药物动力学在临床药学中的应用课件.ppt

1、第十五章第十五章药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用本章内容可参考本章内容可参考临床药物动力学临床药物动力学相关专著相关专著临床药学临床药学n临床药学是研究药物治疗的临床药学是研究药物治疗的合理性合理性的有效性的的有效性的药学学科。药学学科。n开展临床药学的实际意义，就是确保病人开展临床药学的实际意义，就是确保病人用药用药安全有效安全有效、提高医疗水平，使、提高医疗水平，使医院药学与临床医院药学与临床密切结合，达到密切结合，达到合理用药合理用药的目的。的目的。临床药学发展背景临床药学发展背景n近年来，近年来，药学界处于药学界处于“知识爆炸知识爆炸”的局面的局面，使不少临床医

2、，使不少临床医生自叹不及电脑的信息储存与输出能力。生自叹不及电脑的信息储存与输出能力。n据统计，据统计，19511976年这年这25年间，国外正式上市的原料药有年间，国外正式上市的原料药有3400种之多。仅种之多。仅19611973年就研制了年就研制了1017种新药。在我国，种新药。在我国，经常流通于市场的药物制剂大约为经常流通于市场的药物制剂大约为2万种。万种。n一般说，多数医生只熟悉本科用药。然而，从世界上已上一般说，多数医生只熟悉本科用药。然而，从世界上已上市的原料药来看，仅抗微生物感染的药物就有市的原料药来看，仅抗微生物感染的药物就有512种；心血种；心血管药有管药有80余种之多，事实

3、上，一种疾病往往需要多种药物余种之多，事实上，一种疾病往往需要多种药物联合使用才能奏效，而患者又常常同时患有几种疾病，联合使用才能奏效，而患者又常常同时患有几种疾病，一一个医生只熟悉本科药物是不能适应临床治疗需要的。个医生只熟悉本科药物是不能适应临床治疗需要的。临床药学的发展临床药学的发展-以美国为例以美国为例n临床药学临床药学起源于美国起源于美国，当时由于药物的不良反应，当时由于药物的不良反应及药源性的损害给许多患者带来了痛苦和沉重的及药源性的损害给许多患者带来了痛苦和沉重的负担，负担，20世纪世纪5060年代年代，美国首先建立了临，美国首先建立了临床药学这一新兴学科。床药学这一新兴学科。n

4、1957年开始实行年开始实行PharmD（药学博士）专业（药学博士）专业教育课程。教育课程。n1967年提出年提出“临床药学专业临床药学专业”学员需在临床实习学员需在临床实习n1997年年7月月l4日美国药学教育委员会决定：日美国药学教育委员会决定：2000年年6月月1日起全面实施日起全面实施PharmD专业教育专业教育我国临床药学的发展我国临床药学的发展n1987年，国家卫生部批准了年，国家卫生部批准了12家重点医院作为全家重点医院作为全国国临床药学试点临床药学试点单位；单位；n1991年，国家卫生部首次规定了三级医院必须开年，国家卫生部首次规定了三级医院必须开展临床药学工作，并作为医院考核

5、指标之一；展临床药学工作，并作为医院考核指标之一；n2006年年卫生部卫生部临床药师在职培训临床药师在职培训与考核标准与考核标准(试行试行)出台，在全国指定了出台，在全国指定了19家医院作为临床家医院作为临床药师培训基地并提出了培训模式。药师培训基地并提出了培训模式。n2007年卫生部明确指出，将年卫生部明确指出，将42家医院作为试点，家医院作为试点，开展药师制的试点工作，临床药师数量原则上三开展药师制的试点工作，临床药师数量原则上三级医院不少于级医院不少于5名，二级医院不少于名，二级医院不少于3名。名。临床药师临床药师n临床药学主要以临床药学主要以培养临床药师培养临床药师为目的。为目的。n临

6、床药师以其药学知识与医师一起为患者提供和临床药师以其药学知识与医师一起为患者提供和设计最安全、最合理的用药方案，即设计最安全、最合理的用药方案，即帮助医生合帮助医生合理用药理用药。n在美国一些大的医疗中心，普遍设有临床药学服在美国一些大的医疗中心，普遍设有临床药学服务机构，一名或几名医师必须配一名临床药师共务机构，一名或几名医师必须配一名临床药师共同工作，医疗机构若无临床药师的加入就不允许同工作，医疗机构若无临床药师的加入就不允许开业。开业。临床药学教育临床药学教育n从从20世纪世纪80年代初期开始，我国已陆续开展了多种形式的年代初期开始，我国已陆续开展了多种形式的临床药师教育。在学历教育方面

7、，原临床药师教育。在学历教育方面，原华西医科大学药学院华西医科大学药学院和和大连医学院大连医学院（现在的大连医科大学）分别试办了（现在的大连医科大学）分别试办了5年制本年制本科临床药学专业。尽管有些工作未能延续，但为后来临床科临床药学专业。尽管有些工作未能延续，但为后来临床药学专业课程设置和临床药师的培养提供了探索性的经验。药学专业课程设置和临床药师的培养提供了探索性的经验。n目前国内已初步建立了目前国内已初步建立了学历教育学历教育与与在职药师继续教育在职药师继续教育双轨双轨并行的教育及培养模式。并行的教育及培养模式。第一节给药方案设计第一节给药方案设计 l其主要内容包括：其主要内容包括：用药

8、品种、给药途径、给药剂量、给药间隔、疗用药品种、给药途径、给药剂量、给药间隔、疗程及不良反应的防范等。程及不良反应的防范等。l其基本要求其基本要求 使血药浓度保持在治疗窗之内。使血药浓度保持在治疗窗之内。特别对于特别对于治疗指数窄，个体差异大治疗指数窄，个体差异大的药物，极的药物，极易引起中毒，合理的治疗方案尤其重要。有时候易引起中毒，合理的治疗方案尤其重要。有时候需要针对患者制定给药方案，即需要针对患者制定给药方案，即个体化用药。个体化用药。二、临床最佳给药方案二、临床最佳给药方案l需要个体化给药的药物需要个体化给药的药物 治疗指数窄（如地高辛），在治疗剂量即表现为治疗指数窄（如地高辛），在

9、治疗剂量即表现为非线性药物动力学药物（如苯妥英钠）等。非线性药物动力学药物（如苯妥英钠）等。l给药方案个体化：给药方案个体化：即即临床最佳给药方案临床最佳给药方案，是根据患者具体病情设计，是根据患者具体病情设计，达到安全、有效、经济，及产生最佳疗效又不引达到安全、有效、经济，及产生最佳疗效又不引起不良反应。起不良反应。l并非所有药物都需要给药方案个体化。并非所有药物都需要给药方案个体化。如青霉素、头孢等药物，安全范围宽。如青霉素、头孢等药物，安全范围宽。三、制定给药方案步骤三、制定给药方案步骤v将设计的方案应用于病人，观察疗效和反应，将设计的方案应用于病人，观察疗效和反应，进进行剂量调整行剂量

10、调整，最终获得最佳给药方案。，最终获得最佳给药方案。v根据治疗目的和药物的性质，选择最佳给药途经根据治疗目的和药物的性质，选择最佳给药途经和剂型。和剂型。v根据药物治疗指数和半衰期，确定最佳给药间隔根据药物治疗指数和半衰期，确定最佳给药间隔（）。）。v根据有效血药浓度范围，计算最适给药剂量（负荷根据有效血药浓度范围，计算最适给药剂量（负荷剂量剂量X0*和维持剂量和维持剂量X0）。）。第二节第二节 临床给药方案设计的方法临床给药方案设计的方法一、根据半衰期确定给药方案一、根据半衰期确定给药方案v药物的半衰期在临床给药方案的设计中具有重药物的半衰期在临床给药方案的设计中具有重要的指导意义。单剂量给

11、药时，通过要的指导意义。单剂量给药时，通过45个半衰个半衰期药物在体内基本消除完。重复给药时，通过期药物在体内基本消除完。重复给药时，通过45个半衰期可达稳态。个半衰期可达稳态。v所以可所以可根据半衰期根据半衰期来制定给药方案，特别是给来制定给药方案，特别是给药间隔。药间隔。药物半衰期的长短药物半衰期的长短：v超快速超快速处置类药物：处置类药物：8h给药间隔给药间隔：t1/21.中速处置类药物中速处置类药物（48h）给药方案：给药方案：首剂量：首剂量：X0*2X02.快速处置类药物快速处置类药物治疗窗宽治疗窗宽：如青霉素如青霉素(110U/ml）可适当加大给药剂量、延长给药间隔。但必须可适当加

12、大给药剂量、延长给药间隔。但必须保证给药间隔末期的血药浓度仍能保持有效血药浓保证给药间隔末期的血药浓度仍能保持有效血药浓度水平。度水平。治疗窗窄治疗窗窄：采用静脉滴注方法：采用静脉滴注方法(如利多卡因如利多卡因,25ug/ml）。）。半衰期短，给药间隔相应缩短。半衰期短，给药间隔相应缩短。3.慢速处置类药物慢速处置类药物如按半衰期给药，则血药浓度波动较大。如按半衰期给药，则血药浓度波动较大。给药间隔小于半衰期、多次分量给药，以减小血药给药间隔小于半衰期、多次分量给药，以减小血药波动。波动。总之，该方法中总之，该方法中给药间隔根据半衰期长短给药间隔根据半衰期长短制定，制定，同时考虑病人的同时考虑

13、病人的方便和依从性方便和依从性。生物半衰期的变动生物半衰期的变动n对于每一种具体药物来说，半衰期不是绝对不变的。下列对于每一种具体药物来说，半衰期不是绝对不变的。下列情况下会变动：情况下会变动：1.剂量效应：剂量效应：剂量增大，引起非线性药物动力学剂量增大，引起非线性药物动力学2.尿液尿液pH：如尿液如尿液pH为为5.3时，伪麻黄碱时，伪麻黄碱t1/2为为5h，pH为为8时，伪麻黄碱时，伪麻黄碱t1/2为为13h。3.个体差异：个体差异：遗传因素，服药方法（饮水量、食物、机体活遗传因素，服药方法（饮水量、食物、机体活动、烟酒嗜好）等动、烟酒嗜好）等4.年龄年龄：老年人，新生儿：老年人，新生儿5

14、.药物相互作用：药物相互作用：丙磺舒阻碍青霉素从肾小管的分泌丙磺舒阻碍青霉素从肾小管的分泌6.生理与疾病因素：生理与疾病因素：妊娠妇女、肝肾功能不好妊娠妇女、肝肾功能不好 所以，根据半衰期来设计给药方案，应注意半衰期可能所以，根据半衰期来设计给药方案，应注意半衰期可能发生变化发生变化。二、根据二、根据平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度制定给药方案制定给药方案根据以下公式：根据以下公式：0ssCXFkV0ssCFXkVss0CFXkV 当给药间隔和给药剂量改变时，只要保持给药速度当给药间隔和给药剂量改变时，只要保持给药速度FX0/的比值不变，则的比值不变，则 不会改变。但给药后的不会改变。但给药后

15、的 和和 会随会随着着X0和和 的变化而改变。的变化而改变。ssCssmaxCssminC单室模型单室模型根据以下公式：根据以下公式：0ss10cCFkXV0ssCFXVss0CFXV 二室模型二室模型0FVX例：例：某药某药F为为0.9，t1/2为为1h，V为为0.26L/kg。求：求：1.若患者每若患者每6h给药一次，剂量为给药一次，剂量为7.5mg/kg，求平均稳态血药浓，求平均稳态血药浓度。度。2.若保持平均稳态血药浓度若保持平均稳态血药浓度4.5ug/ml，每，每6小时给药一次，求给小时给药一次，求给药剂量药剂量X0.3.若给药剂量若给药剂量X0为为500mg，体重为，体重为70kg

16、的患者，要维持平均稳的患者，要维持平均稳态血药浓度态血药浓度4ug/ml,求给药周期。求给药周期。三、根据三、根据Cmaxss和和Cminss制定给药方案制定给药方案1 1、药物治疗指数、药物治疗指数（TI）l是指无不良反应的最大血药浓度和有效最小浓度之比是指无不良反应的最大血药浓度和有效最小浓度之比。l通常将通常将MTC定为定为Cmaxss，MEC定为定为Cminss。l MTC和和MEC之间的血药浓度范围也称为之间的血药浓度范围也称为治疗窗治疗窗。MTCTICMEssmaxssminCCk1en对于治疗指数较大，血药浓度允许有较对于治疗指数较大，血药浓度允许有较大波动的药物，可按稳态最大血

17、药浓度大波动的药物，可按稳态最大血药浓度和最小血药浓度等来设计给药方案。和最小血药浓度等来设计给药方案。ssmaxssminCC0kk0kX1V 1 eX1eV 1 eke2、多剂量静脉注射给药方案的设计多剂量静脉注射给药方案的设计SSkmaxSSminCeCk1eSS1/2maxSSmintCln0.693C SSmax1/2SSminC1.44tlnC l 所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔。所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔。l如果药物的治疗指数为如果药物的治疗指数为2，则给药间隔不应超过半衰期。，则给药间隔不应超过半衰期。l所以，对于半衰期短、治疗指数窄的药物，多采

18、用静滴给药。所以，对于半衰期短、治疗指数窄的药物，多采用静滴给药。1/21.44tlnTI l求求X0：所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔。所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔。0max11sskXCVe0max1sskXCVe 0min1ksskXeCVe0min1ksskeXCVe3、多剂量血管外给药方案的设计多剂量血管外给药方案的设计max0max1ktsskFXeCVe(p228,10-56式）式）0min1ksskFXeCVe(p229,10-59式）式）两式相除得：两式相除得：maxminssssCCmaxktkeemax()kte 所以，如已知稳态达峰时间与所以

19、，如已知稳态达峰时间与k，即可求得使血药即可求得使血药浓度维持在浓度维持在Cmaxss和和Cminss之间所必须的给药之间所必须的给药时间间隔时间间隔。maxmaxmin1lnssssCtkCmax()maxminssktssCeCmaxmaxmin()lnssssCktC4、静脉滴注给药方案设计静脉滴注给药方案设计0sskCkVss0C kVk00ss10ckkCk VV 对于半衰期短、治疗指数窄的药物，常采用对于半衰期短、治疗指数窄的药物，常采用静滴给药，较单次静脉注射应用更广。静滴给药，较单次静脉注射应用更广。（1）恒速静脉滴注）恒速静脉滴注根据所希望的稳态血药浓度可求出滴注速度根据所希

20、望的稳态血药浓度可求出滴注速度k k0 0一室一室二室ss10cs0sC k VCVk（2 2）静脉注射与静脉滴注同时进行）静脉注射与静脉滴注同时进行0XssCV首剂量首剂量滴注速度滴注速度0sskCkV0sskCkV从而可求出首剂量从而可求出首剂量X X0 0*，滴注速度，滴注速度k k0 0。血药浓度时间关系为：血药浓度时间关系为：00=(1)ktktXkCeeVkV（3 3）先静脉注射后静脉滴注）先静脉注射后静脉滴注血药浓度时间关系为：血药浓度时间关系为：00=(1)ktktktXkCeeeVkV（4 4）间歇性静脉滴注）间歇性静脉滴注 滴注停止一段时间，停止一段时间，又滴注滴注停止一段

21、时间，停止一段时间，又滴注一段时间。一段时间。maxmin1lnSSSSCTkC0max11kSSkTekCkVe其中，其中，T为滴注时间，为滴注时间，为给药间隔。为给药间隔。四、非线性药物动力学给药方案的设计四、非线性药物动力学给药方案的设计l具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态 时，给药速率等于药物消除的速度。时，给药速率等于药物消除的速度。给药速率给药速率0X达稳态时药物消除速度达稳态时药物消除速度ssmssmV CdCdtKC0ssmssmXV CKC静脉滴注给药静脉滴注给药0ssmssmV CkKC多剂量静脉注射给药多剂量静

22、脉注射给药0ssmssmXV CKC多剂量血管外给药多剂量血管外给药0ssmssmFXV CKC例题例题 一位体重一位体重80kg的男性癫痫患者，每日给予苯的男性癫痫患者，每日给予苯妥英钠妥英钠300mg治疗，稳态血药浓度治疗，稳态血药浓度8mg/L,癫痫症癫痫症状不能控制，当剂量增加到每日状不能控制，当剂量增加到每日350mg，稳态血，稳态血药浓度药浓度20mg/L,此时出现了中枢神经系统副作用。此时出现了中枢神经系统副作用。计算：计算：1.计算该患者的计算该患者的Vm和和Km。2.如如欲达到稳态浓度如如欲达到稳态浓度15mg/L，应如何调整剂量。，应如何调整剂量。第三节第三节 治疗药物监测

23、与个体化给药治疗药物监测与个体化给药n药物的药理效应与血药浓度的相关性，较之药物的药理效应与血药浓度的相关性，较之与药物剂量的相关性要好。与药物剂量的相关性要好。n或者说，或者说，血药浓度更能直接反映药物的药理血药浓度更能直接反映药物的药理效应效应。一、影响血药浓度的因素一、影响血药浓度的因素n剂型因素剂型因素n生物因素生物因素二、治疗药物监测（二、治疗药物监测（TDM）n是以药物动力学理论为指导，利用现代分析技术和电子计是以药物动力学理论为指导，利用现代分析技术和电子计算机，测定患者血液或者其他体液中药物浓度，用于药物算机，测定患者血液或者其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价治疗的指

24、导与评价。n是最近二十多年来在治疗医学领域内崛起的一门新的边缘是最近二十多年来在治疗医学领域内崛起的一门新的边缘学科。学科。l 目的目的是实现给药方案的个体化，提高疗效，减少不良反是实现给药方案的个体化，提高疗效，减少不良反应。应。l 将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。（一）分析技术（一）分析技术n 常用的分析方法有常用的分析方法有 光谱法：紫外、荧光光谱法：紫外、荧光 色谱法：色谱法：HPLC、HPLC-MS等等 免疫分析：分析蛋白质类免疫分析：分析蛋白质类n 由于药物在体内的由于药物在体内的含量甚微含量甚微，现代分析技术的发，现

25、代分析技术的发展是开展展是开展TDM的先决条件。的先决条件。l 目前目前TDM快速测定仪常采用免疫分析法。快速测定仪常采用免疫分析法。l 血药浓度分析技术和临床药理学是血药浓度分析技术和临床药理学是TDM的两个重的两个重要组成部分。要组成部分。二、需进行治疗药物监测（二、需进行治疗药物监测（TDM的临床指征）的临床指征）临床上并不是所有药物都需要进行检测，一般下列临床上并不是所有药物都需要进行检测，一般下列情况需要情况需要l治疗指数窄、毒性强的药物治疗指数窄、毒性强的药物 如强心甙类：地高辛治疗浓度如强心甙类：地高辛治疗浓度1-2ng/ml，中毒浓度中毒浓度 2.4ng/ml 奎尼丁治疗浓度奎

26、尼丁治疗浓度3-6ug/ml、中毒浓度、中毒浓度10ug/ml 氨基糖苷类氨基糖苷类l个体间血药浓度差异大的药物个体间血药浓度差异大的药物 如三环类抗抑郁药如三环类抗抑郁药l在治疗剂量范围内，有在治疗剂量范围内，有非线性药物动力学非线性药物动力学特征，：特征，：如苯妥英钠治疗癫痫，血药浓度范围如苯妥英钠治疗癫痫，血药浓度范围520ug/ml，2030ug/ml出现眼球震颤出现眼球震颤 3040ug/ml出现运动失调出现运动失调 1018ug/ml已有非线性动力学特征已有非线性动力学特征 生物利用度增加生物利用度增加10%，Css增加增加60%。l肝肾肝肾功能损害的病人功能损害的病人 如氨基糖苷

27、类具有肾毒性，同时主要经肾排泄。如氨基糖苷类具有肾毒性，同时主要经肾排泄。l长期用药的病人，依从性不好，长期用药的病人，依从性不好，医疗差错或事故鉴定医疗差错或事故鉴定的依据。的依据。l治疗作用与毒性反应难以区分治疗作用与毒性反应难以区分 普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常；普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常；苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。如：某癫痫患者，连续服用苯妥英钠，仍不能控制癫痫症状，如：某癫痫患者，连续服用苯妥英钠，仍不能控制癫痫症状，经测定，其血药浓度达到经测定，其血药浓度达到40ug/ml，而其有效浓度

28、范围为，而其有效浓度范围为520ug/ml，所以，其已经中毒。，所以，其已经中毒。l合并用药，药物间可能发生相互作用。合并用药，药物间可能发生相互作用。治疗药物监测的举例治疗药物监测的举例n如：如：抗心律失常药普鲁卡因胺有效药物浓度为抗心律失常药普鲁卡因胺有效药物浓度为410ug/ml，12ug/ml时毒性作用明显增加，时毒性作用明显增加，16ug/ml时可能致死。时可能致死。60年代以前采用固定剂量（每天年代以前采用固定剂量（每天23g，一天，一天34次次)，常产生不良反应或中毒。，常产生不良反应或中毒。70年代后开展年代后开展TDM以以来，实现给药方案个体化来，实现给药方案个体化 四、治疗

29、药物监测在个体化给药中的作用四、治疗药物监测在个体化给药中的作用1、TDM帮助帮助制定给药方案制定给药方案 TDM的的核心是个体化给药核心是个体化给药，即初期的试用给药，即初期的试用给药方案和以后的调整给药方案。方案和以后的调整给药方案。2、TDM帮助帮助调整给药剂量调整给药剂量 通过通过TDM测定血药浓度，调整剂量测定血药浓度，调整剂量。真正做到。真正做到给药方案个体化。给药方案个体化。给某一患者制订合理的给药方案时，需要在不给某一患者制订合理的给药方案时，需要在不同时间抽血样，绘制同时间抽血样，绘制C-t曲线，获得药动学参数，但曲线，获得药动学参数，但这是不可行的。这是不可行的。(1)Ri

30、schel一点法一点法 多次给药当血药浓度达稳态时，采血测定血药浓度，若多次给药当血药浓度达稳态时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。进行调整。-kss0min-ke=(1-eFXCV）ssminssmin=CXXC目标0调0试试（P250，10-59式）式）按照调整剂量多次给药后，经过按照调整剂量多次给药后，经过5-6个半衰期，又达到个半衰期，又达到稳态，再测定浓度，再进行调整，如此反复，最后达到较稳态，再测定浓度，再进行调整，如此反复，最后达到较为理想的血药浓度。为理想的血药浓度。-k0ss

31、min-ke=(1-eFXCV试目标即）-kss0min-ke=(1-eFXCV调调即）使用使用Rischel一点法，应注意一点法，应注意1、前提条件是血药浓度与剂量、前提条件是血药浓度与剂量成线性关系成线性关系2、采血必须是血药浓度达稳态后，通常在下一次给药、采血必须是血药浓度达稳态后，通常在下一次给药前采血，即前采血，即偏谷浓度偏谷浓度(2)重复一点法重复一点法n给予第一个试验剂量，在消除相的某一个时间点给予第一个试验剂量，在消除相的某一个时间点t1取一个血液样本，测定血取一个血液样本，测定血药浓度药浓度C1.n给予第二个相同的实验剂量，相隔同样的时间给予第二个相同的实验剂量，相隔同样的时

32、间t2,再取一个血样，测定血再取一个血样，测定血药浓度药浓度C2.211kCCC e求出患者消除速率常数求出患者消除速率常数121lnCCCk求出消除速率常数求出消除速率常数.重复一点法，应注意重复一点法，应注意1、给药之前药物在体内没有残留、给药之前药物在体内没有残留2、适用于静脉给药、静脉滴注和血管外给药（但须在、适用于静脉给药、静脉滴注和血管外给药（但须在消除相取血）。消除相取血）。第四节第四节 患者给药方案调整患者给药方案调整n肾功能减退患者的给药方案调整肾功能减退患者的给药方案调整n肝功能减退患者的给药方案调整肝功能减退患者的给药方案调整一、肾病患者对药物处置的影响一、肾病患者对药物

33、处置的影响1.吸收和生物利用度吸收和生物利用度l慢性尿毒症患者常出现慢性尿毒症患者常出现胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱和和胃肠壁胃肠壁水肿水肿等，药物吸收减少，等，药物吸收减少，生物利用度降低生物利用度降低。l肾衰竭患者会出现恶心呕吐等症状，吸收减少。肾衰竭患者会出现恶心呕吐等症状，吸收减少。2、分布、分布l尿毒症患者常伴发尿毒症患者常伴发低白蛋白血症低白蛋白血症，可供结合，可供结合的血清白蛋白数目减少，游离药物相应增加。的血清白蛋白数目减少，游离药物相应增加。l肾移植患者，肾移植患者，酸性糖蛋白酸性糖蛋白的浓度为肾功能正的浓度为肾功能正常者的常者的3倍，碱性药物（如利多卡因）的结合倍，碱性药物（如

34、利多卡因）的结合型药物明显增加。型药物明显增加。l慢性尿毒症患者常伴发慢性尿毒症患者常伴发全身水肿全身水肿，药物分布，药物分布受到影响。受到影响。3、代谢、代谢l肾脏是仅次于肝脏的代谢器官。肾脏是仅次于肝脏的代谢器官。l尿毒症患者尿毒症患者CYP含量减少，活性降低，含量减少，活性降低，相反应速度减慢相反应速度减慢,相反应多属正常相反应多属正常。l肾功能不全可能肾功能不全可能代偿性增加肝代谢代偿性增加肝代谢，如头，如头孢哌酮和阿托品是经肝和肾双消除的药物，孢哌酮和阿托品是经肝和肾双消除的药物，可因肾消除减慢而代偿性增加肝代谢。可因肾消除减慢而代偿性增加肝代谢。4、排泄、排泄l肾功能不全时，主要经

35、肾消除的药物消除肾功能不全时，主要经肾消除的药物消除变慢，变慢，半衰期延长半衰期延长，血药浓度增加，血药浓度增加，药理药理作用增强作用增强，甚至产生毒性反应。，甚至产生毒性反应。总体来说，肾功能不全时，药物总体来说，肾功能不全时，药物的半衰期延长。的半衰期延长。肾功能损害程度的评估肾功能损害程度的评估l肌酐（肌酐（creatinine）是内源性小分子物质，每日体内产生的肌是内源性小分子物质，每日体内产生的肌酐，几乎全部随尿排出。酐，几乎全部随尿排出。l肾在单位时间内，把若干毫升血浆中的肌酐全部清除出去，肾在单位时间内，把若干毫升血浆中的肌酐全部清除出去，称为称为肌酐清除率肌酐清除率（CLcr）

36、。）。l正常人的肌酐清除率处于某一范围（正常人的肌酐清除率处于某一范围（90-120ml/min），其大），其大小可反应肾功能正常与否，临床上常将其作为小可反应肾功能正常与否，临床上常将其作为评估肾功能损评估肾功能损害程度的重要指标害程度的重要指标。可用下列方法求算肌酐清除率可用下列方法求算肌酐清除率1.试验法试验法 直接测定肌酐清除率直接测定肌酐清除率CLcr。通过收集患者尿液，测定排泄到。通过收集患者尿液，测定排泄到尿液中的肌酐总量，进行计算。尿液中的肌酐总量，进行计算。l该法费时费力，也不能及时拟定给药方案。该法费时费力，也不能及时拟定给药方案。临床上常用临床上常用血清肌酐浓度血清肌酐浓

37、度（Serum creatinine concentration，Scr）、）、患者年龄、体重和性别来估算肌酐患者年龄、体重和性别来估算肌酐清除率。清除率。cr140kg72crCLS年龄（岁）体重（）对于女性，采用男性肌酐清除率的对于女性，采用男性肌酐清除率的85%，儿童也有专，儿童也有专门计算公式。门计算公式。肌酐清除率的计算肌酐清除率的计算2.计算法计算法肾功能损害程度与肌酐清除率、血清肌酐浓度的肾功能损害程度与肌酐清除率、血清肌酐浓度的关系关系肾功能减退肾功能减退正常正常轻度轻度中度中度重度重度CLcr（ml/min）90-12050-8010-50442二、肾功能减退患者的给药方案调

38、整肾功能减退患者的给药方案调整n常用的调整方法常用的调整方法 剂量不变，剂量不变，给药间隔给药间隔延长。延长。给药间隔不变，给药间隔不变，剂量剂量降低。降低。同时延长给药间隔和降低剂量。同时延长给药间隔和降低剂量。1.根据肌酐清除率（根据肌酐清除率（CLcr）调整给药方案）调整给药方案n肾脏疾病调整给药方案需先了解肾脏功能，肾脏疾病调整给药方案需先了解肾脏功能，欲了解肾脏功能需先获得患者肌酐清除率。欲了解肾脏功能需先获得患者肌酐清除率。案例案例n 患者，男，患者，男，60岁，体重岁，体重70kg，尿毒症，维持，尿毒症，维持血液透析时间血液透析时间2年，近期因并发严重肺部感染，年，近期因并发严重

39、肺部感染，应用常规头孢他啶抗感染，治疗应用常规头孢他啶抗感染，治疗5天后，患者出天后，患者出现精神症状，检测患者血肌酐为现精神症状，检测患者血肌酐为320umol/L。推。推测可能是患者因肾功能衰竭不能排泄常用量的测可能是患者因肾功能衰竭不能排泄常用量的头孢他啶，导致药物蓄积而诱发精神症状。头孢他啶，导致药物蓄积而诱发精神症状。问：问：肾功能不全患者怎样调整头孢他啶给药方案肾功能不全患者怎样调整头孢他啶给药方案？分析本案例n血清肌酐浓度高，病人肾功能损害血清肌酐浓度高，病人肾功能损害l头孢他啶头孢他啶90%经肾排泄经肾排泄l头孢他啶排泄障碍，血药浓度身高，头孢他啶排泄障碍，血药浓度身高，l尿毒

40、症患者血脑屏障受损。引起中枢尿毒症患者血脑屏障受损。引起中枢神经系统症状。神经系统症状。需对头孢他啶剂量进行调整，调整方案需对头孢他啶剂量进行调整，调整方案ScrCLcr由肌酐清除率调整剂量由肌酐清除率调整剂量根据血清肌酐浓度估算肌酐清除率根据血清肌酐浓度估算肌酐清除率140kg72 crcrCLS年龄（岁）体重（）21.5/minml 头孢他啶他啶安全范围大，药物本身没有肾毒头孢他啶他啶安全范围大，药物本身没有肾毒性，可根据肌酐清除率粗调剂量性，可根据肌酐清除率粗调剂量CLcr（ml/min）调节给药间隔调节给药间隔给药间隔（给药间隔（h）50-908-1210-5012-246010001

41、210001230-601000245001210-301000482501210100012010012n实际工作中常根据药物手册或药品说明书所提实际工作中常根据药物手册或药品说明书所提供的供的根据肌酐清除率调整给药剂量表进行调根据肌酐清除率调整给药剂量表进行调整。整。2.根据药物清除率（根据药物清除率（CL）和消除速率常数）和消除速率常数（k）设计给药方案）设计给药方案n临床治疗时，希望肾功能减退患者和肾功能正常患者的临床治疗时，希望肾功能减退患者和肾功能正常患者的平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度相同相同，则，则()0()0()()()rrssrrrF XFXCkVk V若肾功能减退与若肾

42、功能减退与F和和V无关，则无关，则0()0()()rrrXXkkn若给药间隔不变，则若给药间隔不变，则0()0()rrXXkk 所以，可根据肾功能减退后的所以，可根据肾功能减退后的k（r）调整给药剂量，调整给药剂量，即给药剂量降低即给药剂量降低。l若给药剂量不变，则若给药剂量不变，则()()rrkk 所以，可根据肾功能减退后的所以，可根据肾功能减退后的k（r）调整给药间隔调整给药间隔。即给药间隔延长。即给药间隔延长。n若应用清除率计算，如果给药间隔不变，则若应用清除率计算，如果给药间隔不变，则0()0()rrXXCLCL 所以，可根据肾功能减退后的所以，可根据肾功能减退后的CL（r）调整给药剂

43、调整给药剂量，量，即给药剂量降低即给药剂量降低。l若给药剂量不变，则若给药剂量不变，则()()rrCLCL 所以，可根据肾功能减退后的所以，可根据肾功能减退后的CL（r）调整给药间调整给药间隔隔。即给药间隔延长。即给药间隔延长。n所以，调整给药方案之前，首先应获得患者的所以，调整给药方案之前，首先应获得患者的k或者或者CL.怎么获得怎么获得k呢？呢？Wagner法法n肌酐清除率与肾功能减退患者消除速率常数成线肌酐清除率与肾功能减退患者消除速率常数成线性关系，其基本公式为：性关系，其基本公式为：()rcrkabCL 其中，其中，k（r)为患者的消除速率常数，为患者的消除速率常数，a为非为非肾消除

44、速率常数，肾消除速率常数，b为比例常数，为比例常数，分析本案例分析本案例n万古霉素给药一段时间后，肾功能下降（万万古霉素给药一段时间后，肾功能下降（万古霉素有肾毒性所致）。古霉素有肾毒性所致）。n同时，万古霉素同时，万古霉素90%以原形经肾排出。以原形经肾排出。所以，应对其调整剂量所以，应对其调整剂量140kg72 crcrCLS年龄（岁）体重（）31.6/minml()rcrkabCL0.30.12crCL14.092h()0()0rrkXXk4.09250012170.5mg方法一：调整剂量方法一：调整剂量0()0()rrXXkk()()rrkk方法二：调整给药间隔方法二：调整给药间隔12

45、823.44.092h()()rrkk3.GiustiHayton法法n假设肾功能减退患者的假设肾功能减退患者的肾清除速率常数肾清除速率常数与正常人的肾与正常人的肾清除速率常数之比清除速率常数之比n等于肾功能减退患者的等于肾功能减退患者的肌酐清除率肌酐清除率和正常人的肌酐清和正常人的肌酐清除率之比。除率之比。()()r rcr rrcrkCLkCL则则()()cr rr rrcrCLkkCL因为因为()()rr rnrkkk所以所以()()cr rrrnrcrCLkkkCL两边除以正常人的消除速率常数两边除以正常人的消除速率常数k，得，得()()rcr rnrrcrkCLkkkkCLkn令re

46、kfkfe为药物以原形从肾排泄分数。为药物以原形从肾排泄分数。1nrekfk为药物由非肾途径清除的分数。为药物由非肾途径清除的分数。()()1(1)rcr recrkCLfGkCL 可由肾功能减退患者的可由肾功能减退患者的肾排泄分数肾排泄分数和肌酐清除和肌酐清除率计算，调整剂量。率计算，调整剂量。()()rcr rnrrcrkCLkkkkCLkrekfk1nrekfk()()1rcr reecrkCLffkCL 方法一：调整剂量方法一：调整剂量0()()0rrXkXk方法二：调整给药间隔方法二：调整给药间隔()()rrkkn根据该方法进行剂量调整的前提是知道药根据该方法进行剂量调整的前提是知道

47、药物的肾排泄分数物的肾排泄分数fe（查文献）（查文献）。n测定患者的肌酐清除率测定患者的肌酐清除率CLcr(r)。具体方法：具体方法：该法适用条件：缺乏药物药动学参数该法适用条件：缺乏药物药动学参数。4、Ritschel一点法一点法1.给予患者一个试验剂量给予患者一个试验剂量2.在消除相取一个血样，测定血药浓度在消除相取一个血样，测定血药浓度（Cx）度和血清肌酐浓度度和血清肌酐浓度（Scr）3.以血清肌酐浓度以血清肌酐浓度（Scr）换算出患者肌酐清除率换算出患者肌酐清除率CL（r）4.以患者肌酐清除率换算出患者消除速率常数以患者肌酐清除率换算出患者消除速率常数K（r）5.根据患者血药浓（根据患

48、者血药浓（Cx）和消除速率常数）和消除速率常数K（r）估算估算CminssScrCLcr调整剂量调整剂量k（r）由于由于min01ksskeCCe一点法计算稳态最小血药浓度公式一点法计算稳态最小血药浓度公式min,t1XkXksskCeeeC 试(P242，式，式10-20）0 xktxCC e 根据患者血清肌酐浓度换算出肌酐清除率，再由肌根据患者血清肌酐浓度换算出肌酐清除率，再由肌酐清除率求出消除速率常数酐清除率求出消除速率常数kl用下式计算给药剂量用下式计算给药剂量ssmin00ssminCXXC目标调试试 步骤：步骤：给予第一个实验剂量，在消除相的某一个时间点给予第一个实验剂量，在消除相

49、的某一个时间点t1取一个取一个血液样本，测定血药浓度血液样本，测定血药浓度C1.()211rkCCC e求出患者消除速率常数求出患者消除速率常数121()lnrCCCk求出消除速率常数后，再计算稳态最小血药浓度调整剂量求出消除速率常数后，再计算稳态最小血药浓度调整剂量l给予第二个相同的实验剂量，相隔同样的时间给予第二个相同的实验剂量，相隔同样的时间t2,再取一再取一个血样，测定血药浓度个血样，测定血药浓度C2.熟悉药物的药动学特点，尤其注意药物的熟悉药物的药动学特点，尤其注意药物的肾肾排泄和肾毒性排泄和肾毒性，避免使用肾毒性药物，如氨，避免使用肾毒性药物，如氨基糖苷类。基糖苷类。一般肾排泄率低

50、于一般肾排泄率低于30%的药物，的药物，无需调整给药方案，除非安全范围比较窄。无需调整给药方案，除非安全范围比较窄。正确判断肾功能损害程度。正确判断肾功能损害程度。肾损害时避免使用肾排泄率高的药物，尽量肾损害时避免使用肾排泄率高的药物，尽量使用以肝代谢为主的药物。使用以肝代谢为主的药物。必要时必要时监测血药浓度进行个体化给药。监测血药浓度进行个体化给药。1.肝功能改变对药物动力学的影响肝功能改变对药物动力学的影响l肝代谢能力下降：药物代谢酶肝代谢能力下降：药物代谢酶P450含量和活性降低，肝含量和活性降低，肝血流量降低。血流量降低。l血浆蛋白结合率降低：是由血浆蛋白浓度降低引起。血浆蛋白结合率