某男性肾衰病人年龄70岁，体重65kg,经测定肌酐血清浓度为1.45mg/100ml，若使用庆大霉素，其剂量应为正常患者的多少？解：1.先根据浓度计算出肌酐清除率，体重（144-年龄）65（144-70）CLcr=-=-=46.7(ml/min)71Cc 711.452.由

43、肌酐清除率计算庆大霉素在该病人的消除速率常数，k病人=aCLcr+knr=0.2810-246.7+210-2=0.151(h-1)3.与正常人消除速率常数相比，即可计算出该病人相当于正常人的用药量。(X0)病人/(X0)正常=k病人/k正常=0.151/3010-2=50.3%即本例病人的用药量应相当于正常人的一半。思考题1、何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？2、哪些类型的药物需要进行血药浓度检测？3、影响血药浓度变化的因素有哪些？4、试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物 代谢能力的变化。5、儿童对药物代谢的特点有哪些？6、肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响？7、新药临床药动学试验设计中应遵循的原则有哪些？8 8、试述新药试述新药I I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点；期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点；9、何谓群体药物动力学？群体药动学参数可分为那几类？10、试述肾衰病人给药剂量调整的方法。