药物对神经系统的毒性课件.pptx

1、靶部位靶部位靶分子靶分子突触前膜突触前膜储存囊泡储存囊泡通道通道摄取摄取储存储存开口分泌开口分泌胆碱胆碱醋酸醋酸胆碱酯酶胆碱酯酶突触间隙突触间隙突触突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿（受体数目和酶活性）。（受体数目和酶活性）。一、神经递质和神经毒性一、神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质脑内的主要神经递质可卡因或可卡因或安非他明安非他明多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素1 1、直捷通路、直捷通路：受体受体G G蛋白蛋白离子通道离子通道 乙酰胆碱乙酰胆碱M M受体受体G G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道 GABA GABAB B受体受体G G蛋白蛋白钾离

2、子通道钾离子通道2 2、G G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路：去甲肾上腺素去甲肾上腺素b b受体受体GsGs蛋白蛋白cAMP cAMP 阿片受体阿片受体Gi/oGi/o蛋白蛋白cAMP cAMP 受体受体G G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C C DAG/IP3 DAG/IP3 蛋蛋白激酶白激酶C/C/钙离子钙离子G G蛋白介导的受体蛋白介导的受体 乙酰胆碱乙酰胆碱M M受体受体G G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道直捷通路：受体直捷通路：受体G G蛋白蛋白离子通道离子通道离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体烟碱性乙酰胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体中枢神经的受体和离子通道中枢神经的受体和离

3、子通道及相应的传导机制及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体谷氨酸受体-氨基丁酸受体氨基丁酸受体甘氨酸受体甘氨酸受体G G蛋白介导的受体蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体细胞内甾体受体G G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：直捷通路：受体受体G G蛋白蛋白离子通道离子通道受受体体离离子子通通道道受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的激动受体的激动2 2、细胞内钙浓度增加的途径：、细胞内钙浓度增加的途径：经膜钙离子通道内流；经膜钙离子通道内流；受体激活受体激活G G蛋白蛋白磷脂酶磷脂

4、酶C C IP3 IP3 内质网内钙释放；内质网内钙释放；3 3、钙介导的生物效应：、钙介导的生物效应：CaCa2+2+/钙调蛋白复合物钙调蛋白复合物激活靶酶激活靶酶生物效生物效应应。（二（二）cAMPcAMP和和cGMPcGMP与神经毒性：与神经毒性：四、神经胶质细胞在神经毒性发生四、神经胶质细胞在神经毒性发生的作用的作用（一）保护作用：一）保护作用：星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统，调节星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统，调节谷氨酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。谷氨酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。星状胶质细胞树突，对谷氨酸星状胶质细胞树突，对谷氨酸NMDANMDA受体受体的物理遮盖作用。

5、的物理遮盖作用。（二）损伤促进作用：二）损伤促进作用：星状胶质细胞的星状胶质细胞的谷氨酸谷氨酸-谷氨酰胺通路谷氨酰胺通路是谷是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用：坏作用：星状胶质星状胶质细胞肿胀细胞肿胀脑创伤、脑创伤、缺氧、缺氧、高碳酸血症、高碳酸血症、肝性脑病、肝性脑病、细胞外液细胞外液谷氨酸增谷氨酸增高高（三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带：纽带：神经系统神经系统免疫系统免疫系统内分泌系统内分泌系统星形胶质细胞星形胶质细胞(1)(1)分泌分泌IL-1,IL-1,活化活化T T细胞；细胞；(2)(

6、2)是抗原呈递细胞；是抗原呈递细胞；(3)(3)分泌干扰素。分泌干扰素。1 1、损害部位：损害部位：脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；2 2、损害程度损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、：可拟的功能性改变、炎症性、退行性病变；退行性病变；3 3、症状：、症状：精神反应、精神反应、锥体外系反应（抗精神病药）、锥体外系反应（抗精神病药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、避孕药）、停药反应（巴比妥类、咖啡因）。停药反应（巴比妥类、咖啡因）。直接作用直接作用变态反应变态反应炎性反应炎性反应弥散性出血弥散性出血脱髓鞘性病变脱

7、髓鞘性病变脑炎脑炎癫痫癫痫脑血管损害脑血管损害疫苗和抗毒血清疫苗和抗毒血清 脑炎脑炎头痛、意识障碍、失明头痛、意识障碍、失明死亡率高死亡率高狂犬疫苗、狂犬疫苗、牛痘疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、破伤风抗毒素、白喉抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清蛇毒血清青霉素青霉素脑室脑室或鞘内注射或鞘内注射意识障碍、意识障碍、肌阵挛、抽搐肌阵挛、抽搐 萘啶酸萘啶酸（抑菌作用）（抑菌作用）脑损害脑损害脑损害脑损害意识模糊、感觉障意识模糊、感觉障碍、视力下降、头碍、视力下降、头痛、呕吐、痛、呕吐、苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因类、丙米嗪、利多卡因 癫痫发作

8、癫痫发作兴奋递质增多兴奋递质增多/抑制递质减少抑制递质减少兴奋与抑制失衡兴奋与抑制失衡脑血管损伤脑血管损伤良性颅内压增高良性颅内压增高四环素类，喹诺酮类、磺四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素胺类、维生素A A、D D、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素颅内出血颅内出血肝素、双香豆素、肝素、双香豆素、6-6-氨基氨基己酸、链激酶己酸、链激酶硝酸甘油硝酸甘油脑梗塞脑梗塞雌激素雌激素颅内动脉、静脉、颅内动脉、静脉、静脉窦血栓静脉窦血栓（二（二）小脑综合征小脑综合征药物及毒物：药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：临床表现：肌张力增强或降低

9、，姿态异常，肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚，供济失调，步态蹒跚，（三）颅神经损害（三）颅神经损害颅神经损害颅神经损害神经损害神经损害耳毒性耳毒性锥体外系综合征锥体外系综合征氨基糖苷类氨基糖苷类链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星依替米星依替米星萘替米星萘替米星耳毒性耳毒性 (前庭毒性、前庭毒性、锥锥体体外外系系综综合合征征三氟拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、三氟丙嗪、奋乃静奋乃静氯丙嗪、乙氯丙嗪、乙酰奋乃静酰奋乃静硫利达嗪硫利达嗪丁酰苯类、丁酰苯类、三环类三环类纹纹状状体体功功能能障障碍碍肌张力增高、肌张力增高、表情少、表情少、步态异常、步态异常、静止性震颤、

10、语静止性震颤、语言障碍言障碍（四）锥体外系综合征（四）锥体外系综合征（五（五）脊髓损害脊髓损害脊髓损害脊髓损害脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎膜炎、永久性脊髓炎脊髓损伤脊髓损伤横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎大剂量造影剂大剂量造影剂急性上行性麻痹急性上行性麻痹狂犬疫苗狂犬疫苗破伤风疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素鞘内注射皮质激素蛛网膜炎蛛网膜炎（六（六）神经肌肉损害神经肌肉损害神经肌肉神经肌肉综合

11、征综合征氨基苷类、氨基苷类、新霉素、新霉素、多粘菌素多粘菌素B B和和E E肌肉神经肌肉神经退行性变退行性变 突触前膜突触前膜钙通道阻断钙通道阻断氯喹氯喹肌肉生化肌肉生化功能变化功能变化动物动物震颤麻痹震颤麻痹毒扁豆碱毒扁豆碱槟榔碱槟榔碱匹鲁卡品匹鲁卡品脑内脑内AchAch增强增强（尾核）（尾核）烟碱烟碱脑内脑内DADA减少减少（黑质和纹状体）（黑质和纹状体）DADA能神经元能神经元破坏破坏AchAch和和DADA平衡的平衡的失调是震颤麻失调是震颤麻痹的原因痹的原因MPTPMPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶（八（八）精神症状精神症状异烟肼（治疗肺结核）异烟肼（治疗肺结核）与维生素

12、与维生素B6B6结构相似（氨基酸代谢的辅酶）结构相似（氨基酸代谢的辅酶）氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质中枢抑制性递质g-g-氨基丁酸减少氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥等、健忘症兴奋、失眠、惊厥等、健忘症周围神经损伤周围神经损伤利血平利血平消耗中枢神经递质消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺去甲肾上腺素和多巴胺抑郁抑郁第五节第五节 神经毒性作用的研究方法神经毒性作用的研究方法 神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同时同时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具。（百日。（百日咳毒素是咳毒素是G G蛋

13、白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂）性阻断剂）现代研究方法：现代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。化学，分子生物学及脑成像等。建立模拟人体神经系统病变的动物模型建立模拟人体神经系统病变的动物模型惊厥模型惊厥模型电刺激电刺激/士的宁士的宁制造制造MPTPMPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶制造制造震颤麻痹震颤麻痹（破坏多巴胺能神经元）毒扁豆碱毒扁豆碱制造制造震颤麻痹震颤麻痹（增加脑内的Ach）观察病理形态和组织化学改变观察病理形态和组织化学改变肉肉 眼眼光光 镜镜电电

14、镜镜组织化学组织化学明确神经毒性作用明确神经毒性作用的部位和机制的部位和机制电生理学方法电生理学方法脑电图脑电图诱发电位诱发电位肌电图肌电图电生理电生理膜片钳膜片钳动作电位动作电位膜片钳膜片钳生化方法生化方法神经病理变化神经病理变化神经生化变化神经生化变化神经组织中能量代谢、神经组织中能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、糖、蛋白质、脂肪、DNADNA、RNARNA、脑磷脂的含、脑磷脂的含量变化量变化密切相关密切相关病变有无及程度病变有无及程度药物神经毒性作用研究的特点药物神经毒性作用研究的特点全全面面系系统统行为科学行为科学神经电生理学神经电生理学神经生物化学神经生物化学神经分子生物学神经分子生物学神

15、经组织形态学神经组织形态学神经病学神经病学是否损伤是否损伤剂量剂量閾閾靶组织靶组织靶细胞靶细胞作用机制作用机制明确明确接触神经性毒物接触神经性毒物结构改变结构改变 分子水平分子水平 膜水平膜水平 细胞器水平细胞器水平细胞水平细胞水平 多细胞水平多细胞水平 肉眼观肉眼观功能缺失功能缺失 功能精神行为功能精神行为功能神经药理功能神经药理功能电生理功能电生理 排泄、贮存、失活排泄、贮存、失活吸收、分布、生物转化吸收、分布、生物转化原型或活性代谢物原型或活性代谢物进入神经系统进入神经系统神经性毒物与生物化学神经性毒物与生物化学靶相互作用靶相互作用 靶相互可逆性靶相互可逆性 靶相互不可逆性靶相互不可逆性修复：修复分子水平修复：修复分子水平 修复细胞修复细胞水平水平p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be学习总结结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日