天然药物化学总论091课件.ppt
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- 天然 药物 化学 总论 091 课件
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1、第一章第一章主讲:主讲:都述虎都述虎天天 然然 药药 物物 化化 学学(第第 5 版版)药学系药学系09.9.7个人简介个人简介姓姓 名名:都述虎都述虎工作部门:工作部门:药学院药学院药学系药学系(2#楼楼-329)职称职称/职务职务:教授教授,博士博士(药物分析专业药物分析专业)药学系主任药学系主任 国家自然科学基金评审专家国家自然科学基金评审专家 南京医科大学学报编委南京医科大学学报编委 药物化学药物化学药物分析药物分析专业硕士生导师专业硕士生导师 研究方向研究方向:04天然产物分离新技术和新方法研究天然产物分离新技术和新方法研究 05中药活性成分筛选与中药质量评价中药活性成分筛选与中药质
2、量评价 电电 话话:025-86862762(O)E-mail:案例:案例:2.环维环维黄杨星黄杨星D(中国药典中国药典2005年版唯年版唯一一个西化的中药新药)一一个西化的中药新药)P591黄杨宁片黄杨宁片P2761.青蒿素青蒿素(唯一一个创新药,并得到国际承认)(唯一一个创新药,并得到国际承认)“中国的第五大发明中国的第五大发明”有人预测,未来的天然药物或中药天然药物或中药将与化学药物化学药物平分秋色,与生物药生物药一起构成三足鼎立之势。从天然药物中研制开发新药从天然药物中研制开发新药我们学习的主要目的药物药物化学药化学药中药中药生物生物制品制品第一章第一章 总论总论第一节第一节 绪论绪论
3、第二节第二节 生物合成生物合成第三节第三节 提取分离方法提取分离方法第四节第四节 结构研究方法结构研究方法第一节第一节 绪论绪论 一、天然药物化学的内涵一、天然药物化学的内涵 1.定义定义 2.主要内容主要内容 3.相关概念相关概念 4.相关的术语相关的术语 5.相关课程相关课程 6.天天然药物化学在药学专业中的作用与地位然药物化学在药学专业中的作用与地位 二、天然药化的研究对象及其任务二、天然药化的研究对象及其任务 1.主要研究对象主要研究对象 2.主主要研究任务要研究任务三、天然药化发展简史三、天然药化发展简史 1.国际发展史国际发展史 2.国国内发展史内发展史四、天然药化研究发展趋势四、
4、天然药化研究发展趋势 1.化学结构研究的发展化学结构研究的发展 2.研究领域的重大转变研究领域的重大转变 3.组织培养组织培养 4.注重结构改造和仿生合成注重结构改造和仿生合成第一节第一节 绪绪 论论1.定义:定义:天然药物化学天然药物化学是运用现代科学理论与方法现代科学理论与方法 研究天然药物中化学成分天然药物中化学成分的一门学科。Natural Products ChemistryChemistry of Natural Medicine (IUPAC)Medicinal Chemistry of Natural Products-无机化学、有机化学、分析化学、无机化学、有机化学、分析化学
5、、药用植药用植 物学物学是基础是基础(化学理论和方法化学理论和方法)-有机化合物波谱学有机化合物波谱学(物理学方法物理学方法)国际纯粹与应用化学联合会 相关联的术语相关联的术语 相关课程相关课程天然药物化学生药学中药学1.生药基源(科属种)生药基源(科属种)2.生药材分类(药用部位)生药材分类(药用部位)3.生药的化学成分生药的化学成分4.生药的标准生药的标准5.生药的生产生药的生产 (采集采收、加工)(采集采收、加工)6.生药的发展生药的发展 1.中药的产地、采集、贮存中药的产地、采集、贮存2.中药的炮制中药的炮制3.中药的性能中药的性能 (四气、五味、归经、升降浮沉四气、五味、归经、升降浮
6、沉)4.中药的应用中药的应用5.中药的现代化中药的现代化 1.天然药物的化学成分单体的天然药物的化学成分单体的结构特点、理化性质结构特点、理化性质 2.天然药物化学天然药物化学提取分离方法提取分离方法 3.天然药物化学成分天然药物化学成分结构鉴定方法结构鉴定方法 4.天然药物化学在我国新药创制中的作用天然药物化学在我国新药创制中的作用 5.天然药物化学的发展天然药物化学的发展2.研究内容研究内容 结构特征结构特征主要化学主要化学成分类型成分类型生物合成生物合成理化性质理化性质结构测定结构测定提取分离提取分离3.相关概念相关概念 n 天然药物天然药物是从植物、动物、矿物、微生物、是从植物、动物、
7、矿物、微生物、海洋生物等天然资源中开发出来的海洋生物等天然资源中开发出来的药物药物,是药,是药 物的一个重要的组成部分,是我国新药研究和物的一个重要的组成部分,是我国新药研究和 开发的重点。开发的重点。n 天然产物天然产物指由植物、动物、微生物和海洋生物指由植物、动物、微生物和海洋生物 体内分离出来的生物体内分离出来的生物二次代谢产物二次代谢产物及生物体内及生物体内 源性生理活性化合物。源性生理活性化合物。一次代谢产物?一次代谢产物?来自人类的,如紫河车紫河车(胎盘胎盘)8000余种(已鉴定)余种(已鉴定)其中其中800种(常用)种(常用)522种(种(2005版版中国药典中国药典收载)收载)
8、天然药物天然药物(在中国,即称为中草药)(在中国,即称为中草药)包括包括:植物药植物药(占大部分)(占大部分)动物药动物药 矿物药矿物药另外另外,还有藏医药,还有藏医药 傣医药傣医药 dai 壮医药壮医药 苗医药苗医药 朝医药朝医药等民族药等民族药。从物质基本类型分按有无活性划分无机物无机物有机物有机物矿物药,矿物药,植物药,动物药植物药,动物药植物药,动物药植物药,动物药雄黄雄黄-As2S3朱砂朱砂-HgS无无效成分效成分有有效成分效成分相对性相对性 天然药物的化学成分复杂,一个单味药所含化学成分多达上百种天然药物化学成分的划分天然药物化学成分的划分(色素、树脂和无机盐等)(生物碱、黄酮、皂
9、苷和挥发油等)按组成元素、骨架母核分:生物碱、苷、蒽醌、甾、萜等生物碱、苷、蒽醌、甾、萜等按结构母核与生物活性、物理性状等混合划分:黄酮类、黄酮类、强心甙、皂苷、生物碱等强心甙、皂苷、生物碱等是中药防病治病的物质基础是中药防病治病的物质基础n按成分的酸碱性:n按成分的溶解性:n按成分的生物合成途径:一级代谢物(糖类、蛋白质等),这类物质是每种药物都含有,是维持生物体正常生存的必需物质 二级代谢物(生物碱、黄酮、皂苷等)这些物质不是每种药物都有,是生物体通过各自特殊代谢途径产生,反映科、属、种的特性物质酸性酸性碱性碱性中性中性非极性非极性(亲脂性亲脂性)中等极性中等极性极性极性(亲水性亲水性)4
10、.天然药物化学的发展史天然药物化学的发展史 古代发达与文明的发祥地古代发达与文明的发祥地印度河印度河尼罗河尼罗河Nile埃及埃及底格里斯底格里斯-幼发拉底河幼发拉底河 Tigris-Euphrates希腊希腊黄河黄河 Yellow River中国中国Indus印度印度植物药的起源植物药的起源 国内:国内:原始社会原始社会神农尝百草神农尝百草,公元前2700年 口尝身受、药食同源口尝身受、药食同源春秋战国时期春秋战国时期(2000多年前)的多年前)的山海经山海经中记载中记载 植物药植物药139种种 秦汉秦汉,三国时期的,三国时期的神农本草神农本草中记载药物中记载药物365种种 明万历年间明万历年
11、间,著名药物学家,著名药物学家李时珍李时珍写的写的 本草纲目本草纲目中记载中记载1892种种在我国,明代医学入门(公元1575年)中就有用发 酵法从五倍子中得到没食子酸没食子酸的记载。n 1711年由洪遵所著集验方一书,记载了用升华法制 备纯化樟脑樟脑的过程 中国作为世界四大文明古国之一,中国作为世界四大文明古国之一,中医中药理论中医中药理论已有已有2000年以年以上历史,它是我们屹立于世界民族之林的一大宝贵财富,对中华民上历史,它是我们屹立于世界民族之林的一大宝贵财富,对中华民族的繁衍生息、繁荣昌盛作出了巨大贡献。族的繁衍生息、繁荣昌盛作出了巨大贡献。国外:埃及人在3000多年前就开始对番红
12、花、石榴皮等植物药研究(木乃伊的加工使用大量香油、香料)古希腊人在2000多年前,已用桂皮、大黄入药 古罗马人著的博物史2027册中就记载植物药 印度应用植物药的历史也很悠久植物药发展阶段植物药发展阶段 1769年年舍勒从酒石当中分离制得酒石酸1804年年,德国药师,首次从鸦片中提取出,德国药师,首次从鸦片中提取出吗啡碱吗啡碱,并,并 证明了其有麻醉作用证明了其有麻醉作用 近期开发的银杏制剂(近期开发的银杏制剂(银杏内酯银杏内酯、银杏总黄酮银杏总黄酮)1816年年,法国药师,从吐根中分离出,法国药师,从吐根中分离出吐根碱吐根碱(有治疗(有治疗 急性阿米巴痢疾作用)急性阿米巴痢疾作用);从马钱子
13、中分离得到从马钱子中分离得到马钱子碱马钱子碱(是一种中枢神经兴奋(是一种中枢神经兴奋剂)剂)德国、法国、英国、印度、日本、美国和中国等做出德国、法国、英国、印度、日本、美国和中国等做出的贡献巨大的贡献巨大shun美国科学家对红豆杉中的美国科学家对红豆杉中的紫杉醇紫杉醇(治疗乳腺癌)研究(治疗乳腺癌)研究n日本对甘草中黄酮类成分的研究,发现甘草对爱滋病病日本对甘草中黄酮类成分的研究,发现甘草对爱滋病病毒有抑制作用毒有抑制作用n我国学者我国学者对青蒿中对青蒿中青蒿素青蒿素的研究(唯一一个创新药,并的研究(唯一一个创新药,并得到国际承认)得到国际承认)OOHHCH3H3COOOCH3H 青蒿素(1)
14、10974321HOCOCH3OOCOCCC OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH紫杉醇紫杉醇Thanks for your attention!天然药物化学中药化学中药专业药学专业backChemistry of TCM 植物药植物药 12807种种(Phtomedicine)动物药动物药 1581种种(Animal medicine)矿物药矿物药 80种种(Mineral medicine)昆虫昆虫海洋生物海洋生物微生物微生物传统医药传统医药 TCM民间药民间药 Folk Medicine草药草药 Herbal Medicine民族药民族药 Minority National
15、天然药物天然药物中药中药国内使用,载于中医药典籍,国内使用,载于中医药典籍,并以传统中医药理论指导临床并以传统中医药理论指导临床应用,通过炮制加工的药物应用,通过炮制加工的药物back草珊瑚含片、断血流片草珊瑚含片、断血流片 牡蛎牡蛎在欧美及澳在欧美及澳大利亚有大利亚有“海牛奶海牛奶”之称,国内现已开发之称,国内现已开发出出“龙牡壮骨冲剂龙牡壮骨冲剂”,并被确定为宇航员补并被确定为宇航员补Ca2+剂剂中药天然药物(natural medicine)中草药 chinese herbal medicine生药 Crude drug 蒙药 Mongolia Medicine藏药 Tibetan Me
16、dicine 苗药 Miao drug天然药物与中药既有联系又有区别天然药物与中药既有联系又有区别:的代谢产物的代谢产物有效成分有效成分(Active Constituents):有生理活性、有药效,能治病有生理活性、有药效,能治病的成分叫有效成分。的成分叫有效成分。即药材中代表其功效的化学成分即药材中代表其功效的化学成分.亦亦是单体化合物是单体化合物,具以下特点具以下特点:无效成分无效成分(Inactive Constituents):与有效成分共存的无生理活性、:与有效成分共存的无生理活性、无药效,不能治病的成分叫无效成分。无药效,不能治病的成分叫无效成分。有效成分与无效成分的概念是相对的
17、有效成分与无效成分的概念是相对的.例如例如:|能用分子式和结构式表示能用分子式和结构式表示|具有一定的理化常数具有一定的理化常数|具有一定的生理活性具有一定的生理活性鹧鸪菜中具有驱虫作用的是氨基酸鹧鸪菜中具有驱虫作用的是氨基酸天花粉中起引产作用的是蛋白质天花粉中起引产作用的是蛋白质猪苓具有抗肿瘤作用的是多糖猪苓具有抗肿瘤作用的是多糖有毒成分有毒成分(Venomous Constituents):能导致疾病的成分叫有毒成分。能导致疾病的成分叫有毒成分。next化学成分化学成分:天然药物中含有的各种化学物质,如生物碱,黄酮体化合物,皂苷,挥发油等.如左旋麻黄素左旋麻黄素 生理活性成分(生理活性成分
18、(Physiologically-active Compounds):经过不同程度的药效试验或生物活性实验,包括体外经过不同程度的药效试验或生物活性实验,包括体外(in vitro)及体内()及体内(in vivo)实验,证明对机体具有一定生理活性)实验,证明对机体具有一定生理活性的成的成分。分。生理活性成分并不一定是真正代表天然药物临床疗效的有生理活性成分并不一定是真正代表天然药物临床疗效的有效成分。效成分。有效部位有效部位(Active Extracts):具有生理活性的多种化学成分具有生理活性的多种化学成分(一组结构相近的有效成分一组结构相近的有效成分)的混的混合物。合物。指具有生物活性
19、的有效部位,如:总生物碱、总皂苷或总指具有生物活性的有效部位,如:总生物碱、总皂苷或总黄酮等。黄酮等。back 有效部位群(有效部位群(Total Active Extracts):):含有两类或两类以上有效部位的中药提取或分离部分。含有两类或两类以上有效部位的中药提取或分离部分。ONHHHOCH3HOH1804年,发现年,发现1918年,确定结构年,确定结构1952年,人工合成年,人工合成吗啡(morphine)150年年next 如利血平(reserpine),5年时间l 现在只要短短几年的时间甚至几天的时间,且所需要的样品量也减少 -分子量小于1000,只需1mg的样品NHNOCOOCH
20、3HH3COHH3CO2CHOCH3OCH3OCH3蛇木中成分,降压蛇木中成分,降压backl 过去,一个天然化合物从天然药物中分离、纯化,到确 定结构、人工合成需要很长的时间。HR3R2HR1OOOOOOOOHbackGINKGETINOOOHCH3OOCH3OHHOOHOO银杏素银杏素(双黄酮双黄酮)back 一种异喹啉型生物碱。分子式C29H40N2O4。存在于巴西产吐根的根中。吐根碱的盐酸盐对溶组织阿米巴滋养体有直接杀灭作用,可用于治疗急性阿米巴病治疗急性阿米巴病。去氢吐根碱也有强大的杀死溶组织阿米巴滋养体的作用,且毒性反应较轻,已供临床使用。吐根碱(吐根碱(emetine)backN
21、HNMeOMeOOMeOMe 法国法国的药剂师,巴黎药科学校的教授佩利蒂尔和毒物学教授卡文顿2人在1818年从马钱中分离出番木鳖碱和马钱子碱年从马钱中分离出番木鳖碱和马钱子碱。由于番木鳖碱的结构很复杂,在半个多世纪中,有许多国家的几十位著名的化学家进行了研究工作。一直到1948年美国美国人伍德沃特,以生化合成的见解提出了公认的结构式,后来经X光衍射分析证明,最后由伍德沃特全部合成合成成功。马钱子碱,二甲氧基士的宁 Brucine(C23H26O4N2)backNN:OO新番木鳖碱pKa=3.8实例一实例一 紫杉醇的发现紫杉醇的发现 60年代初:Monroe E.Wall首次提取分离 1971年
22、:结构确定,活性确认 1975-76年:在多种瘤株上实验有效1977年:临床前研究1979年:作用机理探明1982年:期临床实验1985-86年:期临床实验(卵巢癌)1986年:紫杉醇侧链的全合成1988年:紫杉醇半合成1990-93年:侧链合成方法的改进1992年:FDA批准1994年:首次全合成nextback含量低:约从36棵60100年生大树的树皮中提取得到1 g 紫杉醇,才可治疗一个癌症患者结构:四环二萜酰胺类化合物10974321HOCOCH3OOCOC C C OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH 目前全球每年需要200kg 紫杉醇意味着要砍伐100万棵红豆杉大树,因
23、此须采取经济实用的方法来大量生产此药。next1.紫杉醇的化学半合成紫杉醇的化学半合成nextHOOOHOOHOHOOOOO1.(C2H5)3SiCl 2.CH3COClOOOOHOHOOOHOOSi(C2H5)3OONHOHOCHCH3OOC2H5ONHOCHCH3OOC2H5OHOOOHOOSi(C2H5)3OOOOOOOOOHOOOHOOHOOONHOOHHCl巴卡丁保护的巴卡丁保护的紫杉醇紫杉醇2.红豆杉愈伤组织诱导与培养技术红豆杉愈伤组织诱导与培养技术 紫杉醇半合成原料还是需要从红豆杉属植物中提取,仍然会对环境造成威胁 加拿大多伦多大学报道,在培养2个月的东北红豆杉愈伤组织中,紫杉醇
24、含量可达其干重的(0.020+0.005)%,加入0.1 mmol/L的苯丙氨酸可使愈伤组织中紫杉醇含量增加1倍;红豆杉高产细胞系筛选出一些高产紫杉醇含量达到了0.1%,比树皮中的紫杉醇含量高出10100倍;利用细胞培养技术生产紫杉醇已进入生物反应器放大阶段,美国某公司已完成4000L的培养技术,正在进行20 000L规模的工业放大研究。3.红豆杉发根培养技术红豆杉发根培养技术 1993年,第一次利用红豆杉发根培养生产紫杉醇,主要是通过发根农杆菌转化太平洋红豆杉获得发根并检测到紫杉醇,发根中紫杉醇含量比愈伤组织中高50倍。next4.生产紫杉醇真菌的培养技术生产紫杉醇真菌的培养技术 从红豆杉大
25、树上分离出具有合成紫杉醇能力的真菌树状多节孢,把该菌放在合成培养基中培养,生产紫杉醇。5.基因工程技术生产紫杉醇基因工程技术生产紫杉醇 一是成功克隆了紫杉二烯合成酶的cDNA 系列,为紫杉醇生物合成基因调控奠定了可靠基础;二是红豆杉遗传转化和植株再生体系的建立,利用短叶红豆杉合子胚与含有GUS基因的pBI121质粒DNA共培养,成功地是GUS基因在胚细胞中得到瞬时表达。nextback10974321HOCOCH3OOCOCCC OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH构效关系研究构效关系研究去掉乙酰基或乙酰氧基对活性没有显著影响去掉乙酸酯会降低活性还原略微提高活性是否酯化对活性没有大
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