合理使用抗菌药物减少细菌耐药课件.ppt

1、附加损害导致的耐药菌株附加损害导致的耐药菌株p耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)p耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)p产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)菌株菌株p产产AmpC酶菌株酶菌株p多重耐药多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌p多重耐药多重耐药(MDR)不动杆菌不动杆菌p高致病性难辨梭状芽孢杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌p真菌感染真菌感染后果自担后果自担公司炒作？公司炒作？警示作用！警示作用！我牛！我牛！世界卫生组织（WHO）将抗击超级耐药细菌作为2011年世界卫生日主题超级细菌：含NDM-1的肠杆菌科细菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 泛

2、耐药铜绿假单胞菌 泛耐药鲍曼不动杆菌制定整体方案，并组织实施，组织对全国专项整治活制定整体方案，并组织实施，组织对全国专项整治活动开展情况进行督导检查动开展情况进行督导检查落实各项工作措施，实现各项指标。医疗机落实各项工作措施，实现各项指标。医疗机构负责人是抗菌药物临床合理应用的第一责构负责人是抗菌药物临床合理应用的第一责任人任人制定本辖区工作方案，负责本辖区专项活动的组制定本辖区工作方案，负责本辖区专项活动的组织实施，督促本辖区医疗机构实现各项指标织实施，督促本辖区医疗机构实现各项指标卫生部省级卫生行政部门医疗机构卫生部计划多措并举组织管理卫生部计划多措并举组织管理医院感染医院感染G-杆菌耐

3、药现状杆菌耐药现状Increasing trends of ESBL producing rates of E.coli and K.pneumoniae in shanghai,chinaZhu D.chin J infect chemother 2007,7:393;2008,8:401;2010,10:403中国：ESBL发生率 Wang H,Chen M.Diagnos Microbiol Infect Dis,2005,51,201-208 CMSS/SEANIR/CARES.yearCMSS：大肠杆菌敏感率2008 CMSS Data on fileCMSS：克雷伯菌属敏感率200

4、8 CMSS Data on file2008 CMSS Data on file2008 CMSS Data on file20感染严重程度评估感染严重程度评估p重症感染 severe infectionp危重症患者感染 infection in critical ill patients判定标准：判定标准：CPIS、重症肺炎标准、重症肺炎标准Mortality of disease state指任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应,并且具备以下2 项或2 项以上体征：p体温 38或 90次/minp呼吸频率 20次/min或动脉血二氧化碳分压(PaCO2)12 109/L或 0.10

5、全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（SIRS）脓毒症（脓毒症（sepsis）避免与菌血症、毒血症混淆避免与菌血症、毒血症混淆新定义：由感染引起的全身炎症反应，与全身新定义：由感染引起的全身炎症反应，与全身性感染（性感染（systemic infection）同义）同义诊断标准：必须证实有细菌存在或有高度可疑诊断标准：必须证实有细菌存在或有高度可疑感染灶；其余指标同感染灶；其余指标同SIRS指标肺炎严重程度PSI分级Class I Class IIClass Class Class 死亡率0.10.40.60.70.92.88.29.327.031.1ATS分级Group IGroup II

6、Group Group 死亡率1311.829.1CURB分级0123死亡率1.01.59.222IDSA分级低危中危高危死亡率10.338.151.5Defining severityCURB scoreScroe one point for presence of each clinical feature(0-5)1,confusion2,Urea7mmol/L3,Respiratory rate 30/min4,Blood pressure(SBP90 or DBP60mmHg)5,Age65yrs(Albumin 30g/dl had an OR 4.7.P0.001)Lim et

7、al thorax 2003;58:377-382CURB 65 SCORE0 or 123 or moreHome unless social/other problemUsuallyadmitAdmit consider ICU assessmentMortality22%9.5%2.2%Clinical pulmonary infection score CPIS体温体温36.5-38.4 038.5-38.9 139 or 36 2白细胞计数白细胞计数4.0-11.0 x109/L 04.0 or 11.0 x109/L 1杆状核大于50%+1气管内分泌物气管内分泌物气管内无分泌物 0

8、气管内有非脓性分泌物 1气管内有脓分泌物 2氧合情况（氧合情况（PaO2/FiO2）240 or no ARDS 0240 or ARDS 2胸部胸部X线线无浸润 0弥漫性（斑片状）浸润 1局限性浸润 2胸部浸润影的进展胸部浸润影的进展无X线胸片进展 0X线胸片进展 2后续气管内分泌物的培养气管内分泌物的培养细菌培养无或少量病原菌生长 0细菌培养有中到大量病原菌生长 1在革兰氏染色中可见病原菌 +1Clinical pulmonary infection score CPIS计分大于6分，可考虑有肺部炎症；若为院内感染，则预后不良。临床肺部感染评分（临床肺部感染评分（CPIS）的连续变化）的连

9、续变化随机分组后的天数CPIS12345678910111213142345临床成功临床失败死亡从第从第1天到第天到第14天的天的CPIS用降钙素原用降钙素原(PCT)水平指导抗感染水平指导抗感染治疗治疗C-反应蛋白（反应蛋白（CRP）？）？超敏超敏C-反应蛋白？反应蛋白？血沉？血沉？Phillip Schuetz et al.JAMA,2009;302(10):1059-1066研究简介研究简介目的目的：监测血清降钙素原水平是否能在不增加严重并发症风险的情况：监测血清降钙素原水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下最大程度地减少滥用抗生素下最大程度地减少滥用抗生素 对象对象：2006年年10

10、月月-2008年年3月瑞士月瑞士6家医院的家医院的1359例严重例严重LRTI患者患者设计设计：u该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究u将入选患者随机分为对照组和将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组指导治疗组(PCT组组)u对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，PCT组则同时参考组则同时参考血清血清PCT水平水平 PCT0.25g/L，反对开始或继续应用抗生素反对开始或继续应用抗生素 PCT0.1g/L，强烈反对开始或继续应用抗生素强烈反对开始或继续应用抗生素 PCT0.25g/L，建议使用抗生素建议使

11、用抗生素 PCT0.5g/L，强烈建议使用抗生素强烈建议使用抗生素终点终点：死亡、入：死亡、入ICU、发生并发症以及、发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治天内复发感染需要抗生素治疗疗Phillip Schuetz,et al.JAMA,2009(302)10:1059-1066 PCT组抗生素处方率低于对照组组抗生素处方率低于对照组Phillip Schuetz,et al.JAMA,2009(302)10:1059-1066 PCT组抗生素暴露时间低于对照组组抗生素暴露时间低于对照组患者总数(n=1359)Phillip Schuetz,et al.JAMA,2009(302)10:1

12、059-1066研究后列入时间(天)病原学检测的重要性病原学检测的重要性p 避免盲人摸象避免盲人摸象p 力求目标治疗力求目标治疗p 达到最佳疗效达到最佳疗效医院获得性肺炎病原学采样方法及评价医院获得性肺炎病原学采样方法及评价标准（标准（CFU/ml）敏感性（敏感性（%）特异性（特异性（%）准确率（准确率（%）气管内分泌物气管内分泌物 定性定性 57-58 14-33 定量定量 105106 60-100 59-92 72-83非支气管镜非支气管镜气管远端标本气管远端标本（mBAL/PSB）PSB 10 3 64-100 60-95 69-90BAL 10 4 72-100 69-100 72-

13、93PBAL 104 82-92 83-97 84-96 10310 4 61-100 66-100 70-100、繁殖期杀菌剂（、繁殖期杀菌剂（-内内酰胺类）酰胺类）、静止期杀菌剂（氨基糖苷类）、静止期杀菌剂（氨基糖苷类）、快速抑菌剂（大环内酯类、四环素类）、快速抑菌剂（大环内酯类、四环素类）、慢效杀菌剂（磺胺类）、慢效杀菌剂（磺胺类）按抗菌作用特点分类-内酰胺类抗生素 （-Lactams）时间依赖型抗生素：PK/PD-内酰胺类抗生素决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔

14、TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上时间依赖型抗生素q-内酰胺类q大环内酯类q克林霉素q万古霉素44抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)iv 30minJpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005%TMIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药u 选择充足的用量：安全性高的药物选择充足的用量：安全性高的药物u 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物值低的药物大环内酯类抗生素(Macrolides)14、

15、15、16元环大环内酯类抗生素元环大环内酯类抗生素天然品种半合成品种14元环红霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）氟红霉素（flurithromycin）地红霉素（dirithromycin）15元环阿齐霉素（azithromycin）16元环柱晶白霉素（kitasamycin）罗他霉素（rokitamycin）麦迪霉素（midecamycin）乙酰麦迪霉素（acetylmidecamycin）交沙霉素（josamycin）螺旋霉素（spiramycin）乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）p呼吸系统感染：呼

16、吸系统感染：1.溶血性链球菌、肺炎链球菌引溶血性链球菌、肺炎链球菌引起的鼻窦炎、肺炎；起的鼻窦炎、肺炎；2.肺炎支原体、衣原体、军团肺炎支原体、衣原体、军团菌引起的肺炎；菌引起的肺炎；3.百日咳和白喉的预防及治疗百日咳和白喉的预防及治疗p皮肤及软组织感染：蜂窝织炎、气性坏疽、炭疽皮肤及软组织感染：蜂窝织炎、气性坏疽、炭疽、破伤风、红癣病、破伤风、红癣病p泌尿生殖系统感染：淋球菌感染、初期梅毒泌尿生殖系统感染：淋球菌感染、初期梅毒p其他：沙眼衣原体结膜炎、空肠弯曲菌肠炎、厌其他：沙眼衣原体结膜炎、空肠弯曲菌肠炎、厌氧菌所致口腔感染、放线菌病、肠阿米巴病、预防氧菌所致口腔感染、放线菌病、肠阿米巴病

17、、预防细菌性心内膜炎细菌性心内膜炎经典抗菌作用适应症经典抗菌作用适应症非经典适应症非经典适应症p少见感染：非典型分支杆菌、弓形体感染少见感染：非典型分支杆菌、弓形体感染p生物被膜病（生物被膜病（biofilms）p弥漫性泛细支气管炎（弥漫性泛细支气管炎（DPB）p支气管扩张、囊性肺纤维化支气管扩张、囊性肺纤维化p支气管哮喘支气管哮喘p促胃动力药促胃动力药p抗冠状动脉粥样硬化、抗冠状动脉粥样硬化、p抗关节炎、抗癌抗关节炎、抗癌51血清和白细胞中药物浓度(g/mL)给药后时间(h)0.0010.010.1110100100010000050100150200250300血清 多型核中性粒细胞 单核

18、细胞12例健康成年志愿者给药后Amsden GW.et al.Antimicrob Agents Chemother.1999;43:163-165.与血清相比，白细胞中阿奇霉素浓度更高与血清相比，白细胞中阿奇霉素浓度更高52浓度浓度(g/mL)化脓性链球菌(皮下)肺炎链球菌(肺)感染病原体(感染部位)32.024.016.08.02.01.00.0非感染非感染感染感染Retsema JA,et al.JAC.1993;31(suppl E):5-16.金葡菌(下肢)中性粒细胞将阿奇霉素转运至感染部位中性粒细胞将阿奇霉素转运至感染部位浓度依赖型抗生素：PK/PD-氨基糖苷类、喹诺酮类决定疗效的

19、主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积(AUC24/MIC)目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，且不增加毒性实验和临床资料显示：Cmax/MIC810，AUC24/MIC100-125可获得良好疗效，并可防止在疗程中产生耐药突变株浓度依赖型抗生素/抗菌药q氨基糖苷类q喹诺酮类q甲硝唑 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素(Aminoglycosides)临床上常见的氨基糖苷类抗生素p链霉素p卡那霉素p阿米卡星（丁胺卡那）p庆大霉素p妥布霉素p奈替米星（立克菌星）p乙替米星药物特点药物特点p口服不吸收口服不吸收p蛋白结合率低、水溶性好蛋白结合率低、水溶性好p抗生

20、素后效应（抗生素后效应（PAE）p肾毒性和耳毒性、新品较少肾毒性和耳毒性、新品较少p院内感染联合治疗的常用药物院内感染联合治疗的常用药物主动转运氨基糖苷类药物ATP依赖EDPEDP胞内浓度比胞外高100倍体外和临床试验均显示：给药后两小时发生显著的适应性耐药，6-16小时耐药最显著，24小时细菌的敏感性部分恢复，40小时左右完全恢复耐药性的持续时间与药物的清除半衰期有直接的关系，一般为14-18个半衰期氨基糖苷类抗生素若按传统的给药方案，以8-12小时的间隙给药，正好处在药物的耐受期喹诺酮类抗菌药（Quinolones）Antibiotic therapyS.PneumoniaeH.influ

21、enzaeMycoplasmaChlamydiaLegionellaGram-Negativebacteria-LactamscephalosporinsmacrolideFluoro-quinoloneAnaerobemetronidazole,clindamycin左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大用量最大MUTANT PREVENTION CONCENTRATION（MPC）Dong et al.Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3Zhao&Drlica.J Infect Dis 2002;185:561

22、-565Serum or tissue drug concentrationMaximal Safe Concentration(MSC)MPCMICCmaxtoxicNo mutantMSWTime post-administration氟喹诺酮类氟喹诺酮类MPC与与MSWMPCMICABCABCTime Con.Time CFU图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系关系药代动力学药时曲线药代动力学药时曲线细菌生长曲线细菌生长曲线药物浓度药物浓度细菌菌落数细菌菌落数各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物国家喹诺酮种类中

23、国恩诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、罗米沙星日本恩氟沙星、氧氟沙星、达诺沙星、二氟沙星欧共体恩诺沙星、达诺沙星、二氟沙星、沙拉沙星美国二氟沙星、沙拉沙星第三代头孢菌素：头孢他啶、头孢哌酮第三代头孢菌素：头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦第四代头孢菌素：头孢吡肟第四代头孢菌素：头孢吡肟含含-内酰胺酶抑制剂青霉素类：哌拉西林内酰胺酶抑制剂青霉素类：哌拉西林/他唑他唑巴坦、替卡西林巴坦、替卡西林/棒酸棒酸氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、依替米星氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、依替米星氟喹诺酮类药物：环丙沙星，左氧氟沙星氟喹诺酮类药物：环丙沙星，左氧氟沙星替加环素（老虎素）、多粘菌素替加

24、环素（老虎素）、多粘菌素碳青霉烯类药物：亚胺培南、美罗培南碳青霉烯类药物：亚胺培南、美罗培南目前常用的抗革兰氏阴性杆菌的药物目前常用的抗革兰氏阴性杆菌的药物重症重症CAP患者的联合治疗患者的联合治疗n重症社区获得性肺炎n老年性社区获得性肺炎n非典型致病菌感染p二代头孢大环内酯类p三代头孢大环内酯类p二代头孢呼吸喹诺酮（莫西沙星）2006年年6月月6日日2006年年6月月9日日2006年年6月月14日日医院获得性肺炎（医院获得性肺炎（HAP）单药单药or联合治疗联合治疗?广谱双重革兰氏阴性菌覆广谱双重革兰氏阴性菌覆盖盖=问题问题严重感染患者抗生素的选用严重感染患者抗生素的选用抗生素剂量抗生素剂量

25、要足够要足够!伊米培南伊米培南 1g q8h,0.5g q6h IV美洛培南美洛培南 1g q6-8h IV环丙沙星环丙沙星 400mg q8h左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg qd头孢他啶头孢他啶 2g q8h头孢吡肟头孢吡肟 2g q8-12h阿米卡星阿米卡星 20mg/kg.d万古霉素万古霉素 15mg/kg q12h哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g q8hq6h每日用量在推每日用量在推荐剂量的高限荐剂量的高限 前瞻性随机多中心试验 比较短期(8天)和长期(15天)抗生素治疗疗程的结果u入选患者在微生物学水平上被证实为VAPu（支气管镜检查、支气管肺泡灌洗、防污染样本毛刷或联

26、合气管插管）u接受适当的初始经验性治疗u双盲直至第8天 大部分终点(第28天)：u病死率u肺部感染的复发u抗生素的使用抗生素治疗的持续时间抗生素治疗的持续时间Chastre et al.JAMA 2003;290:25882598存活概率存活概率0102030405060支气管镜检查后的天数支气管镜检查后的天数00.20.40.60.81.015-day8-dayChastre et al.JAMA 2003;290:25882598抗生素治疗的持续时间抗生素治疗的持续时间 产产ESBLs细菌感染可选抗菌药物细菌感染可选抗菌药物p碳青霉烯类抗生素？头孢他啶头孢吡肟碳青霉烯类抗生素？头孢他啶头孢

27、吡肟p含酶抑制剂的复方制剂含酶抑制剂的复方制剂：哌拉西林：哌拉西林/他唑巴坦、头他唑巴坦、头孢哌酮孢哌酮/舒巴坦，阿莫西林舒巴坦，阿莫西林/棒酸、替卡西林棒酸、替卡西林/棒酸棒酸已有大于已有大于30%的耐药率。的耐药率。p对头霉菌素部分敏感：头孢西丁已有很高的耐药对头霉菌素部分敏感：头孢西丁已有很高的耐药率。头孢替坦、先锋美他醇部分敏感。率。头孢替坦、先锋美他醇部分敏感。p敏感的氨基糖苷类和喹诺酮类，特别是新的喹诺敏感的氨基糖苷类和喹诺酮类，特别是新的喹诺酮类药物。酮类药物。联合用药治疗铜绿假单胞菌感染联合用药治疗铜绿假单胞菌感染p 联合用药在理论上的益处联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的

28、出现延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用具有协同抗菌作用p 常用的联合治疗方案常用的联合治疗方案 -内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类氨基糖苷类哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦+氨基糖苷类氨基糖苷类头孢他啶头孢他啶+氨基糖苷类氨基糖苷类 -内酰胺类内酰胺类+喹诺酮类喹诺酮类 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦+CIP或或LVF 头孢他啶头孢他啶+CIP或或LVF非发酵革兰阴性杆菌，院内广泛存在，定植非发酵革兰阴性杆菌，院内广泛存在，定植是是HAP和和VAP的重要病原菌的重要病原菌抵抗力强，耐药性强抵抗力强，耐药性强容易引起院内传播：消毒隔离、洗手容易引起院内传播：消毒隔离、洗手感染危险因素：感染危

29、险因素：p长期住院，入住长期住院，入住ICUp高龄，伴基础疾病高龄，伴基础疾病p移植、免疫抑制移植、免疫抑制p插管、人工通气插管、人工通气p事先用过抗生素事先用过抗生素不动杆菌感染的治疗不动杆菌感染的治疗p传统的单药治疗传统的单药治疗p Carbapenemsp Cefperazone/sulbactamp Ampicillin/sulbactamp联合用药治疗联合用药治疗p Cefperazone/sulbactam+Aminoglycosidesp Ampicillin/sulbactam+Aminoglycosidesp备用药物备用药物p Colistin/polymixin Ep Ti

30、gecycline治疗感染？治疗细菌？治疗阴影治疗感染？治疗细菌？治疗阴影?p“定植菌定植菌”与与“感染菌感染菌”的鉴别。的鉴别。p 是否一直在治疗是否一直在治疗“定植菌定植菌”。p 要注意患者的要注意患者的“感染的证据感染的证据”（体温、临床症状（体温、临床症状与体征、血与体征、血WBC等）。等）。p 注意分析患者的注意分析患者的“细菌学证据细菌学证据”（痰、气道分泌（痰、气道分泌物、物、BAL或或PSB标本的培养）。标本的培养）。p 抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴影完全抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴影完全吸收！吸收！国产抗菌药物和原研抗菌药物的国产抗菌药物和原研抗菌药物的等效性

31、等效性问题问题p新药研究规定：试验药物只要效价达到对照药物的新药研究规定：试验药物只要效价达到对照药物的80，即可通过，即可通过p目前国内新药开发时，对照药的选择有太大随意性目前国内新药开发时，对照药的选择有太大随意性pSFDA拟筛出用作对照药的品种，因拟筛出用作对照药的品种，因SFDA动荡和动荡和制药企业的抵制而搁浅制药企业的抵制而搁浅p重症感染时用国产抗菌药物疗效不佳时，换用同类重症感染时用国产抗菌药物疗效不佳时，换用同类原研品种有效原研品种有效 只在必要时使用 尽快开始治疗（一旦决定）开始选择广谱抗生素覆盖所有可能微生物，送标本培养以及降阶梯 很少需要长于1周的治疗疗程 无副反应的最大剂

32、量（利用PK/PD原理）抗生素的合理使用抗生素的合理使用自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降美国批准上市的新抗菌药物显下降美国批准上市的新抗菌药物 1983-2009 Modified from Spellberg B.CID 2004;38:127903 吉米沙星吉米沙星 Gemifloxacin03 达托霉素达托霉素 Daptomycin04 替利霉素替利霉素 Telithromycin05 替加环素替加环素 Tigecycline07 多立培南多立培南 Doripenem07 Retapamulin 08 头孢比普头孢比普 Ceftobi

33、prole85碳青霉烯类碳青霉烯类青霉烯类青霉烯类-内酰胺类抗生素 -青霉素类 -头孢菌素类 -头霉素类 -氧头孢烯类 -非典型-内酰胺类-青霉烯类-碳青霉烯类(carbapenems)-单酰胺环类（monobactams）亚胺培南美罗培南帕尼培南法罗培南厄他培南多尼培南比阿培南唯一的青霉烯唯一的青霉烯类药物类药物p法罗培南是日本suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1986年在日本获得专利p1990年和1992年日本山之内公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得临床许可证，共同进行临床研究p1997年获准在日本上市，商品名Farom，是目前研究最充分的青霉烯类药物p其特点是青霉烯环

34、上的2位被四氢呋喃基取代，为非酯型口服吸收药物国外医药抗生素分册 2005,26:111-115青霉素青霉素母核母核青霉烯母青霉烯母核核头孢菌素头孢菌素母核母核青霉烯类药物母核青霉烯类药物母核开发中青霉烯类抗菌药物孙小 平,黄 文祥.国外医药抗生素分册2005;26(3):111-114 法罗培南钠全新结构NaOOHH3COSS S取代取代C C降低与其他降低与其他-内酰胺类内酰胺类抗菌药的免疫原性和免疫抗菌药的免疫原性和免疫交叉反应性交叉反应性 增强稳定性增强稳定性二位四氢呋喃二位四氢呋喃p增强抗菌活性增强抗菌活性p对肾对肾DHP-1DHP-1酶稳定酶稳定p增强物理稳定性增强物理稳定性 p减

35、少副作用减少副作用青霉烯母核青霉烯母核6 6位反式羟乙基位反式羟乙基u增强对多种增强对多种-内酰胺酶内酰胺酶稳定稳定法罗培南：良好的药代动力学 吸收 TmaxTmax为为1h1h，时间依赖性，血药浓度与给药剂量，时间依赖性，血药浓度与给药剂量 呈相关性呈相关性 分布 痰、拔牙创伤浸出液、皮肤痰、拔牙创伤浸出液、皮肤&皮下、扁桃体、上皮下、扁桃体、上 颌窦黏膜、生殖系统颌窦黏膜、生殖系统 代谢 以原形吸收和排泄，半衰期以原形吸收和排泄，半衰期1h1h，体内无蓄积，体内无蓄积 排泄 主要经肾脏排泄主要经肾脏排泄 法罗培南广泛分布于组织和体液0.020.050.100.010.200.601.02.

36、03.0眼睑皮下组织中耳粘膜上颚窦粘膜扁桃体组织痰子宫输卵管前列腺组织拔牙创口N=9N=61N=61N=61N=4N=26N=91N=91N=9口服依旧保持强大抗菌活性（一）抗菌药MSSA（MRSA）CNS流感嗜血杆菌（+）卡他莫拉氏菌（+）PSSP（PRSP）肺炎克雷伯菌大肠埃希氏菌法罗培南+（-）+（+）+（+）+（+）+/-+头孢呋辛+（-）+/-+/-（+/-）+/-（+/-）+（+/-）+/-+/-头孢克洛+/-（-）-（-）+/-（+/-）+（-）+/-头孢泊肟+（-）+（+）+（+）+（+/-）+-头孢地尼+（-）+/-+（+）+（+/-）+（+/-）+/-头孢克肟+/-（-）+

37、（+）+（+/-）+（+/-）+/-阿莫/克拉+（-）+（+/-）+（+）+（+/-）+/-亚胺培南*+（-）+（+）+（+）+（+）+括号内为相应耐药菌株或产酶菌株；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；CNS：凝固酶阴性葡萄球菌；PSSP：青霉素敏感肺炎链球菌；PRSP：青霉素耐药肺炎链球菌。*为静脉给药MIC90：+=0.0080.015mg/L;+=0.030.06mg/L;+=0.120.25mg/L;+=0.51.0mg/L;+/-=28mg/L;-=1664mg/LRef:Dana Milatovic.J.Antimicrob.Chemoth

38、er.2002;50:293307与常用口服-内酰胺类抗菌药相比，法罗培南钠整体抗菌更强，敏感性更高 口服依旧保持强大抗菌活性（二）抗菌药拟杆菌属艰难梭菌产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属梭杆菌属普雷沃氏菌属消化链球菌属法罗培南+/-+/-+头孢呋辛+/-+/-+/-+/-头孢克洛-+/-头孢泊肟+/-+/-+-阿莫/克拉+-+/-+/-+/-+/-亚胺培南*+/-+美罗培南*+厄他培南*+/-+甲硝唑+/-+/-+/-+/-+/-+/-括号内为相应耐药菌株或产酶菌株；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；CNS：凝固酶阴性葡萄球菌；PSSP：青霉素敏感肺炎链球菌；

39、PRSP：青霉素耐药肺炎链球菌。*为静脉给药MIC90：+=0.0080.015mg/L;+=0.030.06mg/L;+=0.120.25mg/L;+=0.51.0mg/L;+/-=28mg/L;-=1664mg/LRef:Dana Milatovic.J.Antimicrob.Chemother.2002;50:293307法罗培南钠针对厌氧菌，同样具有强效活性法罗培南钠针对厌氧菌，同样具有强效活性Journalof AntimicrobialChemotherapy 2007,59:1025-1030重庆医科大学学报 2006,31:107-109法罗培南的体外抗菌活性与头孢哌酮/舒巴坦

40、相当黄文祥等，中国新药与临床杂志 2006,25:835-840 法罗培南临床试验对照药：头孢呋辛、阿莫西林/棒酸、阿齐霉素、克拉霉素、头孢克罗法罗培南对法罗培南对14种种-内酰胺酶内酰胺酶的抑制作用强于的抑制作用强于亚胺培南和美罗培南亚胺培南和美罗培南陈勇川，朱卫民、钱元恕。“法罗培南对质粒介导各内酞胺酶的稳定性及抑酶作用研究中国抗生素杂志2006年12月第31卷第12 临床适应证l呼吸道感染：咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿（肺脓疡病）l泌尿系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、睾丸炎l妇科感染：子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；l皮肤或软组织感染：浅表性皮肤感染症、深层皮

41、肤感染症、痤疮(伴有化脓性炎症)临床适应证(cont)l外科继发性感染：淋巴管炎、淋巴结炎、乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤和手术烫伤等继发性感染；l眼科感染：泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、角膜炎（含角膜溃疡）l耳鼻喉感染：外耳炎、中耳炎、鼻窦炎；l口腔感染：牙周组织炎、牙周炎、颚炎。法罗培南对妇科感染的临床效果97.9%92%93.8%88.9%94%100%对对-内酰胺酶更稳定内酰胺酶更稳定Richmond-Sykes分类分类与与-内酰胺酶作用后剩余内酰胺酶作用后剩余%Ref：A.Dalhoff.beta-lactamase stability of faropenem.Chemotherapy.

42、1994;42（S1）:427436.法罗培南诱导细菌耐药性产生倾向性小u法罗培南长时间使用后诱导细菌耐药性产法罗培南长时间使用后诱导细菌耐药性产生的倾向性很小：生的倾向性很小：不会诱导细菌产生不会诱导细菌产生内酰胺酶内酰胺酶 对对内酰胺酶结构十分稳定，不会被降解内酰胺酶结构十分稳定，不会被降解不会降低对突变后能够产酶细菌的杀伤力不会降低对突变后能够产酶细菌的杀伤力长时间使用后不会选择出对青霉烯耐药细菌长时间使用后不会选择出对青霉烯耐药细菌Dalhoff A,et al.Redefining penems.Biochemical Pharmacology,.2006,71:1085-1095急

43、性细菌性鼻窦炎；急性细菌性鼻窦炎；慢性支气管炎的急性发作；慢性支气管炎的急性发作；社区获得性肺炎；社区获得性肺炎；非复杂性皮肤和皮肤软组织感染非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 关于对抗支原体、衣原体的问题关于对抗支原体、衣原体的问题 没有检索到关于法罗培南治疗支原体和衣原体的相关报道 从理论上来说，法罗培南钠属于碳青霉烯类抗生素，其作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin bindingproteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。而支原体没有细胞壁，所以法罗培南无杀灭支原体的作用 衣原体有细

44、胞壁，而且与革兰阴性菌相似，因此，法罗培南应该有对抗衣原体的作用，但不作为首选药总 结全球第一个青霉烯类抗生素全球第一个青霉烯类抗生素抗菌谱、抗菌活性均优于青霉素类和头孢类抗菌谱、抗菌活性均优于青霉素类和头孢类耐药菌株少，临床可用于敏感菌引起的各种感染耐药菌株少，临床可用于敏感菌引起的各种感染安全性高、不良反应少安全性高、不良反应少对静止状态的细菌也有杀灭作用对静止状态的细菌也有杀灭作用对对内酰胺酶高度的稳定性，并有抑制作用内酰胺酶高度的稳定性，并有抑制作用诱导细菌产生耐药性的倾向性很小诱导细菌产生耐药性的倾向性很小已进入已进入20092009年最新国家医保目录年最新国家医保目录 起始适当治疗降阶梯策略是起始适当治疗降阶梯策略是sepsis优化抗菌治疗的主旋律优化抗菌治疗的主旋律斗争还没有结束！斗争还没有结束！Thank you for your attention！谢谢