仿制药药理毒理要求与问题程鲁榕课件.ppt

1、 程鲁榕程鲁榕 （仅代表个人观点）（仅代表个人观点）2011.1 2011.1 n我国仿制药研究水平我国仿制药研究水平 -对被仿品种的甄别能力？对被仿品种的甄别能力？n仿制药的仿创结合能力仿制药的仿创结合能力 -新剂型、新工艺等？新剂型、新工艺等？创新仿制再创新创新仿制再创新 现现 状状 张华吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009,18(7)n科学选择被仿制药科学选择被仿制药n关注当下临床价值评价关注当下临床价值评价 （历史、审评审批、国家标准）（历史、审评审批、国家标准）n扎实的药学研究基础数据扎实的药学研究基础数据n较全面的临床安全、有效研究支持较全面的

2、临床安全、有效研究支持n有力的非临床安全、有效研究支持有力的非临床安全、有效研究支持 优选基础上优选基础上 保证仿制药可替代被仿制药保证仿制药可替代被仿制药 仿制药研发与评价核心仿制药研发与评价核心 IMS IMS 公司公司:未来未来5 5年仿制药销售额将以年仿制药销售额将以14%14%17%17%速度递增，比整个医药行业的销售预期多速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%9%。2008 2008 年全球将有年全球将有 年销售额约年销售额约200 200 亿美元的药品面临专利过期。亿美元的药品面临专利过期。1 1 中国商品网中国商品网.2008.2008 年全球药品市场预测年全球药品市场预测E

3、B/OL.http:/ 第七十四条第七十四条 仿制药应当仿制药应当与被仿制药具有与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用和相同的治疗作用。已有多家企业生产的。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。仿制药进行对照研究。拉氧头孢拉氧头孢 抗菌活性抗菌活性：R R异构体异构体 S S异构体异构体 R R型与型与S S型在体内的型在体内的比值随用药时间延长比值随用药时间延长而改变而改变 R R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活

4、性下降。报道：报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为不同厂家产品的两种异构体在体内的行为特征有差异特征有差异，而，而HPLCHPLC测定不能区分该差异。测定不能区分该差异。药品注册管理办法药品注册管理办法 第八十三条第八十三条 已确认存在安全性问题已确认存在安全性问题的上的上市药品，国家食品药品监督管理局可以市药品，国家食品药品监督管理局可以决定决定暂停受理和审批其仿制药申请暂停受理和审批其仿制药申请。关注安全性问题关注安全性问题 SFDASFDA撤销撤销n甲磺酸培高利特（甲磺酸培高利特（1988-20081988-2008年）年）美撤市美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险增加心脏瓣膜损害的风险

5、n盐酸芬氟拉明（盐酸芬氟拉明（1973-20091973-2009年）年）-引起引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕皮疹、恶心、头晕等严重不良反应等严重不良反应 -用于减肥风险大于利益用于减肥风险大于利益暂停受理和审批仿制药申请暂停受理和审批仿制药申请n关于加强关于加强葛根素注射剂葛根素注射剂管理的通知管理的通知（国食药监（国食药监注注20056472005647号）中规定号）中规定暂停受理葛根素注射剂的暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。已有国家标准药品的注册申请。n

6、关于暂停受理关于暂停受理银杏达莫注射液等银杏达莫注射液等117117个品种已有个品种已有国家标准药品注册申请国家标准药品注册申请有关事宜的通知有关事宜的通知 （国食（国食药监注药监注200552200552号）号）n国家食品药品监督管理局要求，自国家食品药品监督管理局要求，自20072007年年6 6月月8 8日起，日起，药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使用用马来酸替加色罗各类制剂马来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血事增加心血管缺血事件件)，已上市药品由生产企业负责收回；，已上市药品由生产企业负责收回；暂停马来暂停马来酸替加色罗各类制剂新

7、药和仿制药注册申请的受理，酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受理，并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。关注关注安全性问题安全性问题nSFDASFDA关注罗格列酮及其复方制剂（关注罗格列酮及其复方制剂（2000-20102000-2010）20102010年年9 9月月2525日发布：关注罗格列酮及其复方制日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。-2010-2010年年9 9月月2323日日EMEAEMEA建议暂停建议暂停文迪雅（罗格列文迪雅（罗格列酮片）及其复方制剂的上市许可。酮片）

8、及其复方制剂的上市许可。已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关。为其与液体潴留和增加心衰风险有关。同日，同日，FDAFDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。发布信息，严格限制文迪雅的使用。申报资料审查申报资料审查 n化学药品化学药品5 5、6 6类类(1253)(1253)-184-184（15%15%）-496-496（40%40%）n中药、天然药物中药、天然药物8 8、9 9类类(197)(197)-28 -28（14.2%14.2%）-51-51（25.8%25.8%）问题问题-完整性、数据真实性完整性、数据真实性

9、药学、基本情况、管理信息药学、基本情况、管理信息 生物等效性、药理毒理生物等效性、药理毒理 避免遗漏重要研究避免遗漏重要研究 -退出审评程序退出审评程序 -补充资料补充资料 强调：强调：仿品种而非仿标准仿品种而非仿标准 n仿制药研究目标仿制药研究目标 仿制药研究不能机械套用已有国家标准，仿制药研究不能机械套用已有国家标准，应应以仿制药与被仿制药的安全、有效一以仿制药与被仿制药的安全、有效一致为目标，针对具体品种制定个性化注致为目标，针对具体品种制定个性化注册标准册标准n不同申报者的药学基础可能不同不同申报者的药学基础可能不同 -采用不同原料药生产工艺、制剂处方工采用不同原料药生产工艺、制剂处方

10、工艺的产品质量控制方法不同艺的产品质量控制方法不同仿仿制制药药国内国内国外国外 仿制药相关技术要求仿制药相关技术要求化药化药:3:3、6 6类类中药、天然药物：中药、天然药物：9 9类类生物制品：生物制品：1515类类 3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径

11、的制剂；变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。的新适应症。化药注册分类化药注册分类3 3 非临床试验资料要求非临床试验资料要求 国外已经上市的产品国外已经上市的产品 要求各申报资料基本完整要求各申报资料基本完整 -化药注册分类化药注册分类3 3 药理毒理药理毒理 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。1717、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。1818、一般药理研究的试

12、验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。1919、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。2020、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。2222、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及文献资

13、料。影响的试验资料及文献资料。2323、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。2424、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。2525、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。2626、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。2727、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。化药注册分类化药注册分类3 3 6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。一般不要求一般不要求进行动物研究进行动物研究 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+关注：关注：-异构体、

14、多晶型等影响异构体、多晶型等影响 -注射剂、外用制剂、特殊制剂注射剂、外用制剂、特殊制剂 必要的动物试验必要的动物试验化药注册分类化药注册分类6 66.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。仿制药和原创药的仿制药和原创药的五个一致五个一致 （成分、剂型、标准、有效性、安全性）（成分、剂型、标准、有效性、安全性）必须是必须是大生产条件下的样品大生产条件下的样品 参比制剂的对照研究参比制剂的对照研究 化药注册分类化药注册分类6 6 -特殊制剂特殊制剂 潜在影响药物体内特征潜在影响药物体内特征 -有效有效/安全安全 考虑考虑:药效、毒性试验药效、毒性试验 -注射剂、

15、外用制剂注射剂、外用制剂 考虑考虑:局部毒性（刺激、过敏、溶血）局部毒性（刺激、过敏、溶血）化药注册分类化药注册分类6 6 注册分类注册分类9 9 仿制药仿制药 指注册申请我国已批准上市销售的指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。中药或天然药物。注册分类注册分类9 9 第十一条第十一条仿制药的注册申请，应与被仿制药的注册申请，应与被仿制药品的仿制药品的处方组成、药材基原、生产处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致致，质量可控性不得低于被仿制药品，质量可控性不得低于

16、被仿制药品。如不能确定具体工艺参数、制剂处方等如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研与被仿制药品一致的，应进行对比研究究 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 国食药监注国食药监注2008320083号号,1/081/08 中药外用制剂相关问题的处理原则（二）处方中含有现代研究发现有二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药严重毒性的药材材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究时，应提供充分的研究资料，说明资料，说明仿制药与已上市药品仿制药与已上市药品，改剂型品种

17、与，改剂型品种与原剂型原剂型在安全性方面的一致性。在安全性方面的一致性。（三）处方中（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或含有化学药物（维生素等除外）或单一中药有效成分的中药外用制剂单一中药有效成分的中药外用制剂，在仿制，在仿制和和减免临床研究的改剂型减免临床研究的改剂型时，时，应注重辅料改变对药应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料，说明说明仿制药与已上市药品仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型，改剂型品种与原剂型在安全性和有效性方面的一致在安全性和有效性方面的一致性。仿制的必要性？仿制的必要性？处方：含重金属处方：含重金属历史：

18、无规范安全性研究历史：无规范安全性研究 全面的毒理试验？全面的毒理试验？安全性如何评价？安全性如何评价？临床考虑临床考虑 治疗疾病的轻重程度治疗疾病的轻重程度 同类上市药品比较同类上市药品比较 u 成份占总固体成份占总固体90%90%过敏性过敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 一般药理一般药理急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性过敏性过敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 u 成份占总固体成份占总固体90%90%保证中药或天然药物仿制的一致性保证中药或天然药物仿制的一致性 问题问题n药品标准不明确（药品标准不明确（46%46%）n处方不完整，缺少药味剂量处方不完整，缺少药味剂量n无制法或制成总量无制法或制成总量

19、n关键工艺参数不明确关键工艺参数不明确 -XXX-XXX 原质量标准不明确，且标准来源无出处原质量标准不明确，且标准来源无出处 -XX-XX提取物，仿制原料药，原标准处方量和制提取物，仿制原料药，原标准处方量和制成总量均不明确，而且在制法中无具体的提取成总量均不明确，而且在制法中无具体的提取溶剂使用量和处理时间溶剂使用量和处理时间 15.15.已有国家药品标准的生物制品。已有国家药品标准的生物制品。药理药理:药效药效 +药代药代 毒理毒理:一般药理一般药理+急毒急毒+长毒长毒+免疫毒性免疫毒性 生物制品生物制品 1515 侧重侧重比较分析制备工艺、质量标准和生物学活比较分析制备工艺、质量标准和

20、生物学活性（性（必要时包括药代必要时包括药代）与已上市销售制品的一致）与已上市销售制品的一致性。如性。如与已上市制品基本相同与已上市制品基本相同-立题成立立题成立 n不同工艺或采用纯化溶剂不同不同工艺或采用纯化溶剂不同 -同样产品内在质量的差异同样产品内在质量的差异 美：美：-rTPA-rTPA由原转瓶培养由原转瓶培养 改为悬浮培养改为悬浮培养-活性降低；活性降低；-凝血因子凝血因子 病毒灭活工艺改为加热法病毒灭活工艺改为加热法 使用使用6 6月，多数人产生抗体月，多数人产生抗体 生物制品生物制品 1515 毒理：毒理：一种相关动物一种相关动物 长毒：一个月长毒：一个月 药效：药效：1 12

21、2项主要药效项主要药效 n稳定性差稳定性差-易失活易失活 n特异性强特异性强-动物种属动物种属n免疫原性免疫原性-生物活性生物活性 n多组织亲和性多组织亲和性-作用广泛作用广泛 申请减免药理毒理研究申请减免药理毒理研究:结合质量标准中的活性检测综合考虑结合质量标准中的活性检测综合考虑,充分充分确证其与已上市制品的一致性确证其与已上市制品的一致性 生物制品生物制品 1515 仿制药研究关注仿制药研究关注 立题优选立题优选 各技术环节各技术环节 立题优选的背景调研立题优选的背景调研n 被仿制药的疗效与安全性评价被仿制药的疗效与安全性评价 -临床所处地位临床所处地位 -上市后国内外最新评价上市后国内

22、外最新评价 -重要重要ADRADR、修改说明书信息、修改说明书信息 安全性、有效性研究和评价关注安全性、有效性研究和评价关注 n某些早期上市药品某些早期上市药品 -缺乏充分的研究缺乏充分的研究 -说明书不完善，临床信息或缺说明书不完善，临床信息或缺 -缺少系统再评价，存在安全、有效问题缺少系统再评价，存在安全、有效问题 立题时：立题时：-充分调研已上市药品充分调研已上市药品 分析安全、有效和质量可控信息的完整性、分析安全、有效和质量可控信息的完整性、适应证定位的合理性，判断研发必要性适应证定位的合理性，判断研发必要性 -相应研究相应研究 安全、有效信息不全安全、有效信息不全-补充完善？补充完善

23、？立立题题优优选选 仿国外仿国外 文献报道文献报道:上市后上市后ADR ADR-较严重较严重ADRADR：肾功能不全、葡萄膜炎、：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等严重低血压等资料资料:国外临床研究国外临床研究支持力度？支持力度？临床前资料辅助支持力度？临床前资料辅助支持力度？评价评价:无法对安全、有效进行充分全面的无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。评价和利弊权衡。立题优选立题优选 安全、有效研究和评价关注安全、有效研究和评价关注 n上市同产品处方等信息上市同产品处方等信息-辅料种类和用辅料种类和用法用量、药包材法用量、药包材 n药品特性药品特性-pH-pH 值、溶解度、吸湿性、值

24、、溶解度、吸湿性、异构体、多晶型等异构体、多晶型等n稳定性稳定性(光、温度等）光、温度等）n生物学特性生物学特性(药动学、药动学、ADR)ADR)立立题题优优选选 XXX XXX n进口药品进口药品n国外上市：国外上市：19561956年年n申报资料：未提供有力的循证申报资料：未提供有力的循证医学证据支持其有效性医学证据支持其有效性 立题优选立题优选 XXX XXX n仿国外仿国外n非临床：非临床：国外说明书国外说明书n临床：临床：缺乏支持相应适应证的随机、对缺乏支持相应适应证的随机、对照研究照研究n说明书内容：说明书内容：相关适应证的疗效、安全相关适应证的疗效、安全 无循证医学证据无循证医学

25、证据 立题优选立题优选 仿国外上市的改剂型品种仿国外上市的改剂型品种n国外：注射液国外：注射液n国内：粉针剂国内：粉针剂n无菌保障：一般粉针剂的无菌保障水无菌保障：一般粉针剂的无菌保障水平低于终端灭菌平低于终端灭菌n申报资料：剂型选择的依据？申报资料：剂型选择的依据？立题优选立题优选 药学研究药学研究立立题题依依据据 药理毒理研究药理毒理研究 临床研究临床研究 技术支持技术支持 药学研究药学研究 保证药品质量的先行研究保证药品质量的先行研究 关乎有效安全评价的基础关乎有效安全评价的基础 原料药原料药 制制 剂剂 质量标准质量标准 影响产品质量各要素影响产品质量各要素 -药物本身药物本身 -稳定

26、性影响因素稳定性影响因素 -杂质杂质 确认同质性确认同质性 结构确认结构确认 XXXXXXn原料药：含多个手性中心原料药：含多个手性中心 -原料药光学异构型体研究？原料药光学异构型体研究？合成过程中如何控制光学异构型体？合成过程中如何控制光学异构型体？光学异构型体的确证和检查？光学异构型体的确证和检查？结论：暂无法支持对原料药光学异构体和光结论：暂无法支持对原料药光学异构体和光学纯度的评价。学纯度的评价。n原料药杂质研究：不符合原料药杂质研究：不符合ICHICH和中国和中国SFDASFDA发布发布的杂质研究相关指导原则的要求，无法有效的杂质研究相关指导原则的要求，无法有效控制产品的质量控制产品

27、的质量 例例 处方确认处方确认 XXXXXXn主要成分：维生素主要成分：维生素D D2 2n被仿产品：处方使用的是维生素被仿产品：处方使用的是维生素D D3 3例例 有关物质确认有关物质确认n化药：化药：1253 1253（5/65/6）不通过：不通过：184184个（个（15%15%）补充；补充；496496个（个（40%40%）原因之一：原因之一：缺少有关物质质控研究缺少有关物质质控研究 5-5-羟甲基糠醛（羟甲基糠醛（5-HMF5-HMF）是葡萄糖等单糖化合）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲

28、酸合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤 例例nXXXXXX 质量研究工作不完善。本品为多组份抗生质量研究工作不完善。本品为多组份抗生素，未与上市同品种进行组份及有关物质素，未与上市同品种进行组份及有关物质等项目的对比研究，无法确证与上市产品等项目的对比研究，无法确证与上市产品物质基础的一致性。物质基础的一致性。nXXX XXX 未进行本品与原发公司产品的质量对比研未进行本品与原发公司产品的质量对比研究，无法判断本品与原发厂产品的质量差究，无法判断本品与原发厂产品的质量差异。异。例例n质量研究：质量研

29、究：未对光学异构体杂质进行定量未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究稳定性研究n稳定性研究：稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、考察项目不全，缺乏澄明度、光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查。光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查。现有资料不能全面评价本品稳定性。现有资料不能全面评价本品稳定性。n有关物质：有关物质：为注射用原料，聚合物是与安为注射用原料，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，本品未对全性密切相关的关键质控项目，本品未对聚合物进行研究。聚合物进行研究。例例 涉及涉及3.13.1类的进口原料药类的进口原料药 关注

30、该原料药中国是否上市关注该原料药中国是否上市nXXXXXX属于尚无中国国家药品标准的原料药。属于尚无中国国家药品标准的原料药。按照按照药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2的有关的有关规定，即规定，即单独申请进口尚无中国国家药单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药，应当使用其制剂进行品标准的原料药，应当使用其制剂进行临床试验临床试验，而本品无相应制剂同时申报，而本品无相应制剂同时申报，无法进行临床研究。无法进行临床研究。例例 注射用注射用XXXXXXn国内批准的国内批准的XXXXXX原料药仅用于口服制剂原料药仅用于口服制剂n申报资料：申报资料：-口服原料药制备注射用原料的精制工口服原

31、料药制备注射用原料的精制工艺的选择依据艺的选择依据?-详细精制工艺、精制前后质量对比等详细精制工艺、精制前后质量对比等研究研究?n杂质研究：未对可能在生产和储存中产杂质研究：未对可能在生产和储存中产生的杂质进行详细研究，对于大于生的杂质进行详细研究，对于大于0.10.1以上的杂质缺乏必要的确定和限度设以上的杂质缺乏必要的确定和限度设定依据。定依据。例例 XXXXXXn溶出度溶出度 与欧美药典收载同品种的溶出度与欧美药典收载同品种的溶出度差异？差异？n处方工艺处方工艺 潜在较大差异潜在较大差异n生物利用度生物利用度 考察？考察？例例 涉及涉及3.13.1类的仿国外药品类的仿国外药品 n原料药：含

32、多个手性中心原料药：含多个手性中心 -原料药光学构型体研究？原料药光学构型体研究？合成过程中如何控制光学构型体？合成过程中如何控制光学构型体？光学构型体的确证和检查？光学构型体的确证和检查？结论：暂无法支持对原料药光学构体和光学纯结论：暂无法支持对原料药光学构体和光学纯度的评价。度的评价。n原料药杂质研究：原料药杂质研究：不符合不符合ICHICH和和SFDASFDA发布的杂发布的杂质研究相关指导原则要求，无法有效控制产品质研究相关指导原则要求，无法有效控制产品质量质量 例例 XXXXXX 手性药物手性药物n立体构型控制是质量保证立体构型控制是质量保证n申报资料：申报资料：-未提供外购中间体的合

33、成路线及未提供外购中间体的合成路线及立体构型控制立体构型控制 -未进行立体构型确证未进行立体构型确证 -缺乏质控关键项目研究缺乏质控关键项目研究 例例 原料药有关物质原料药有关物质-确认与限定确认与限定 有关物质与安性研究有关物质与安性研究n杂质含量超出国家标准规定或出现上市产品中未杂质含量超出国家标准规定或出现上市产品中未见的新杂质，控制环节见的新杂质，控制环节 -首先改进处方工艺降低含量、种类首先改进处方工艺降低含量、种类 -分析杂质安全并提供有关数据分析杂质安全并提供有关数据 -必要时进行相关安全试验必要时进行相关安全试验n如国家标准中未规定杂质检查或限度如国家标准中未规定杂质检查或限度

34、-杂质含量杂质含量/种类应种类应 已上市品种实测值，需分析杂质安全性并已上市品种实测值，需分析杂质安全性并提供有关数据提供有关数据-必要时应进行相关的安全性试验。必要时应进行相关的安全性试验。n要求确认毒理试验样品中的杂质情况要求确认毒理试验样品中的杂质情况 1 1）原料来源）原料来源:购自多家或自制购自多家或自制-说明其用说明其用途和质量（重点：杂质），分析可能引入后途和质量（重点：杂质），分析可能引入后续反应的杂质。续反应的杂质。2 2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、

35、熔点等），重点对有关物质检查方比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。续反应的杂质进行有效控制。有关物质有关物质-确认与限定确认与限定 例例 有关物质有关物质-确认与限定确认与限定 XXXXXXn有关物质：有关物质限度依据不充分，建议根有关物质：有关物质限度依据不充分，建议根据药理毒理的研究结果并结合拟进行临床的剂据药理毒理的研究结果并结合拟进行临床的剂量制定本品的有关物质的限度。量制定本品的有关物质的限度。n资料：根据药理毒理的实验样品，主要的杂质资料：根据药理毒理的实验样品，主要的杂质为反式

36、异构体，含量为为反式异构体，含量为0.370.37，故将反式异构，故将反式异构体的限度暂定为体的限度暂定为0.5%0.5%。n问题：反式异构体的限度依据不充分，根据毒问题：反式异构体的限度依据不充分，根据毒理的研究结果建议严格限度要求，其他杂质限理的研究结果建议严格限度要求，其他杂质限度和总杂质限度是根据最大耐受剂量推算的，度和总杂质限度是根据最大耐受剂量推算的，基本认可。基本认可。n要求：在临床期间研究并严格反式异构体的限要求：在临床期间研究并严格反式异构体的限度要求，对大于度要求，对大于0.10.1的杂质进行定性，提高的杂质进行定性，提高限度要求。限度要求。有关物质有关物质-确认与限定确认

37、与限定例例 XXXXXX 已知毒性杂质：已知毒性杂质：1-1-甲基甲基4-(p-4-(p-氟苯基氟苯基)-1,2,3,6-)-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶 -帕金森病类似症状帕金森病类似症状英、美等药典：限度英、美等药典：限度 上市药品上市药品 从安全考虑从安全考虑 -动物试验和动物试验和/或临床试验或临床试验n注射剂注射剂 -处方中使用的处方中使用的乳糖为口服制剂用辅料乳糖为口服制剂用辅料，其质量控制不符合其质量控制不符合化学药品注射剂基本化学药品注射剂基本技术要求（试行）技术要求（试行）（国食药监注（国食药监注2008720087号）的相关要求。号）的相关要求。例例 XXXXXX-腹膜

38、透析液腹膜透析液n内包材：内包材：PVCPVC（可能导致（可能导致DEHPDEHP迁移到腹迁移到腹膜透析液中，存在一定安全隐患）膜透析液中，存在一定安全隐患）n动物试验：动物试验：DEHPDEHP潜在致癌性等毒性潜在致癌性等毒性n已有其他可替代材料已有其他可替代材料例例 临床研究临床研究n国内外近期用药评价？国内外近期用药评价？n在同类药物中的优势？在同类药物中的优势？-针对疾病针对疾病 -作用机制作用机制 -有效性有效性 -安全性安全性 确认临床地位确认临床地位 n适应证：与提供的国外说明书不同适应证：与提供的国外说明书不同n临床研究临床研究 -缺乏关键报告缺乏关键报告 -临床资料文字描述缺

39、乏严谨性和专临床资料文字描述缺乏严谨性和专业性，叙述条理欠清晰，影响对试验业性，叙述条理欠清晰，影响对试验设计合理性及安全有效的评价设计合理性及安全有效的评价 -相对现有治疗方法或药物的优势无相对现有治疗方法或药物的优势无法判断法判断 确认临床定位确认临床定位 n适应证：消除困倦和疲惫感适应证：消除困倦和疲惫感n定位：预防、治疗、诊断疾病定位：预防、治疗、诊断疾病 -亚健康表现亚健康表现 疾病分类？疾病分类？确认临床定位确认临床定位 复合氨基酸溶液复合氨基酸溶液n国内：已批多种比例不同的品种国内：已批多种比例不同的品种n申报：与已批品种比较的优势？申报：与已批品种比较的优势？临床需求？临床需求

40、？临床需求临床需求 药理毒理研究要求与问题分析药理毒理研究要求与问题分析 申报资料侧重申报资料侧重n分析仿制分析仿制/被仿制药的差异被仿制药的差异n分析差异对安全、有效影响程度分析差异对安全、有效影响程度n进行必要的药理毒理研究进行必要的药理毒理研究 注射给药制剂注射给药制剂1 1、有效性研究、有效性研究n某些注射剂如采用了可能某些注射剂如采用了可能对活性成分的吸收产对活性成分的吸收产生影响的辅料或者影响活性成分转运、分布等生影响的辅料或者影响活性成分转运、分布等制剂技术，则需要对其释放、吸收行为进行考制剂技术，则需要对其释放、吸收行为进行考察。察。2 2、安全性研究、安全性研究n注射剂安全性

41、的影响因素注射剂安全性的影响因素 -原料药质量：合法性、杂质的一致原料药质量：合法性、杂质的一致 -辅料：符合注射用要求辅料：符合注射用要求 -用量：用量：超过常规量超过常规量-相关安全文献相关安全文献/试验？试验？不同类型注射剂不同类型注射剂 n全身过敏性试验全身过敏性试验n溶血性试验溶血性试验n局部刺激性试验局部刺激性试验 局部制剂局部制剂1 1、有效性研究、有效性研究-影响活性成分释放、渗透吸收影响活性成分释放、渗透吸收 药物活性成分能否在局部从制剂中释放溶出药物活性成分能否在局部从制剂中释放溶出 关注活性成分的粒径分布关注活性成分的粒径分布 处方用促渗剂、表面活性剂及基质的成分和数处方

42、用促渗剂、表面活性剂及基质的成分和数量等量等 2 2、安全性研究、安全性研究-处方辅料差异？处方辅料差异？局部过量吸收：导致明显系统毒性？局部过量吸收：导致明显系统毒性？-局部安全性：刺激性、过敏性局部安全性：刺激性、过敏性 提示有一定毒性提示有一定毒性 -与已上市药对比研究与已上市药对比研究 进行全身暴露量研究进行全身暴露量研究 药效试验关注药效试验关注 提供必要的比较试验提供必要的比较试验 n晶型晶型 -JP-JP和和BP:BP:为类白色粉末为类白色粉末 -本品本品:为结晶型为结晶型n口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂如乙口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中几乎不溶，故

43、晶型可能对溶解醇和二氯甲烷中几乎不溶，故晶型可能对溶解度及制剂溶出吸收等产生影响度及制剂溶出吸收等产生影响 -药效：体内、体外比较试验？药效：体内、体外比较试验？-文献：现有资料与文献相比的科学性？文献：现有资料与文献相比的科学性？例例 药效试验关注药效试验关注 特殊品种的必要试验数据特殊品种的必要试验数据n头孢类抗生素头孢类抗生素n未提供对近期有代表性的国内临床分离菌未提供对近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效学试验的体外、体内药效学试验n未与临床上常用疗效确切的头霉素类及其未与临床上常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素进行比较他头孢菌素进行比较n未提供该品种耐药性、交叉耐药性和诱导

44、未提供该品种耐药性、交叉耐药性和诱导耐药的研究耐药的研究例例 XXX XXXn仿制国外仿制国外n国外上市：国外上市：19871987年年n药效：药效：国内临床分离菌体外国内临床分离菌体外/内试验内试验 -敏感程度？敏感程度？-耐药性？耐药性？n体外抗菌试验：体外抗菌试验：10001000株以上株以上 耐药变异株耐药变异株n体内抗菌试验：针对适应证体内抗菌试验：针对适应证 22株株例例 复方复方XXXXXXn仿国外仿国外n适应证适应证 女性非感染性外阴瘙痒和皮肤疾病所致的瘙女性非感染性外阴瘙痒和皮肤疾病所致的瘙痒症状痒症状n A A（局麻药）（局麻药）+B+B（抗过敏药）（抗过敏药）+C+C（抗

45、菌药）（抗菌药）n正常生理状态：局部菌群的平衡？正常生理状态：局部菌群的平衡？n资料：缺乏本复方人体系统规范的安全有效资料：缺乏本复方人体系统规范的安全有效试验资料试验资料n缺乏除局部安全性试验资料外的其它药理毒缺乏除局部安全性试验资料外的其它药理毒理试验或文献资料理试验或文献资料 无法评价本品的安全有效性无法评价本品的安全有效性例例nBP2000BP2000年版年版 明确记载某药物的晶型存在多晶型明确记载某药物的晶型存在多晶型 要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺产品晶型是否可保持药物稳定的试验，产品晶型是否可保持药物稳定的试验，并注意并注意晶型是

46、否与国外上市产品晶型相同晶型是否与国外上市产品晶型相同?-必要的药效比较试验必要的药效比较试验?医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药理活性。理活性。例例 多晶型多晶型 可能改变体内分布、代谢的特殊制剂可能改变体内分布、代谢的特殊制剂-脂质体、乳剂、微囊（球）等脂质体、乳剂、微囊（球）等n质量和活性成分的体内行为受处

47、方和质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大工艺的影响较大n潜在体内分布和消除等方面的差异潜在体内分布和消除等方面的差异n非临床研究非临床研究 -药动学药动学 -毒理研究毒理研究n仿制特殊剂型关注仿制特殊剂型关注n 分布、靶向、消除的等同性？分布、靶向、消除的等同性？n PK PK 比较比较 有变化有变化 毒性？毒性？例例 注射用注射用XXX XXX 纳米粒纳米粒 目的：目的：缓释、靶向缓释、靶向 试验：试验：药效、急毒、过敏药效、急毒、过敏 刺激、溶血刺激、溶血 问题：问题：PKPK特征？特征？组织分布、代谢？组织分布、代谢？长期毒性？长期毒性？例例 长毒试验关注长毒试验关注 试验结果

48、的评价试验结果的评价 原发者原发者:结晶型结晶型 申报者申报者:无定形无定形比较比较:无定形组无定形组:高剂量组雌性动物肾脏重量轻度升高，肠系高剂量组雌性动物肾脏重量轻度升高，肠系膜淋巴结病理学检查见动物副皮质体积轻、中度增生膜淋巴结病理学检查见动物副皮质体积轻、中度增生发生率高于结晶型发生率高于结晶型 -毒代：毒代：在在0 0、8484天，高剂量无定形组比结晶型组血浆暴露量高天，高剂量无定形组比结晶型组血浆暴露量高1.31.3 4.84.8倍倍 结论：本品结论：本品无定形无定形的暴露量高于结晶型，与毒性增加的暴露量高于结晶型，与毒性增加有关有关 n临床用法用量的调整？临床用法用量的调整？n人

49、体药代动力学与结晶型的比较？人体药代动力学与结晶型的比较？遗传毒性试验关注遗传毒性试验关注 已知有已知有遗传毒性的杂质遗传毒性的杂质n原料药质量标准：增加了原料药质量标准：增加了2 2个有遗传毒性个有遗传毒性杂质的监控。杂质的监控。n对遗传毒性杂质对遗传毒性杂质B B的控制的控制 制定的限度为制定的限度为10ppm10ppm，大于欧盟限度，大于欧盟限度。遗传毒性试验关注遗传毒性试验关注 结果确认的资料结果确认的资料 XXXXXX降压药降压药 （19881988年仅一国上市）年仅一国上市）补充：遗传毒性和致癌性文献补充：遗传毒性和致癌性文献遗传毒性：未提供常规组合试验遗传毒性：未提供常规组合试验

50、致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 具体剂量？具体剂量？提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度有限。的可借鉴程度有限。结论：现有临床前药理毒理信息不能支持其用于临结论：现有临床前药理毒理信息不能支持其用于临床研究的安全性。床研究的安全性。其母亲孕期曾服 “n科学的药学研究科学的药学研究 -药学等效药学等效n科学的生物学研究科学的生物学研究 -生物学等效生物学等效 对照药选择、方法学对照药选择、方法学 -必要的动物试验支持必要的动物试验支持 保证仿制药与被仿制药的同质性保证仿制药与被仿制药的同质性