化学结构与药物代谢(课堂资料)课件.ppt

1、对人体而言，绝大多数药物是一类对人体而言，绝大多数药物是一类生物异生物异源物质源物质。当药物进入机体后。当药物进入机体后,n一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；治疗疾病；n另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。的吸收、分布、排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢的定义：药物代谢的定义：n是指在是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）酶的作用下将药物（通

2、常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外体外。药物的代谢通常分为二相：药物的代谢通常分为二相：第第I相生物转化相生物转化和和第第II相生物转化相生物转化。不同化学结构的药物的代谢情况不同。不同化学结构的药物的代谢情况不同。药物代谢的酶药物代谢的酶第第I I相的生物转化相的生物转化第第IIII相的生物转化相的生物转化药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用restbreak药物代谢的酶药物代谢的酶第第I I相生物转化是官能团化反应，是在体相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，

3、对药物分子引入新内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧化化-还原酶和水解酶。还原酶和水解酶。细胞色素细胞色素P-450P-450酶系酶系还原酶系还原酶系过氧化物酶和其他单加氧酶过氧化物酶和其他单加氧酶水解酶水解酶第第I相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应1.1.芳环的氧化芳环的氧化2.2.含烯烃和炔烃药物的代谢含烯烃和炔烃药物的代谢3.烃基的氧化烃基的氧化4.脂环的氧化脂环的氧化5.胺的氧化胺的氧化6.6.醚的氧化醚的氧化第第I相的生物转化相的生

4、物转化二、二、还原反应还原反应1.1.羰基的还原羰基的还原2.2.硝基的还原硝基的还原3.3.偶氮基的还原偶氮基的还原4.4.其他基团的还原其他基团的还原三、卤代烃的脱卤素反应三、卤代烃的脱卤素反应 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外；形成结合物代谢排出体外；其余的在体内经其余的在体内经氧化脱卤素反应氧化脱卤素反应和和还原还原脱卤脱卤素反应素反应进行代谢。进行代谢。p在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。p 如如吸入性

5、全身麻醉药氟烷吸入性全身麻醉药氟烷四、水解反应四、水解反应水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。n如：如：琥珀酰胆碱；阿司匹林琥珀酰胆碱；阿司匹林；酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进行行.R-C O C R1R-O H+R1C O O HR-O N O2R-O H+H N O3R-O S O3HR-O H+H2S O4R-N H-O O C R1R-N H2+R1C

6、 O O H体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。n如如可卡因可卡因；酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。n如如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因普鲁卡因酰胺和普鲁卡因；n体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体这种酶的立体专一性，专一性，会因器官不

7、同而具有选择性会因器官不同而具有选择性，如，如丙胺卡因丙胺卡因；定义：第定义：第II相生物转化又称轭合反应，是相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。轭合反应的步骤：分两步进行轭合反应的步骤：分两步进行首先是内源性的小分子物质被活化，变成活首先是内源性的小

8、分子物质被活化，变成活性形式；性形式；然后经转移酶的催化与药物和药物在第然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的相的代谢产物结合，形成代谢结合物。代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行不于有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合反应，如同的结合反应，如对氨基水杨酸对氨基水杨酸。一、葡萄糖醛酸的轭合一、葡萄糖醛酸的轭合二、硫酸酯化轭合二、硫酸酯化轭合三、氨基酸轭合三、氨基酸轭合四、谷胱甘肽轭合四、谷胱甘肽轭合五、乙酰化轭合五、

9、乙酰化轭合六、甲基化轭合六、甲基化轭合亲水性增加亲水性增加亲水性减少亲水性减少通过对药物代谢原理和规律的认识，能合通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发。理地设计新药，指导新药的研究和开发。一、对新药分子合理设计研究的指导作用一、对新药分子合理设计研究的指导作用1.利用药物代谢的知识设计更有效的药物利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过修饰缩短药物的作用时间通过修饰缩短药物的作用时间 通过修饰延长药物的作用时间通过修饰延长药物的作用时间2.利用药物代谢知识进行先导化合物的优化利用药物代谢知识进行先导化合物的优化l主要有主要有药物的潜伏化和软药设计药物的潜伏化和

10、软药设计二、二、对新药研究的指导作用对新药研究的指导作用三、在药物研究中的意义三、在药物研究中的意义1.提高生物利用度提高生物利用度2.指导设计适当的剂型指导设计适当的剂型3.解释药物的作用机理解释药物的作用机理四、四、寻找和发现新药寻找和发现新药官能团化反应官能团化反应第第I相主要是官能团化反应，包括对药物分相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。如羟基、羧基、巯基和氨基等。轭合反应轭合反应第第II相又称为轭合反应，将第相又

11、称为轭合反应，将第I相中药物产生相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第药物经第I相反应后，无需进行第相反应后，无需进行第II相的结合相的结合反应，即可排出体外。反应，即可排出体外。（CYP-450CYP-450）细胞色素细胞色素P-450P-450酶系是主要的药物代谢酶系酶系是主要的药物代谢酶系,在药在药物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要的作用。的作

12、用。CYP-450CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要NADPHNADPH和分和分子氧子氧共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化反应）应。（包括失去电子、脱氢和氧化反应）CYP-450CYP-450主要是通过主要是通过“活化活化”分子氧，使其中一个分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。从而在有机

13、药物的分子中引入氧。CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。化硫醚成亚砜等的反应。CYP-450属于体内的氧化属于体内的氧化-还原酶系，是一组

14、酶的还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。总称，由许多同工酶和亚型酶组成。还原酶系还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成化合物还原成还原酶系还原酶系含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢，主要是在含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-450CYP-450酶系酶系催化下进行的。催化下进行的。（1 1）步骤为步骤为：芳香化合物在酶催

15、化下先氧化成环氧化合物芳香化合物在酶催化下先氧化成环氧化合物;由于环氧化合物比较活泼，其出路：由于环氧化合物比较活泼，其出路：A.A.在质子催化下发生重排生成酚；（在质子催化下发生重排生成酚；（B.B.被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。C.C.生成的环氧化合物在谷胱甘肽生成的环氧化合物在谷胱甘肽-S-S-转移酶作用下和转移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。D.环氧化合物若和体内生物大分子如环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生的亲核基团反应，生成共价键的结合

16、物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。物大分子失去活性，产生毒性。含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢（2）取代基团对芳环药物氧化产物的影响）取代基团对芳环药物氧化产物的影响供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的基的位置在取代基的对位或邻位对位或邻位；吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的酚羟基的位置在取代基的间位间位。含强吸电子。含强吸电子取代基的芳环药物，如取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒可乐定和丙磺舒，则，则不发生芳环氧化代谢。不发生芳环氧化代谢。（3）芳环的氧化代谢

17、部位受立体位阻的影响）芳环的氧化代谢部位受立体位阻的影响n通常发生在立体位阻较小的部位。通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英如苯妥英和保泰松和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。在体内经代谢后生成羟基化合物。含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢（4）二苯环的氧化）二苯环的氧化n如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。个芳环发生氧化代谢。n若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药如抗精神病药氯丙嗪氯丙嗪易氧化成易氧化成7-羟基化合物，而

18、含羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。氯原子的苯环则不易被氧化。如镇静催眠药如镇静催眠药地西泮地西泮的氧化代谢发生在的氧化代谢发生在5位的苯环上，位的苯环上，而不发生在含氯取代的苯环上。而不发生在含氯取代的苯环上。含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢二苯环氧化的出路：二苯环氧化的出路：n萘环和卤代苯的环氧化合物萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地较为稳定，较多地形成形成1,3-二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。（5）其他芳环的氧化）其他芳环的氧化n多核芳烃多核芳烃n含芳杂环含芳杂环含烯烃和炔烃药物的代谢含烯烃和炔烃药物的代谢1 1、含烯烃药物的代谢、含烯烃药

19、物的代谢（1 1）步骤为：）步骤为：烯烃化合物被代谢生成环氧化合物。烯烃化合物被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物的出路：这些环氧化合物的出路：A.A.产生的产生的环氧化合物比较稳定环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出，常常可以被分离出及确定其性质。（主要）及确定其性质。（主要）B.B.环氧化合物可以被转化为环氧化合物可以被转化为二羟基化合物二羟基化合物；l 例如抗癫痫药物卡马西平的代谢例如抗癫痫药物卡马西平的代谢C.C.环氧化合物可将体内生物大分子如蛋白质、核酸环氧化合物可将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。

20、如黄曲霉素作用。如黄曲霉素B1B1。含烯烃和炔烃药物的代谢含烯烃和炔烃药物的代谢2、炔烃类药物的代谢、炔烃类药物的代谢根据酶根据酶进攻炔键碳原子的不同进攻炔键碳原子的不同，生成的产物生成的产物也也不同：不同：若酶和氧连接在若酶和氧连接在非端基炔键碳原子非端基炔键碳原子上，则炔上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N烷基化反应，此反应会使酶不可逆去活化。烷基化反应，此反应会使酶不可逆去活化。若酶和氧连接在炔键的碳原子是若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮中

21、间体的出路该烯酮中间体的出路：A.该烯酮可能被水解成生羧酸；该烯酮可能被水解成生羧酸；B.该烯酮可能和蛋白质进行亲核性烷基化；该烯酮可能和蛋白质进行亲核性烷基化；许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基可发药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基可发生氧化。生氧化。氧化反应发生的部位：氧化反应发生的部位：氧化反应常发生在烃链的末端碳氧化反应常发生在烃链的末端碳（-氧化氧化）或末端前或末端前一个碳原子一个碳原子（-1）氧化）氧化及连有支链的碳原子上。及连有支链的碳原子上。脂烃链直接与芳环相连的脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子苄位碳原子

22、易于氧化，产物易于氧化，产物为醇。为醇。p 如非甾体抗炎药如非甾体抗炎药布洛芬布洛芬的异丁基上可发生的异丁基上可发生-氧化，氧化，(-1)氧化和苄位氧化。氧化和苄位氧化。类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基位的碳原子也位的碳原子也容易被氧化。如镇痛药容易被氧化。如镇痛药喷他佐辛喷他佐辛的代谢。的代谢。含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化。含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化。n如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环环已脲。羟基醋磺环环已脲。O2OCH3SNHNHOO2OCH3SNHNHOOH含有脂肪胺、

23、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物主要以物主要以N-脱烃基脱烃基，N-氧化作用和氧化作用和N-羟化物和脱羟化物和脱氨基等途径代谢。氨基等途径代谢。N-脱烃基反应或脱氨基反应：脱烃基反应或脱氨基反应：无无-氢的氨基药物不发生氧化脱烃反应和脱氨基氢的氨基药物不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。反应。RNRCHRNRCOHNHRR+O仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。是药物代谢的主要途径。n如如利多卡因利多卡因;丙咪嗪丙咪嗪药物在体内脱烃基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、药物在体内脱烃基后，叔胺

24、、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。用强度。含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。n如如苯丙胺苯丙胺在体内发生氧化脱氨。在体内发生氧化脱氨。芳醚类化合物较常见的代谢途径是芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-O-脱烃反应脱烃反应。一般过程是含一般过程是含-H的碳上羟基化后，碳的碳上羟基化后，碳-氧键断裂氧键断裂得到酚。得到酚。n甲基醚最易被脱去；甲基醚最易被脱去；n烷基较长时烷基较长时-碳氧化较慢，常发生碳氧化较慢，常发生或（或（-1）氧化氧化;如如可待因可待因；含硫化合物的氧化途径有三种：含硫

25、化合物的氧化途径有三种：S-脱羟基化，脱脱羟基化，脱硫和硫和S-氧化氧化;n如如6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基通常在体内经醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。酮还原酶的作用，生成仲醇。对于具有手性的酮类药物，还原酶对于具有手性的酮类药物，还原酶具有立体专一具有立体专一性的还原能力性的还原能力：n脂肪族和芳香族不对称羰基在酶催化下生成一脂肪族和芳香族不对称羰基在酶催化下生成一个手性羟基，主要是个手性羟基，主要是S-S-构型。构型。如降血糖药醋磺如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成已脲经代谢后以生成S-(-)-S

26、-(-)-代谢物为主代谢物为主;CH3COSO2NHCONHCH3CSO2NHCONHHOHS-(-)还原酶在立体异构体之间还原还有立体选还原酶在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。择性作用。n如抗凝血药华法林如抗凝血药华法林还原酶代谢的立体专一性在不同种属间有差异。还原酶代谢的立体专一性在不同种属间有差异。n如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢生成生成6-醇，在人体和兔体内代谢生成醇，在人体和兔体内代谢生成6-醇。醇。,-不饱和酮不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳发生碳-碳双键的还原和羰基还原。

27、碳双键的还原和羰基还原。芳香族硝基在代谢还原过程中，在芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450CYP-450酶系、酶系、消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺亚硝基、羟胺等中间步骤。其等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。氧气的存在会抑制还原反应。R N O2e-R N O2-e-22H+RN Oe-H+R N OHe-H+RN H O He-22H+R N H2O2 O2还原得到的羟胺毒性大，可还

28、原得到的羟胺毒性大，可致癌致癌和产生细胞毒。和产生细胞毒。硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。还原中得到苯基羟胺所致。例子：抗惊厥药例子：抗惊厥药氯硝西泮；氯硝西泮；呋喃西林呋喃西林NNO2ONNHOHO（致癌）Ar NN Are-Ar NN Are-H+2ArN HN H Are-2H+2ArN H2+ArN H2O2-O2.-.(C2H5)2NCSSCSN(C2H5)2(C2H5)2N-C-SHSCH3SOCH3CH3SCH3NCH2CH2CH2N(CH3)2ONCH2CH2CH2N(CH3)2p 三卤代烃，如氯仿，比

29、相应的二卤代烃及三卤代烃，如氯仿，比相应的二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢；生成活性更单卤代烃更容易被氧化代谢；生成活性更强的强的酰氯酰氯或羰酰氯中间体；或羰酰氯中间体；p 酰氯的出路：酰氯的出路：水解生成无毒的碳酸和氯离子；水解生成无毒的碳酸和氯离子；和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。p如抗生素如抗生素氯霉素氯霉素；还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电子转移还原得到自由基负离子，中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素生成自由基。然后，脱去一个卤素生成自由基。自由基的出路自由基的出路：该自由基可

30、从体内得一个质子而得还原产物；该自由基可从体内得一个质子而得还原产物；接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；或烯烃；和氧分子反应生成过氧自由基。和氧分子反应生成过氧自由基。OHOHOOHOOHC OOHOOPOOHOOOH OHNNHOUD PGA葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应；合反应；生成的轭合反应物含可解离的羧基（生成的轭合反应物含可解离的羧基（pKa3.2)和和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。供体：葡萄糖醛酸通常是供体：葡萄糖醛

31、酸通常是以活化型的尿苷二磷酸以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸（UDPGA）作为辅酶）作为辅酶存在；存在；o反应：在反应：在转移酶转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。或代谢物轭合。变化：在变化：在UDPGA中葡萄糖醛酸以中葡萄糖醛酸以-糖苷键糖苷键与尿苷与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以-糖苷键糖苷键结合。轭合反应是亲核型取代反应。结合。轭合反应是亲核型取代反应。种类：共有四种类型；种类：共有四种类型；nO-，N-，S-和和C-的葡萄糖醛苷化，各反应类型的葡萄糖醛苷化，各反应类型和典型药物的

32、代谢结合例子和典型药物的代谢结合例子见表见表。药物及代谢物硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性药物及代谢物硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。降低，易排出体外。供体：供体：3磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（磷酰硫酸（PAPS）；）；过程：在磺基转移酶催化下，由体内活化型的硫过程：在磺基转移酶催化下，由体内活化型的硫酸化剂酸化剂PAPS提供硫酸基，使底物形成硫酸酯。提供硫酸基，使底物形成硫酸酯。参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟胺基，具体反应类型羟胺基，具体反应类型见表见表。酚羟基和胺类酚羟基和胺类醇类和羟胺醇类和羟胺n如如支气管扩张

33、药沙丁醇胺支气管扩张药沙丁醇胺酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。苷化反应是竞争性反应。新生儿和新生儿和3-9岁的儿童及成人的对酚羟基代岁的儿童及成人的对酚羟基代谢的区别谢的区别氨基酸轭合反应是体内许多氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物羧酸类药物和代谢物的主要轭合反应。的主要轭合反应。参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；羧酸；供体：参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源供体：参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸；性的氨基酸或是从食物中可以得

34、到的氨基酸；n其中其中以甘氨酸的轭合以甘氨酸的轭合反应最为常见。反应最为常见。步骤：是在步骤：是在辅酶辅酶A的作用下进行的；的作用下进行的；首先羧酸和辅酶首先羧酸和辅酶A上的上的SH（CoASH）形成酰）形成酰化物；化物；该酰化物再在该酰化物再在氨基酸氨基酸N-酰化转移酶酰化转移酶的催化下，的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨基酸的氨基上，形将酰化物中的酰基转移到氨基酸的氨基上，形成成N酰化氨基酸结合物。酰化氨基酸结合物。如抗组胺药如抗组胺药溴苯那敏溴苯那敏ROHOATPPPiRAMPOCOASHAMPRCOSCoANH2COOHRCOOHRNHOR谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基团的三肽

35、化合物）是含硫醇基团的三肽化合物;谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应（SN2），芳香环亲核取代反应，酰化反应、），芳香环亲核取代反应，酰化反应、Michael加成反应及还原反应。加成反应及还原反应。n具体反应类型和典型药物具体反应类型和典型药物见表见表。谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。SHCONHNHCOCOOHNH2COOH较好亲核作用较好亲核作用乙酰化反应是含乙酰化反应是含伯胺基伯胺基（包括脂肪族和芳香（包括脂肪族和芳香胺），胺），氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基团药物等基团药物或代谢

36、物的一条重要的代谢途径或代谢物的一条重要的代谢途径;乙酰化反应的具体反应类型及典型药物乙酰化反应的具体反应类型及典型药物见表见表。供体：以供体：以乙酰辅酶乙酰辅酶A作为辅酶作为辅酶具体步骤具体步骤:乙酰辅酶乙酰辅酶A对对N-乙酰转移酶上氨基酸残基进行乙酰化乙酰转移酶上氨基酸残基进行乙酰化;乙酰基转移到被酰化代谢物氨基上，形成乙酰化物。乙酰基转移到被酰化代谢物氨基上，形成乙酰化物。C H3S C O AOXC O A S HC H3XON H2-RC H3N H-ROX甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径;甲基化轭合反应一般不用于体内外来物的结合排甲基

37、化轭合反应一般不用于体内外来物的结合排泄，而是泄，而是降低这些物质的生物活性降低这些物质的生物活性。供体：供体：S-腺苷腺苷-L-甲硫氨酸（甲硫氨酸（SAM）所需的酶：所需的酶：甲基转移酶甲基转移酶NNNNNH2HOOHCH3SNH2COOHOH+HX-RCH3-X-R+NNNNNH2HOOHSNH2COOHOH甲基化反应的具体反应类型及典型药物甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表见表；酚羟基的甲基化反应主要对象是具酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构儿茶酚结构的活性物质的活性物质，如肾上腺素等。，如肾上腺素等。甲基化具有区域选择性，仅在甲基化具有区域选择性，仅在3-位的酚羟基上。位的酚

38、羟基上。非儿茶酚结构，非儿茶酚结构，一般一般不发生酚羟基甲基化不发生酚羟基甲基化，如，如支气管扩张药特布他林含有二个间位羟基，不支气管扩张药特布他林含有二个间位羟基，不发生甲基化轭合代谢。发生甲基化轭合代谢。OHOHNHOHNHClClCOOH特布他林双氯酚酸含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢RHOHRROHHOHHROHROHROHOH2GSHSGOHRXOHR重排生物大分子亲核基团X谷胱甘肽-S-转移酶环氧化物酶含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢NHNHOONHNHOOOHNNOC4H9ONNOC4H9OOH苯妥英苯妥英保泰松保泰松NHNClClNHOOCSO2N(CH2CH2

39、CH3)2可乐定和丙磺舒可乐定和丙磺舒含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢NSRClCH2CH2CH2NMe2R=HR=OH氯丙嗪氯丙嗪NNCH3OClNNCH3OClOH地西泮地西泮含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢OOHOHOHSGOOHOHOHOHNNNHOOHNH核糖NNNHNSHNNNHNSHOHOH卡马西平的代谢卡马西平的代谢NCONH2CYP450NCONH2ONCONH2OHOH炔烃的代谢炔烃的代谢RCCHRCCHRCHCORCHCORCH2NCORCOCHRCH2COOHRCH2CONH-Pr卟啉酶酶酶酶布洛芬布洛芬CH3CH3CH3OHO喷他佐辛喷他佐辛利多卡因的

40、代谢利多卡因的代谢CH3NHCH3ONCH3CH3CH3NHCH3ONCH3CH3NHCH3ON丙咪嗪的代谢丙咪嗪的代谢NNCH3CH3NNHCH3丙咪嗪丙咪嗪地昔帕明地昔帕明苯丙胺苯丙胺NH2NH2NH2O+NH3可待因可待因OMeNCH3OOHOHNCH3OOH6-6-甲硫嘌呤甲硫嘌呤硫喷妥和西咪替丁硫喷妥和西咪替丁NNNHNSCH3NNNHNSHNHNHOCH3CH3CH3OSNHNHOCH3CH3CH3OONNHCH3SNHNHCH3NCNNNHCH3SNHNHCH3NCNO6-甲硫嘌呤甲硫嘌呤硫喷妥硫喷妥异戊巴比妥异戊巴比妥西咪替丁西咪替丁S-脱烃基化脱烃基化脱硫脱硫S-氧化氧化华法

41、林华法林OOHOPh不饱和酮不饱和酮OOHRCCHR2R3HR1OHCCHR=CH3R1=CH3,R2=OH,R3=HR=C2H5R1=C2H5,R2=H,R3=OH氯硝西泮和呋喃西林氯硝西泮和呋喃西林NHNOClRa_R=NO2b_R=NH2氯硝西泮氯硝西泮ONNHCONH2N2OONNHCONH2NHOH+ONNHCONH2NH2ONHNNHCONH2ONNHCONH2NH呋喃西林呋喃西林偶氮类药物柳氮磺吡啶的代谢偶氮类药物柳氮磺吡啶的代谢NNHSO2NNCOOHOHNNHSO2NH2+COOHOHNH2氯霉素氯霉素N2OCHCHOHNHCOCHCl2CH2OHN2OCHCHOHNHCOC

42、OClCH2OHPrOHNHCOCH2OHCHCHN2OCOPr还原脱卤素还原脱卤素CCl4CYP450Cl4C_.-Cl-Cl3C.H+e-O2CHCl3:CCl3Cl3C-O-O.吸入性全身麻醉药氟烷吸入性全身麻醉药氟烷BrCHClCF3e-Br-HC-CF3.e-H-CF2CClF-F-ClCH=CF2PrPrClCF3HCRHR H2CCF3ClBrCF3ClCHBrCF3ClCOH-Br-CF3COClPrOH2CF3COPrCF3COOH(肝毒性)Cl水解反应水解反应OON+(CH3)3OON+(CH3)3OHN+(CH3)3+COOHCOOHCOOHOACCOOHOH+AcOH琥

43、珀酰胆碱阿司匹林可卡因可卡因NCH3HOOROO可卡因普鲁卡因及酰胺普鲁卡因及酰胺NH2CXOCH2CH2N(C2H5)2X=NHX=O普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺普鲁卡因普鲁卡因局部麻醉药丙胺卡因局部麻醉药丙胺卡因CH3NHNHCH3ONNHClOCOCH3O丙胺卡因丙胺卡因奥沙西泮奥沙西泮乙酰化反应N葡萄糖醛酸苷化反应葡萄糖醛酸苷酰化反应甘氨酸结合反应NH2COOHOHO-葡萄糖醛酸苷化反应O-硫酸化反应反应类型反应类型轭合反应式轭合反应式典型药物典型药物O-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化羟基：酚羟基羟基：酚羟基醇羟基醇羟基羧基羧基N葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化氨基氨基OHRORGluAcNHO

44、HN2OCHOHCHNHCOCHCl2CH2OHRCRROHRCRROGluPhOOHOR-COOHR-COGluRRNHRRNGluNHCH3酰氨基酰氨基磺酰氨基磺酰氨基S葡萄糖葡萄糖醛酸苷化醛酸苷化硫醇硫醇硫代硫酸硫代硫酸C葡萄糖葡萄糖醛酸苷化醛酸苷化RCONRHRCONRGluCCH3CH3CH2OCH2OCCOONH2NH2RSO2NRHRSO2NRGluNH2SO2NHSNRSHRSGluNNSHCH3SCSHRSCSRGlu(C2H5)2NSSHNNOOPhPhRCOCH2CORRCOCHGluCORNNNNNH2OHOHOPO3H2OPOOSOOHOHO反应类型反应类型轭合反应式

45、轭合反应式典型药物典型药物醇羟基硫醇羟基硫酸酯化酸酯化酚羟基硫酚羟基硫酸酯化酸酯化羟胺硫酸羟胺硫酸酯化酯化氨基的硫氨基的硫酸化酸化RRCHOHRRCHOSO3-RRCH+CH3CH2OHOHROSO3-RCH3CONHOHRRNOHRRNOSO3-RRN+NOC2H5OHORRN HRRN SO3-RRCH+OHNHOHOH沙丁醇胺OHNHCOCH3NN(CH3)2BrNNH2BrNCHOBrNCOOHBrNNHCOOHOBr反应类型反应类型轭合反应式及典型药物反应式轭合反应式及典型药物反应式1.亲核取代反应亲核取代反应（SN2）例子：例子：RXYGSHRXSGX=CH2.O,S Y=离去基团

46、或环氧化合物C H3O2S OO O S O2C H3-S G:S GO S O2H3CS+GHONO2ONO2ONO2GS-HONO2ONO2OSG-SGHONO2ONO2OH+GSSGOGS-HSGHH2.芳环芳环亲核取亲核取代反应代反应例子：例子：3.酰化酰化反应反应例子：例子：XSGGSHzzNNNNNO2SCH3NHNNNNNNO2SCH3NHNSG-SGNNNO2SGCH3+NNSHNHNRClOCHS GRS GOCRNCXGSHRNCSGXCHCl3ClCClOGSHGSCOSGCH3-N=C=OGSHCH3NHCSGO甲基甲酰胺4、Michael加成反应加成反应例子：例子：5

47、.还原反应还原反应RRCHCXRRCRSGCH2XX=COR.CNOOHNCH3OHHOOHNCH3OSGOOHNCH3OSGOXOHxHNORNHSORG反应类型反应类型轭合反应式轭合反应式典型药物典型药物脂肪胺轭合脂肪胺轭合反应反应芳香族轭合芳香族轭合反应反应肼和酰肼轭肼和酰肼轭合反应合反应RRNHRRNCOCH5CH3CH3HNHOSCOOHNH2HCOOHRN H2RN HCOCH3R NHNH2R NHNHCOCH3HOOCOHNH2NCONHNH2NNNHNH2OOHOPO3H2NNNNNH2OPOOHOPOOHCH2OCCH3CH3NHCOCHCH2CH2CONHCH2CH2-S

48、-COCH3OH反应类型反应类型轭合反应式轭合反应式典型药物典型药物酚羟基甲基化酚羟基甲基化反应反应氨基甲基化反氨基甲基化反应应杂环氮原子甲杂环氮原子甲基化反应基化反应吡啶氮原子甲吡啶氮原子甲基化反应基化反应巯基的甲基化巯基的甲基化反应反应OHOHROHOMeROHOHOHNHRNRHRNRCH3OOOHNH2NHNH-CH3NNNNHOOCH3CH3NRN+RCH3NCONH2COOHNCH3SHHORSHRSCH3儿茶酚成分儿茶酚成分OHOHCHR2CH2NHR1R1=H,R2=HR1=H,R2=OHR1=CH3,R2=OH 多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素 在某些药物

49、结构中，引入一些容易代谢的基团，在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。从而使原有药物在体内的作用时间缩短。如肌肉松弛药如肌肉松弛药十烃溴胺十烃溴胺修饰得到修饰得到氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱。CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3+.Br2CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3+CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H5CH3CH3NHCOCHNH2CH3CHNH2ONSCOORCONHR=HR=CH2OCC(CH3)3O氨苄青霉素匹氨西林OCOCH3OOOCOCH3O

50、OCH3口服避孕药口服避孕药甲地孕酮甲地孕酮口服药物在其到达作用部位前，要经过胃肠道的口服药物在其到达作用部位前，要经过胃肠道的消化，酶及胃肠道壁和肝脏中药物代谢酶的作用，消化，酶及胃肠道壁和肝脏中药物代谢酶的作用，即即“首过效应首过效应”，会使药物的活性大大下降；，会使药物的活性大大下降；n如镇痛药如镇痛药美普他酚美普他酚口服给药时，有很高的口服给药时，有很高的“首首过效应过效应”，生成葡萄糖醛酸轭合物，而排出体，生成葡萄糖醛酸轭合物，而排出体外。若将外。若将口服给药口服给药改成改成直肠给药直肠给药，可避免，可避免“首首过效应过效应”，增加药物的活性。，增加药物的活性。NC2H5OHCH3美