chapter3药物代谢动力学课件.ppt
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《chapter3药物代谢动力学课件.ppt》由用户(晟晟文业)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- chapter3 药物 代谢 动力学 课件
- 资源描述:
-
1、1第三章第三章药物的体内过程药物的体内过程药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学的基本概念2Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1)Drug of choice(2)How much(3)How often(4)For how long3DefinitionDefinition(定义)(定义)体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律药物体内处置药物体内处置ADME(Disposition)注意几个等价概念注意几个等价概念吸收吸收(Absor
2、ption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)药动学是阐明药物的体内过程及其药物在体内随时间变化的速率过程的科学生物药剂学生物药剂学药物动力学药物动力学4Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical Respons
3、eToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination5血浆血浆 游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物 代谢物代谢物吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄药物的体内过程示意图药物的体内过程示意图作用部位作用部位结合结合 游离游离储存部位储存部位游离游离 结合结合分布毛细血管壁6第第 一一 节节药物的体内过程药物的体内过程药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物的吸收和影响因素药物的吸收和影响因素药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素药物的代谢药物的代谢药物的排泄药物的排泄7药物的跨膜转运药物的
4、跨膜转运8药物通过细胞膜的方式总览药物通过细胞膜的方式总览简单扩散载体转运主动转运 易化扩散易化扩散被动转运药物的跨膜转运药物的跨膜转运9(一)被动转运(一)被动转运(passive transport)passive transport)101.简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点:特点:R=DA(C1-C2)/X l 转运速度与药物脂溶性有关l 顺浓度差,不耗能。l 转运速度与浓度差成正比l 转运速度与药物解离度(pKa)有关11影响药物脂溶性的因素是什么?12简单
5、扩散简单扩散结论:结论:PKaPKa等于弱酸性或弱碱性药物在等于弱酸性或弱碱性药物在50%50%解离时溶液的解离时溶液的PHPH值值.PKa PKa与酸碱强度的关系与酸碱强度的关系13结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞膜及其它结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞膜及其它大多数细胞膜孔道大多数细胞膜孔道48(=10 10m),仅),仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量子量100者即不能通过者即不能通过2.滤过滤过(Filtration)直径小于膜孔的水溶性药物直径小于膜孔的水溶性药物(极性或非极性或非极性极性),借助膜两侧的流体静压和渗透压借助膜两侧的流体静压和渗透压
6、被水携带到低压侧的过程被水携带到低压侧的过程.药物不能以滤过方式通过毛细血管进入脑组织药物分子的跨膜转药物分子的跨膜转运运14n 肾小球毛细血管内皮孔道约40,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过药物分子的跨膜转药物分子的跨膜转运运153.易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion)需特异性载体需特异性载体通透酶通透酶,顺浓度梯度顺浓度梯度,不耗能不耗能.*Glucose葡萄糖通透酶葡萄糖通透酶*Iron转铁球蛋白转铁球蛋白*胆碱胆碱胆碱能神经末梢胆碱能神经末梢*甲氨喋啶甲氨喋啶特异性通透酶特异性通透酶163.易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion)需特异性
7、载体需特异性载体通透酶通透酶,顺浓度梯度顺浓度梯度,不耗能不耗能.通透酶的特性通透酶的特性:(1)选择性)选择性(2)饱和性)饱和性(3)竞争性抑制)竞争性抑制173.易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion)需特异性载体需特异性载体通透酶通透酶,顺浓度梯度顺浓度梯度,不耗能不耗能.离子通道蛋白与离子通道离子通道蛋白与离子通道(1)Na+K+Ca2+(2)可被特异性阻断剂抑制)可被特异性阻断剂抑制(3)通道的开放和关闭(电压、化学)通道的开放和关闭(电压、化学)18(二)主动转运(二)主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运,需依赖细胞膜内特
8、异性载体转运,如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点:特点:逆浓度梯度,耗能逆浓度梯度,耗能 特异性(选择性)特异性(选择性)饱和性饱和性 竞争性竞争性19(三)膜动转运(三)膜动转运(cytosis)大分子物质的转运伴有膜的运动大分子物质的转运伴有膜的运动胞饮(胞饮(pinocytosis):对象;方式;举例对象;方式;举例胞吐(胞吐(exocytosis):对象;举例):对象;举例20吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion21一 吸收:从给药部位进入血液循环的过程影响药物吸收的因素药物
9、的理化性质药物的理化性质-分子大小分子大小 脂溶性脂溶性 极性极性药物的剂型药物的剂型-水溶液水溶液油剂、混悬液油剂、混悬液固体固体吸收的环境吸收的环境-吸收面积吸收面积、血液流量、血液流量、PH 等等给药途径给药途径-见后见后22给药途径的分类给药途径给药途径血管内给药血管内给药血管外给药血管外给药静脉注射静脉滴注吸入吸入 肌肉注射肌肉注射皮下注射皮下注射 舌下舌下 直肠直肠 口服口服 黏膜黏膜 皮肤皮肤23消化道吸收消化道吸收粘膜、被动转运粘膜、被动转运24吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠
10、壁门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)252.注射给药注射给药(Intravenous)简单扩散过滤,吸收快而全简单扩散过滤,吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40,大多水溶性药可,大多水溶性药可滤过滤过 影响因素:血流量影响因素:血流量+药物剂型药物剂型 肌肉皮下肌肉皮下 水溶液油剂混悬剂固体水溶液油剂混悬剂固体263.呼吸道吸收呼吸道吸收-气雾剂气雾剂 气体和挥发性药物(全麻药)直接进气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速入肺泡,吸收迅速 肺泡表面积大(肺泡表面积大(100-200m2)血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面
11、积80 m2)4.经皮给药经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。27药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收不同给药途径吸收速度的排序不同给药途径吸收速度的排序:吸入肌肉注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤吸入肌肉注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤28药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收常用给药途径的主要优、缺点常用给药途径的主要优、缺点操作复杂,不常用操作复杂,不常用可直达药物难部位可直达药物难部位需掌握好浓度与剂量需掌握好浓度与剂量局部局部/全身作用全身作用需特殊设备需特殊设备29二二
12、 分布:分布:药物从血循进入细胞间液和细胞内液的过程药物从血循进入细胞间液和细胞内液的过程药物的体内过程药物的体内过程-分布分布分布的影响因素分布的影响因素:30药物的体内过程药物的体内过程-分布分布1.DPPTKD+DDDP DPl 可逆性(可逆性(R,结,结合量与合量与D、PT和和KD有关有关l DP不能通过细胞膜不能被代谢和排泄不能通过细胞膜不能被代谢和排泄l 可饱和性(可饱和性(l 非特异性和竞争性非特异性和竞争性(血浆蛋白结合率表示药物与蛋白的结合程度31药物的体内过程药物的体内过程-分布分布2.局部器官的血流量与药物局部器官的血流量与药物 分布分布的的快慢快慢有关:肝肾脑心有关:肝
13、肾脑心脂肪组织是药物在体内再分布的脂肪组织是药物在体内再分布的基础基础局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度32药物的体内过程药物的体内过程-分布分布3.血药浓度与组织中药物浓度的区别和联系血药浓度与组织中药物浓度的区别和联系不均匀分布不均匀分布-药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力储库分布储库分布-脂肪组织、骨骼脂肪组织、骨骼痕迹分布痕迹分布-毛发、指甲组织毛发、指甲组织药物与组织的亲和力与药物分布的选择性有关例例:碘:碘-甲状腺;钙甲状腺;钙-骨骼;重金属、类金属骨骼;重金属、类金属肝肾肝肾33药物的体内过程药物的体内过程-分布分布4.改变体液的改变体液的PH可改变药物的分布可改变药
14、物的分布举例:巴比妥药物中毒的解救药物的理化性质:分子大小药物的理化性质:分子大小 脂溶性脂溶性 解离度等可影响解离度等可影响药物的分布药物的分布细胞内液PH=7.0细胞外液PH=7.4弱酸性和弱碱性药物在细胞内弱酸性和弱碱性药物在细胞内/外液的溶解特点外液的溶解特点34血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成5.35大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过.有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高.有载体转运,如葡萄糖有载体转运,如葡萄糖.可变:炎症时,通透性可变:炎症时,通透性,大剂量,大剂量青霉素有效青
15、霉素有效血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)药物的体内过程药物的体内过程-分布分布36胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是脂溶度、分子大小是主要影响因素主要影响因素(MW 600易通过;易通过;1000 不能不能)母血母血pH=7.44;胎血胎血pH=7.30。弱碱性。弱碱性药物在胎血内易离解药物在胎血内易离解 胎盘有代谢(如氧化)药物的功能胎盘有代谢(如氧化)药物的功能 转运方式和其它细胞相同:简单扩散转运方式和其它细胞相同:简单扩散 大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障(Placental bar
16、rier)药物的体内过程药物的体内过程-分布分布37三三.代谢(生物转化)代谢(生物转化):药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化药物的体内过程药物的体内过程-代谢代谢肝脏肝脏 肠肠 肾肾 肺肺 血浆血浆药物药物代谢酶系药物的代谢方式药理活性改变灭活活化酶的诱导和抑制氧化 还原 水解 结合38 I相反应(Phase I):氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应(Phase II):内源性葡萄糖醛酸、乙酰基、硫酸基、甲基等与药物或I相反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物药物的体内过程药物的体内过程-代谢代谢(一)
17、(一)药物的代谢反应药物的代谢反应391.I相反应(Phase I)(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(1)氧化反应:羟化、脱氢、脱氨)氧化反应:羟化、脱氢、脱氨微粒体酶系催化:加氧羟化;加氧断裂微粒体酶系催化:加氧羟化;加氧断裂非微粒体酶系催化的反应:脱氢、脱氨非微粒体酶系催化的反应:脱氢、脱氨 醇脱氢醇脱氢醇脱氢酶(肝、肾、肺)醇脱氢酶(肝、肾、肺)醛脱氢醛脱氢-醛脱氢酶(肝)醛脱氢酶(肝)脱氨脱氨-单胺氧化酶单胺氧化酶MAO 401.I相反应(Phase I)(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(2)还原反应:含偶氮基和硝基的药物)还原反应:含偶氮基和硝基的药物肝微粒体酶:氯霉
18、素、卤代化合物肝微粒体酶:氯霉素、卤代化合物非微粒体酶系催化的反应:水和氯醛非微粒体酶系催化的反应:水和氯醛411.I相反应(Phase I)(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(3)水解反应:含酯键和酰胺键的药物等)水解反应:含酯键和酰胺键的药物等.酯键水解:普鲁卡因、阿托品、哌替啶酯键水解:普鲁卡因、阿托品、哌替啶.酰胺键水解:普鲁卡因胺、利多卡因酰胺键水解:普鲁卡因胺、利多卡因.酰肼类和苷类药物水解:异烟肼、强心苷酰肼类和苷类药物水解:异烟肼、强心苷.422.II相反应(Phase II)结合反应(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应药物结合部位:羟基、巯基、羧基、氨基药物结合部位
19、:羟基、巯基、羧基、氨基内源性结合剂:葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、内源性结合剂:葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化。乙酰化、甲基化。基团转移酶(基团转移酶(transferases)432.II相反应(Phase II)结合反应(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(1)葡糖醛酸结合)葡糖醛酸结合基团:酚、醇、巯基、羧基、氨基、烯醇基团:酚、醇、巯基、羧基、氨基、烯醇结合部位:肝、肾、胃肠道粘膜、皮肤、肺等结合部位:肝、肾、胃肠道粘膜、皮肤、肺等.结合产物:葡糖醛酸苷结合产物:葡糖醛酸苷442.II相反应(Phase II)结合反应(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(2)硫酸结合)硫酸
20、结合基团:酚醇类羟基、芳香胺类的氨基基团:酚醇类羟基、芳香胺类的氨基.结合部位:肝、肾、肠道粘膜结合部位:肝、肾、肠道粘膜.结合产物:硫酸酯等结合产物:硫酸酯等452.II相反应(Phase II)结合反应(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(3)乙酰化结合)乙酰化结合基团:芳香族伯氨基、磺酰氨基、肼基基团:芳香族伯氨基、磺酰氨基、肼基.结合部位:肝、肠粘膜结合部位:肝、肠粘膜.结合特点:根据乙酰化速率可分快结合特点:根据乙酰化速率可分快/慢类慢类462.II相反应(Phase II)结合反应(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(4)氨基结合)氨基结合基团:芳香族羧基基团:芳香族羧基.
21、结合部位:肝、肾线粒体结合部位:肝、肾线粒体举例:水杨酸衍生物举例:水杨酸衍生物472.II相反应(Phase II)结合反应(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(5)谷胱甘肽结合)谷胱甘肽结合基团:少数芳香烃、卤代芳香烃、卤代基团:少数芳香烃、卤代芳香烃、卤代硝基苯等硝基苯等.结合部位:肝结合部位:肝举例:硫醇尿酸举例:硫醇尿酸482.II相反应(Phase II)结合反应(一)(一)药物的代谢反应药物的代谢反应(6)甲基化结合)甲基化结合特点:甲基转移酶催化特点:甲基转移酶催化.O-甲基化甲基化-儿茶酚胺类药物儿茶酚胺类药物N-甲基化甲基化-组胺甲基化、苯乙醇胺组胺甲基化、苯乙醇胺N-
22、甲甲基转移酶基转移酶49代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄药物的体内过程药物的体内过程-代谢代谢50(二)(二)肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系=单加氧酶系单加氧酶系主要氧化酶系:细胞色素主要氧化酶系:细胞色素P-450 cytochrome P450 isozyme,CYP细胞色素细胞色素P-450:多种异构酶:多种异构酶催化对象:催化对象:外源性脂溶性药物外源性脂溶性药物 内源性亲脂性物质内源性亲脂性物质51 1.P450-酶系氧化药物的过程酶系氧化药
展开阅读全文