药物化学二抗肿瘤药物教学课件.pptx

1、第二章第二章抗抗 肿肿 瘤瘤 药药Antineoplastic agents 本章学习重点本章学习重点抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类；抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类；烷化剂的分类，干扰烷化剂的分类，干扰DNA和核酸合成的药物的分类，抗代和核酸合成的药物的分类，抗代谢药物分类谢药物分类;烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、相关的合成方法。相关的合成方法。重点药物重点药物氮甲氮甲、环磷酰胺环磷酰胺、卡莫斯汀、卡莫斯汀、顺铂顺铂、氟尿嘧啶氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤恶

2、性肿瘤恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，转移性，潜在危险性大。良性肿瘤良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不转移肿瘤分类肿瘤分类什么是肿瘤？什么是肿瘤？肿瘤是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影响下突变为异常细胞，且过度增殖失控生长，而形成的新生物。肿瘤的治疗方法？肿瘤的治疗方法？手术治疗放射治疗药物治疗(化学治疗)生物治疗/基因治疗抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类作作用用机机制制和和靶靶标标不不同同1直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物（抗代谢）（抗代谢）3抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的

3、药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的药物1 直接作用于直接作用于DNA的的药物药物 作用原理：作用原理：主要通过直接和主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏相作用，从而影响或破坏DNA的结构和功能、使的结构和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作在细胞增殖过程中不能发挥作用。用。分类：分类：烷化剂类烷化剂类 金属铂络合物金属铂络合物 作用于作用于DNA的天然物质的天然物质 DNA拓扑异构酶抑制剂等拓扑异构酶抑制剂等一、烷化剂一、烷化剂 作用原理：作用原理：在体内能形在体内能形成缺电子活泼中间体成缺电子活泼中间体或其它具有活泼或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与

4、生物大分子中含有丰富电子的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。分子发生断裂。毒副作用：毒副作用：具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应。同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应。化学结构：化学结构：分为分为氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类、三氮烯咪唑类和肼类类等。等。P-11（一）氮芥类（一）氮芥类 烷基化部分烷基化部分是抗肿瘤活性

5、的功能基；是抗肿瘤活性的功能基；载体部分载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。脂肪氮芥脂肪氮芥 芳香氮芥芳香氮芥 氨基酸氮芥氨基酸氮芥 杂环氮芥杂环氮芥 甾类氮芥甾类氮芥载体部分载体部分烷基化部分烷基化部分SCH2CH2ClCH2CH2ClRNCH2CH2ClCH2CH2ClP-11氮芥类抗肿瘤药物的起源氮芥类抗肿瘤药物的起源 第一次世界大战期间作为毒气。第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。发现芥子气对淋巴癌有治

6、疗作用。由于对人的毒性太大，不可能作由于对人的毒性太大，不可能作为药用。为药用。芥子气芥子气P-11NRClClHClR=CH3,X无无取取代代基基 盐盐酸酸氮氮芥芥R=CH3,X=O 盐盐酸酸氧氧氮氮芥芥XSCH2CH2ClCH2CH2Cl1氮芥类药物的作用机制氮芥类药物的作用机制X、Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心脂肪氮芥脂肪氮芥的氮原子和的氮原子和位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子，极位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。R为脂肪烃为脂肪烃推电子作用推电子作用SN2反应反应强烷化剂强烷化剂选择性差选择性差P

7、-12R NClCl-Cl-R NClX-亚亚乙乙基基亚亚胺胺正正离离子子R NXCl-Cl-R NXY-R NXYR为芳香烃为芳香烃 吸电子作用吸电子作用 SN1反应反应 降低毒性降低毒性 ArNClCl-Cl-ArNCl-X-ArNXCl-Cl-ArNX-Y-ArNXY慢CH2快CH2P-12芳香氮芥芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮原子的碱性，作用机制也发生改变。原子的碱性，作用机制也发生改变。2氮芥类药物及其发展氮芥类药物及其发展N(CH2CH2Cl)2(CH2)3HOOCHNNHOON(CH2CH2Cl)2H2CN(C

8、H2CH2Cl)2HCHOOCNH2苯丁酸氮芥（瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可宁）美法伦（溶肉瘤素）美法伦（溶肉瘤素）乌拉莫司汀乌拉莫司汀P-13芳基烷酸氮芥芳基烷酸氮芥羧基与苯环之间碳原子数目为羧基与苯环之间碳原子数目为3 3效果最好效果最好苯乙酸氮芥苯乙酸氮芥O POOHOHOCO(ClH2CH2C)2NOCH2OOOHCO(CH2)3N(CH2CH2Cl)2磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀（前列腺癌、胰腺癌）（前列腺癌、胰腺癌）泼尼莫司汀泼尼莫司汀（恶性淋巴瘤）（恶性淋巴瘤）P-13雌二醇雌二醇氢化泼尼松氢化泼尼松肿瘤细胞中存在肿瘤细胞中存在甾体激素受体甾体激素受体3.代表药物代表药物*氮甲（氮甲（f

9、ormylmerphalan）OHHNNClClOOH 化学名：化学名：（）N-甲酰对双（甲酰对双（氯乙基氨基氯乙基氨基)苯苯丙氨酸丙氨酸 临床应用：临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。手性：手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱，临床使用消旋体。，临床使用消旋体。P-13NClClOHNH2ONClClHONH2O异芳芥（抗瘤氨酸）异芳芥（抗瘤氨酸）对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。邻脂苯芥邻脂苯芥对鼻咽癌、肺癌、乳

10、腺癌有效，但毒性较大。P-13*环磷酰胺（环磷酰胺（Cyclophosphamide）化学名：化学名：N,N双（双（2氯乙基）四氢氯乙基）四氢2H1,3,2氧氮氧氮磷杂环己烷磷杂环己烷2胺胺2氧化物一水合物，又名癌得星。氧化物一水合物，又名癌得星。结构特点：结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰氨基氨基。P-14合成合成RNOHOHRNClClSOCl2P-14 临床应用：临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。性淋巴细胞白血病，多发性骨髓

11、瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。ONP ORClR=NHCH2CH2ClR=N(CH2CH2Cl)2 异环磷酰胺异环磷酰胺比环磷酰比环磷酰胺治疗指数高、毒性小胺治疗指数高、毒性小，与其它烷化剂无交叉，与其它烷化剂无交叉耐药性。临床用于乳腺耐药性。临床用于乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤癌、肺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌有效。、卵巢癌有效。曲磷胺曲磷胺对对何杰金氏何杰金氏病和病和慢性白血病疗效较好。慢性白血病疗效较好。P-16（二）亚乙基亚胺类（二）亚乙基亚胺类(氮丙啶类氮丙啶类)NNNNNN最早用于临床，其治疗作最早用于临床，其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似用和毒性与盐酸氮芥相似。P-16曲他胺（曲他胺（TEM）氮

12、芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。PNNNXX=O 替派替派X=S 塞替派塞替派用于临床的：用于临床的：替哌替哌主要用于治疗白血病。主要用于治疗白血病。塞替哌塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗。P-16氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提高氮丙啶类化合物的稳定性。高氮丙啶类化合物的稳定性。OOONONOOOONNNHOONNONH2OOCH3亚胺醌亚胺醌三亚胺醌三亚胺醌卡

13、波醌卡波醌苯醌类化合物苯醌类化合物：可干扰酶的氧化可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。还原过程，能抑制有丝分裂。降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。P-16 苯醌类药物作用机制：苯醌类药物作用机制：OONNRR+e-+H+OONNRR+e-+H+OHOHNNRROONNRR-OONNRRHHHP-17生物还原过程生物还原过程丝裂霉素丝裂霉素 C（Mitomycin C）化学名：化学名：laS（1a,8,8a,8b）6氨基氨基8（氯甲酰氧基）甲基氯甲酰氧基）甲基1,la,2,8,8a,8b六氢六氢8a甲氧基甲氧基5甲基氮杂环丙烷并甲基氮杂环丙烷并

14、2,3：3,4吡咯并吡咯并1,2a吲哚吲哚4，7二酮。二酮。OOH2NH3CNOCNH2OCH3NHOP-17OOH2NH3CNOCNH2OCH3NHOH酶OOH2NH3CNOCNH2OCH3NHOe-,2H+酶OHOHH2NH3CNOCNH2OCH3NHO-CH3OHOHOHH2NH3CNOCNH2NHODNAOHOHH2NH3CNNH2DNAO2OOH2NH3CNNH2DNA+HO2等(A)(B)(C)(D)作用机制：作用机制：临床应用：临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药合用，治疗胃的腺癌。药合用，治疗胃的腺癌。P-18（三）甲磺酸酯类

15、（三）甲磺酸酯类 SOOOOH3CSONROOH3CHSOOH3C+RNH2SOOSOOH3COOCH3NHHR+H+SOOH3CO作用机制作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNADNA中鸟中鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。临床应用临床应用：临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性：临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及红细胞增多症。血小板增多症及红细胞增多症。白消安白消安P-19非氮芥类非氮芥类烷化剂；烷化剂；1-8个次甲基个次甲

16、基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化剂。剂。（四）亚硝基脲类（四）亚硝基脲类 卡莫司汀（卡莫司汀（carmustine）ClNHNClNOOP-19化学名：化学名：N,N-双双(2-氯乙基氯乙基)-N-亚硝基脲，别名卡氮芥，亚硝基脲，别名卡氮芥，BCNU。特点特点：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤；肿瘤；化学性质化学性质：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧化碳；化碳；作用机理作用机理：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分：亚硝基使

17、氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分解生成亲电性基团，使解生成亲电性基团，使DNADNA产生烷基化，造成链间交联和单链产生烷基化，造成链间交联和单链的破坏；的破坏；临床应用临床应用：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。疗效。P-19NHRNONOClCH3NNH3CNH2R=R=R=R=OOCH3OHOHOH洛莫司汀尼莫司汀司莫司汀雷莫司汀其它亚硝基脲类药物：其它亚硝基脲类药物：OHOOHOHHNOHNRONOR=CH3链佐星R=CH

18、2CH2Cl 氯脲霉素P-201 直接作用于直接作用于DNA的的药物药物 作用原理：作用原理：主要通过直接和主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏相作用，从而影响或破坏DNA的结合和功能、使的结合和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作在细胞增殖过程中不能发挥作用。用。分类：分类：烷化剂类烷化剂类 金属铂络合物金属铂络合物 DNA拓扑异构酶抑制剂等拓扑异构酶抑制剂等二、金属铂配合物二、金属铂配合物物理学家物理学家B.Rosenberg（1961年）年），细胞有丝分裂形状非常象电细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分

19、裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。倍的丝状物。化学家分离可能是化学家分离可能是(NH4)2PtCl6，但把其加入到培养基没有出现但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为物为Pt(NH3)2Cl4。通过小鼠试验，通过小鼠试验，1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性。从化学、生物学、医学进行研究，花费。从化学、生物学、医学进行研究，花

20、费10多年，合成大约多年，合成大约1000种配合物。种配合物。发现发现P-21*顺铂（顺铂（cisplatin）PtClClH3NH3N化学名化学名：顺式：顺式-二氨二氯铂，反式异构体无效二氨二氯铂，反式异构体无效临床应用临床应用：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。P-21作用机理作用机理：与肿瘤细胞的：与肿瘤细胞的DNADNA结合，使肿瘤结合，使肿瘤

21、细胞细胞DNA复制复制停停止，阻碍细胞分裂。止，阻碍细胞分裂。活泼离子与活泼离子与DNADNA的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环，破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱，破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNADNA的正的正常双螺旋结构。常双螺旋结构。PtClClH3NH3NH2OCl-PtOH2+OH2+H3NH3N-H+H+PtOHOH2+H3NH3N-H+H+PtOHOHH3NH3NPtGGH3NNH353CC53PtAGH3NNH353TC53PtH3NNH3G N G35C N3C5P-21结构改造结构改造

22、：用不同的胺类和酸根与铂（：用不同的胺类和酸根与铂（）络合，合成了）络合，合成了一系列铂的配合物。一系列铂的配合物。COOCOOPtH3NH3NOOPtH3NH3NONH2NH2OOPtOOOOPtOOOOH2NNH2卡铂奈达铂奥沙利铂舒铂P-22该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成水合物和有毒低聚物。水合物和有毒低聚物。*中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。*烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治

23、疗指数。*双齿配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。双齿配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。*取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系：部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系：NO3H2OCl BrIN3SCNNH3CN 高毒性高毒性 活性活性 非活性非活性 低毒性低毒性 *平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。铂类化合物基本构效关系铂类化合物基

24、本构效关系PtClClH3NH3NP-22三、作用于三、作用于DNA的天然产物的天然产物直接作用于肿瘤细胞的直接作用于肿瘤细胞的DNA，使，使DNA链断裂和裂解。链断裂和裂解。NNCH3H2NHNNHOHNNHONSOHOHHCH3HOH CH3CH3HOHHSNXONH2OHNNH2ONH2HHOOHOHOOHNHNOOH ONH2OOHOHHNHSH(CH3)2X-NHHNNHNH2NH HNNH2博来霉素A2X=博来霉素B2X=博来霉素A5X=博来霉素（博来霉素（bleomycin，BLM）P-23Topo催化催化DNA单链单链的的断 裂 再 连断 裂 再 连接 反 应。先接 反 应。先

25、切 开 双 链切 开 双 链DNA的一条的一条链，再 将 切链，再 将 切口接合口接合Tope 则同则同时切断时切断DNA双 链双 链，使 一，使 一段段DNA通过通过切 口，然 后切 口，然 后断 端 按 原 位断 端 按 原 位连 接 而 改 变连 接 而 改 变DNA的超螺的超螺旋状态旋状态根据作用机制不同根据作用机制不同拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶IIII四、四、作用于作用于DNA拓扑拓扑异构酶的药物异构酶的药物P-25DNA拓扑异构酶拓扑异构酶(Topo)：细胞的：细胞的一种基本核酶，在与一种基本核酶，在与DNA有关的有关的遗传功能，如细胞复制、转录及遗传功能，如细胞复制

26、、转录及有丝分裂中显示重要作用。有丝分裂中显示重要作用。（一）作用于（一）作用于Topo的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物NNOR1R2R3OOHOH3CR1R2R3喜树碱HHH羟基喜树碱HOHH伊立替康HEtSN-38HOHEt拓扑替康HOHNNOONP-26（二）作用于（二）作用于Topo的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物1.嵌入型抗肿瘤药物嵌入型抗肿瘤药物 作用机制作用机制：结构中的蒽醌嵌合到结构中的蒽醌嵌合到DNA的的CG碱基对层之碱基对层之间，使间，使DNA与与Topo 形成的复合物僵化，形成的复合物僵化，DNA断裂。每断裂。每6个碱基对嵌入个碱基对嵌入2个蒽醌环。个蒽醌环。OOOOHOHOCH2R1O

27、HOH3CR2R3NH2OHR1R2R2阿阿霉霉素素OHHOH柔柔红红霉霉素素HHOH表表阿阿霉霉素素OHOHHABCD9137P-28THANK YOUSUCCESS2022-10-31可编辑米托蒽醌米托蒽醌OHOOOHNHNHNOHNHOHNNHNHNNHNHNN比生群比生群P-292.非非嵌入型抗肿瘤药物嵌入型抗肿瘤药物 鬼臼毒的糖苷衍生物鬼臼毒的糖苷衍生物OOOOHOH3COOCH3OCH3OOOOH3COOROCH3OOHHOOOHRO鬼鬼臼臼毒毒素素依依托托泊泊苷苷R=Me R=H替替尼尼泊泊苷苷R=R=HSP-30结构改造：结构改造：增加药物的水溶性增加药物的水溶性在依托泊苷的在

28、依托泊苷的4 位酚羟位酚羟基上引入磷酸酯结构，得到依托泊苷的前药：基上引入磷酸酯结构，得到依托泊苷的前药：依托泊苷磷酸酯依托泊苷磷酸酯OOOOH3COOROCH3OOHHOOOHROR=MePOHOHOR=P-30抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类1直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）和核酸合成的药物（抗代谢）3抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的药物作作用用机机制制和和靶靶标标不不同同2 抗代谢的抗肿瘤药物抗代谢的抗肿瘤药物药物作用机

29、理：药物作用机理：抑制抑制DNADNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷的生物合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必核苷的生物合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。作用特点：作用特点：抗代谢药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗抗代谢药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。白血病。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。结构特点：结构特点：与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结

30、构作细微的改变而得。结构作细微的改变而得。常用的抗代谢药物有常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物叶酸拮抗物等。等。P-31一、嘧啶拮抗物一、嘧啶拮抗物（一）尿嘧啶衍生物（一）尿嘧啶衍生物*氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil)HNNHFOO化学名化学名：5氟氟2,4（1H,3H）嘧啶二酮，又名嘧啶二酮，又名5氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5Fu）。）。临床应用：临床应用：本品抗癌谱比较广，是本品抗癌谱比较广，是治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物。P-31理化性质：理化性质：白色或类白色结晶，略白色或类白色结晶，略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯溶于水，

31、微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿。稀盐酸或氢氧化钠中溶解仿。稀盐酸或氢氧化钠中溶解药物设计思路药物设计思路 本品为尿嘧啶的衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度本品为尿嘧啶的衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。较其他嘧啶快。由电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿由电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以嘧啶衍生物中，以5-F5-Fu u抗肿瘤作用最好。抗肿瘤作用最好。尿嘧啶尿嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶HNNHCHCOOHNNHCHCOOFH 氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等；合物几乎相等；C

32、-FC-F键稳定，在代谢过程中不易分解。键稳定，在代谢过程中不易分解。用氟取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的用氟取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-FC-F键键稳定，在代谢过程中不易分解，可在分子水平代替正常代谢物稳定，在代谢过程中不易分解，可在分子水平代替正常代谢物，抑制胸苷酸合成酶（，抑制胸苷酸合成酶（TSTS）。）。5-F5-Fu u及其衍生物在体内首先转变及其衍生物在体内首先转变为为氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)(FUDRP)，与，与TSTS

33、结合，再与结合，再与5 5，10-10-次甲基次甲基四氢叶酸四氢叶酸作用，由于作用，由于C-FC-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（脱氧核苷酸（TDRPTDRP），使酶（），使酶（TSTS）失活。从而抑制）失活。从而抑制DNADNA的合成，的合成，导致肿瘤细胞死亡。导致肿瘤细胞死亡。作用机制作用机制作用机制作用机制HNNOOFdRPHNNOOCH3dRPHNNOFdRPONuEnzNuEnz+NNNNH2NOHNOGluHNNNNH2NOHHNOGluHNNOOdRPFNuEnzHHNuEnzFUDRPTSTDRPTS+NNNNH2NOHHNOG

34、lu胸甘酸合成酶胸甘酸合成酶结构改造：结构改造：前药原理前药原理-氟尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶衍生物NNOOR1R2F前药前药卡培他滨卡培他滨替加氟R1=H,R2=双喃氟啶R1=R2=去氧氟尿苷R1=H,R2=卡莫氟R1=H,R2=CONHC6H13OOOOHOHCH3HNNOFHNOCH3OOOHOHCH3P-33卡培他滨卡培他滨（二）胞嘧啶衍生物（二）胞嘧啶衍生物*盐酸阿糖胞苷（盐酸阿糖胞苷（cytarabine hydrochloride）化学名：化学名：4-氨基氨基-1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基2-(1H)-嘧啶酮，又称嘧啶酮，又称ARA-C。理化性质：理化性质：白色细小针状结晶，极

35、易溶白色细小针状结晶，极易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。NNNH2OHClOOHHOOHP-33将尿嘧啶将尿嘧啶4 4位的氧用氨基取代得到位的氧用氨基取代得到胞嘧胞嘧啶的衍生物啶的衍生物，以阿拉伯糖代替，以阿拉伯糖代替正常核苷正常核苷中的核糖或去氧核糖。中的核糖或去氧核糖。通过在在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（通过在在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-Ara-CTPCTP）发挥抗癌作用。）发挥抗癌作用。Ara-CTPAra-CTP通过抑制通过抑制DNADNA多聚酶多聚酶及少及少量掺入量掺入DNADNA，阻止，阻止DNADNA的合成，抑制细胞的生长

36、。的合成，抑制细胞的生长。作用机制作用机制 主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其它抗肿瘤药主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。合用可提高疗效。临床应用临床应用合成合成NNNH2OOOHOOHHOOHHOOHOHH2NCNCH3OHOOHOOHOHNH2NHOOHOOHNONH2-H2OOOHOOHNONNHClOOHOOHNONNHCH2CNCl-ClNH4OHCH3OH,HCl结构改造：结构改造：阿糖胞苷阿糖胞苷在体内容易在体内容易脱氨脱氨基失活，将其氨基用脂肪酸基失活，将其氨基用脂肪酸酰化，得到酰化，得到前药前药，在体内代谢为阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤效果比，在体内代谢

37、为阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤效果比阿糖胞苷强而持久阿糖胞苷强而持久P-33二、嘌呤拮抗物二、嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和和RNA的主要组分，次黄嘌呤的主要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是腺嘌呤和鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是是次黄嘌呤次黄嘌呤和和鸟嘌呤鸟嘌呤的衍生物。的衍生物。NNNNSHHNNNNSSO3NaH巯嘌呤 磺巯嘌呤钠次黄嘌呤衍生物 鸟嘌呤衍生物NNNNSHH2NH巯鸟嘌呤NNNNSHHH2O.巯嘌呤巯嘌呤(mercaptopurine)化学名：化学名：6-嘌呤硫醇一水合物，别名嘌呤硫醇一水合物，别名 6-巯基

38、嘌呤，巯基嘌呤，6-MP 理化性质：黄色结晶性粉末，无臭，水中和乙醇中极微溶理化性质：黄色结晶性粉末，无臭，水中和乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶。解，乙醚中几乎不溶。NNNHNSHH2O 巯嘌呤巯嘌呤 磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠（mercaptopurine）（sulfomercaprine sodim）NNNNSNaO3SNaP-35水溶性差水溶性差在巯基上以二硫键引入水溶性的磺酸基在巯基上以二硫键引入水溶性的磺酸基巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成 SNH2NH2NOOC2H5ONaC2H5OHNNHSNH2OHNaNO2,HClpH34NNHSNH2OHNH2NNHSNH2OHN

39、O+Na2S2O4NaOHNNNH2OHNH2Na2CO3NiHCOOHNNNNOHHNNNNSHHHNNNNSHHNNNNSNNNNSHPS5I2Na2SO3H2ONNNNSNaSO3Na+其它衍生物：其它衍生物：NNNHNSHH2NNNNHNSNNCH3O2NHNNNNOHOHOOH硫硫鸟鸟嘌嘌呤呤硫硫唑唑嘌嘌呤呤喷喷司司他他丁丁P-36 三、叶酸拮抗物三、叶酸拮抗物 叶酸（叶酸（Folic Acid）是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时，）是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。NNNNNNHO

40、HOOOHOH2NRRRR叶叶酸酸OHH氨氨基基蝶蝶呤呤NH2H甲甲氨氨蝶蝶呤呤NH2CH3P-36甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）NNNNNNHOHOOOHOH2NNH2CH3化学名：化学名：N4（2,4-二氨基二氨基6蝶啶基）甲基甲氨蝶啶基）甲基甲氨基苯甲酰基基苯甲酰基L谷氨酸。谷氨酸。理化性质：理化性质：橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水和乙醇，可溶于橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水和乙醇，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液。稀盐酸，易溶于稀碱溶液。P-37作用机制作用机制 甲氨蝶呤为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和甲氨蝶呤为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强力

41、比二氢叶酸强1000倍，倍，二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶的结合几乎是不可的结合几乎是不可逆的，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶逆的，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对对DNA和和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。临床应用：临床应用：主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。萄胎。中毒解救：中毒解救：甲氨蝶呤大剂量引起中毒，可用甲氨蝶呤大剂量引起中毒，可用亚叶酸钙亚叶酸钙解

42、救。亚解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性。叶酸钙可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性。抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类1直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）和核酸合成的药物（抗代谢）3抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的药物作作用用机机制制和和靶靶标标不不同同G1期期S期期G2期期M期期细胞周期细胞周期3 抗有丝分裂的药物抗有丝分裂的药物P-39 药物干扰细胞周期的药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段（有丝分裂阶段（

43、M期）期），可抑制细胞，可抑制细胞分裂和增殖。抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，阻止了染分裂和增殖。抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制细胞分裂和增殖。色体向两极中心体的移动，抑制细胞分裂和增殖。P-391 1、在微管蛋白上有一个结合位点的药物、在微管蛋白上有一个结合位点的药物秋水仙碱（秋水仙碱（colchicine）NHOH3COH3COOH3COH3COH3CP-39一、微管组装抑制剂一、微管组装抑制剂百合科植物秋水仙百合科植物秋水仙典型抗有丝分裂药物典型抗有丝分裂药物毒性较大毒性较大长春碱类长春碱类 NHNH3COOOHCH3NNH3COR1HOR2OO

44、CH3OCH3R1R2长长春春碱碱CH3OCH3长长春春新新碱碱CHOOCH3长长春春地地辛辛CH3NH2P-392 2、在微管蛋白上有两个结合位点的药物、在微管蛋白上有两个结合位点的药物一、微管组装抑制剂一、微管组装抑制剂长春瑞滨（长春瑞滨（Vinorelbine,NRB）NHNH3COONNH3COHOOCH3OOCH3OCH3HCH3H3CP-40长春碱类抗肿瘤药物通过与为受损的微管蛋白在长春碱类抗肿瘤药物通过与为受损的微管蛋白在“生长末端生长末端”(the growing(the growing ends)ends)有较高亲和力，而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管。有较高亲和力，而阻止微管

45、蛋白双聚体聚合成微管。又可诱导微管的解又可诱导微管的解聚，使仿锤体不能形成，使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂增值聚，使仿锤体不能形成，使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂增值。作用在聚合状态微管的药物作用在聚合状态微管的药物二、微管稳定剂及微管组装促进剂二、微管稳定剂及微管组装促进剂紫杉烷类药物紫杉烷类药物OOPhOHNHROROOHOAcOOHHOOBz紫紫杉杉醇醇R=Ac;R=Ph多多西西紫紫杉杉醇醇 R=H;R=tBuO1072紫杉醇紫杉醇(paclitaxel,(paclitaxel,商品名商品名taxol),taxol),最先最先从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取从美国

46、西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的具有紫杉烯环的二萜类化合物。得到的具有紫杉烯环的二萜类化合物。紫杉烷类药物紫杉烷类药物P-41作用机制：作用机制：通过诱导和促使微管蛋白聚合通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使维管束的正常动态再生稳定的微管束。使维管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖的有丝分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖。临床作用：临床作用：紫杉醇紫杉醇主要用治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌主要用治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌

47、。多西紫杉醇多西紫杉醇较紫杉醇抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结肠癌、较紫杉醇抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结肠癌、直肠癌以外的其他实体瘤都有效。直肠癌以外的其他实体瘤都有效。抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类作作用用原原理理不不同同1直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）和核酸合成的药物（抗代谢）3抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的药物 蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂四、作用于肿瘤信号转导机制的药物四、作用于肿瘤信号转导

48、机制的药物1、Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂2、表皮生长因子受体酪氨酸激、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂酶抑制剂3、多激酶靶点的抑制剂、多激酶靶点的抑制剂1.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类E.硝基咪唑类2.抗肿瘤药物卡莫司汀属于（抗肿瘤药物卡莫司汀属于（）A.亚硝基脲类烷化剂 B.氮芥类烷化剂 C.嘧啶类抗代谢物 D.嘌呤类抗代谢物 E.叶酸类抗代谢物3.下列哪个药物不是抗代谢药物（下列哪个药物不是抗代谢药物（）A.盐酸阿糖胞苷 B.甲氨喋呤 C.氟尿嘧啶 D.卡莫司汀E.巯嘌呤比

49、较选择题比较选择题A.盐酸阿糖胞苷 B.甲氨喋呤 C.两者均是 D.两者均不是1.通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用（）2.为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救（）3.主要用于治疗急性白血病（）4.抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药（）5.体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药（）多选题多选题1.直接作用于直接作用于DNA的抗肿瘤药为（的抗肿瘤药为（）A 环磷酰胺 B 氮甲 C 顺铂 D 噻替哌 E 疏嘌呤2.下列药物中，哪些药物为前体药物：（下列药物中，哪些药物为前体药物：（）A.紫杉醇 B.卡莫氟 C.环磷酰胺 D.异环磷酰胺 E.甲氨喋呤3.甲

50、氨喋呤具有哪些性质（甲氨喋呤具有哪些性质（）A.为橙黄色结晶性粉末 B.为二氢叶酸还原酶抑制剂C.大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救 D.为烷化剂类抗肿瘤药物E.体外没有活性，进入体内后经代谢而活4.下列哪些说法是正确的（下列哪些说法是正确的（）A.抗代谢药物是最早用于临床的抗肿瘤药物B.芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小C.氮甲属于烷化剂类抗肿瘤药物D.顺铂的水溶液不稳定，会发生水解和聚合E.喜树碱类药物是唯一一类作用于DNA拓扑异构酶的抗肿瘤药物5.下列哪些抗肿瘤药是烷化剂（下列哪些抗肿瘤药是烷化剂（）A.氟尿嘧啶 B.环磷酰胺 C.氮甲 D.白消安 E.巯嘌呤作业题：作业题：填空填空 1、烷化剂