遗传因素与临床用药胡国新课件.pptx
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- 遗传 因素 临床 用药 新课
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1、 遗传因素与临床用药1.1.种属差异种属差异:反应停对人和兔致畸,对大鼠则否。:反应停对人和兔致畸,对大鼠则否。2.2.种族差异种族差异:慢乙酰化者,爱斯基摩人:慢乙酰化者,爱斯基摩人5%5%,埃及人,埃及人83%83%。3.3.个体差异个体差异:普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差:普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差1515倍之多。倍之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应,进行研究:反应,进行研究:同卵双生子同卵双生子-药物代谢速度十分近似;药物代谢速度十分近似;异卵双生子异卵双生子-药物代谢速度有明显差异药物代谢速度有明显差异.基因基因环境
2、环境0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%IIII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传在药物代谢和疾病中的作用遗传在药物代谢和疾病中的作用二、遗传药理学二、遗传药理学遗传药理学遗传药理学遗传药理学的基本概念遗传药理学的基本概念A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶细胞细胞核染色体基因碱基DNA分子单基因多基因变异的比较单
3、基因多基因变异的比较单基因变异单基因变异多基因变异多基因变异产生产生原因原因某一某一特定等位基特定等位基因存因存在或缺失在或缺失两个或以上非等两个或以上非等位基因位基因控制的变控制的变异引起异引起决定决定特性特性大多数大多数药物反应药物反应的差异的差异定量的特征定量的特征,如,如身高、智商身高、智商分布分布特点特点家族性强家族性强,人群,人群中分布呈不连续中分布呈不连续的的多峰曲线多峰曲线受环境因素的影受环境因素的影响,响,家族性弱家族性弱,人群中分布呈人群中分布呈正正态分布态分布 应用双生子研究三环类应用双生子研究三环类抗抑郁药抗抑郁药去甲替林去甲替林的血药的血药浓度表明,浓度表明,同卵双生
4、子间同卵双生子间的药物浓度相差极微的药物浓度相差极微,而,而异卵双生子之间的血药浓异卵双生子之间的血药浓度却相差甚大。度却相差甚大。同样,异卵双生子同样,异卵双生子安替安替比林比林和和双香豆素双香豆素的血浆半的血浆半衰期的差异是同卵双生子衰期的差异是同卵双生子的数倍。的数倍。双生子的药动学差异双生子的药动学差异表型有表型有EMEM和和PMPM遗传多态性是一种遗传多态性是一种单基因性状单基因性状。EMEM为常染色体为常染色体显显性基因遗传,基因变性基因遗传,基因变异为纯合子或杂合子;异为纯合子或杂合子;PMPM为常染色体为常染色体隐隐性基因遗传,基因变性基因遗传,基因变异为纯合子。异为纯合子。表
5、型和基因型表型和基因型弱代谢者对药代动力学和临床药效的影响药代动力学药代动力学临床效应临床效应1.药物的首关效应减弱,药物的首关效应减弱,峰浓度和生物利用度增峰浓度和生物利用度增高,吸收明显增加高,吸收明显增加1.由于药物浓度增高,可增加药物效应,由于药物浓度增高,可增加药物效应,甚至引起不良反应。例如:利多卡因、甚至引起不良反应。例如:利多卡因、异喹胍、普萘洛尔等异喹胍、普萘洛尔等2.药物在体内代谢消除药物在体内代谢消除降低降低2.如仍按常规给药,可引起药物蓄积作如仍按常规给药,可引起药物蓄积作用或毒性作用。如异烟肼等用或毒性作用。如异烟肼等3.改变药物代谢途径改变药物代谢途径3.可能产生较
6、多的其它代谢产物(包括可能产生较多的其它代谢产物(包括具有活性或毒性的)如:奥美拉唑等具有活性或毒性的)如:奥美拉唑等4.不能生成有效代谢物不能生成有效代谢物4.主要指某些前体药物,因有效代谢物主要指某些前体药物,因有效代谢物生成减少或缺失致临床治疗失败,如恩生成减少或缺失致临床治疗失败,如恩卡尼、环磷酰胺等卡尼、环磷酰胺等5.对某些底物竞争对某些底物竞争5.导致癌变及某些疾病(消化道、肺癌、导致癌变及某些疾病(消化道、肺癌、膀胱癌、糖尿病等膀胱癌、糖尿病等三、药物代谢酶的遗传多态性三、药物代谢酶的遗传多态性(一一)药物氧化代谢多态性药物氧化代谢多态性1.1.异喹胍异喹胍(debrisoqui
7、ne,DB)(debrisoquine,DB)氧化代谢多态性氧化代谢多态性2.S-2.S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性 3.3.甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(D860)(D860)代谢多态性代谢多态性4.4.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性(二二)结合代谢多态性结合代谢多态性乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性(三三)水解代谢缺陷水解代谢缺陷 CYP450CYP450各酶系参与代谢临床药物所占比各酶系参与代谢临床药物所占比例例CYP45030%药物氧化代谢多态性药物氧化代谢多态性 药物氧化代谢和遗传的关系药物氧
8、化代谢和遗传的关系CYP2D6CYP2D6遗传变异遗传变异-异喹胍异喹胍(DB)(DB)羟化代羟化代谢多态性谢多态性CYP 2C19CYP 2C19遗传变异遗传变异-S-S-美芬妥英美芬妥英(S-MP)(S-MP)羟化羟化代谢多态性代谢多态性CYP 2C9CYP 2C9遗传变异遗传变异-甲苯磺丁脲(甲苯磺丁脲(D860D860)羟化代谢多态性羟化代谢多态性临床病人临床病人对药物反对药物反应(可能应(可能引起引起血压血压过度下降过度下降)药物剂量药物剂量和血药浓和血药浓度度 (20-20-400400mg/dmg/d)服药后尿中服药后尿中原形药和代原形药和代 谢物(谢物(8-70%8-70%药物
9、未从尿药物未从尿中排泄)中排泄)位羟化代谢)4(DB)OH(4羟异喹胍4)化 催(450P 肝微粒体细微粒体异喹胍 DBDB羟化代谢缺陷机制:羟化代谢缺陷机制:DB-DB-PMsPMs肝微粒体中肝微粒体中P450 2D6P450 2D6酶含量明显低酶含量明显低于于EMsEMs。异喹胍羟化代谢过程异喹胍羟化代谢过程DBDB羟化代谢过程及特点羟化代谢过程及特点中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率民族民族人数人数PM/EM缺陷发生率缺陷发生率汉族汉族5056/4991.2蒙族蒙族1241/1230.18壮族壮族1770/1770维吾尔族维吾尔族1581/1570.63藏族藏族1322/1301
10、.52种族种族人群人群PM/EMPM/EM缺陷频发率缺陷频发率(%)(%)英国人英国人90907/837/837.77.7瑞典人瑞典人1011101169/94269/9426.826.82中国人中国人81281210/80210/8021.231.23日本人日本人1001000/1000/1000 0埃及人埃及人72721/711/711.41.4加纳人加纳人80805/755/756.256.25尼日利亚人尼日利亚人23323313/22013/2205.585.58MRMR0.20.2快速代谢型(快速代谢型(UMUM)广泛代谢型(广泛代谢型(EMEM)一个或者两个功能等一个或者两个功能等
11、位基因位基因弱代谢性(弱代谢性(PMPM)两个无用等位基因两个无用等位基因 中间代谢型(中间代谢型(IMIM)无用等位基因和功能减无用等位基因和功能减弱的等位基因弱的等位基因0.2MR0.2MR1 11MR1MR12.612.6MRMR 12.6 12.6 代谢率(代谢率(MRMR)=给药总量给药总量/代谢的药物量代谢的药物量19751975:异喹胍多态性:异喹胍多态性19851985:PCRPCR 应用应用19901990:CYP2D6CYP2D6 等位基因等位基因XXXNortriptylline 500mg 100-450mg 10-20mg (normal dose)Debrisoqu
12、in/4-OH-debrisoquin人人 数数PMIMEMUMCYP2D6CYP2D6多态性基因型和表型多态性基因型和表型Case ReportCase Reportl62 62 岁岁.男,因肺炎住院男,因肺炎住院l以以“标准标准”剂量的剂量的可待因可待因镇咳镇咳l发生昏迷发生昏迷 l查吗啡血浓度为预期的查吗啡血浓度为预期的2020倍倍l查查CYP2D6CYP2D6基因型,为基因型,为超快代谢超快代谢者者可待因可待因O-O-去甲基反应去甲基反应N-N-去甲基反应去甲基反应结合反应结合反应吗啡吗啡吗啡吗啡-3-3-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物可待因可待因-6-6-葡葡萄苷酸结合物萄苷酸结合物去
13、甲可待因去甲可待因去甲可待因去甲可待因-6-6-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物CYP2D6CYP2D6CYP3A4CYP3A4可待因代谢可待因代谢EuropeanUSChineseJapanSubsaharanAfricaN314208400162254*134.4%37%24.65%-24.40%*228.7%33.7%11.06%12.9%32.70%*30.3%1%-*417.2%17.5%0.14%-2.80%*53.2%3.8%4.66%6.2%5.90%*60.6%1%-*92.5%2.9%-*102.9%1.9%52.53%38.6%4.30%*14-1.33%-*17-0.2%-
14、12.20%*29-6.70%*417%-3.34%-2.80%Reference1415161718CYP2D6CYP2D6等位基因在不同人群中的分布比率等位基因在不同人群中的分布比率(前人研究)(前人研究)Allele中中国汉国汉族人群族人群CYP2D6 等位基因等位基因频频率率 (%)PaSouthern(N=1107/1128)Northern(N=847/1001)Chinese(N=1954/2129)*126.3326.8626.560.712*212.247.8510.340.000*30.000.060.030.253*40.180.650.380.019*55.966.14
15、6.040.818*60.090.000.050.216*70.000.060.030.253*1046.8837.6042.860.000*140.541.300.870.012*180.000.180.080.048*210.050.120.080.415*280.000.060.030.253*330.000.060.030.253*340.143.961.790.000*350.000.120.050.106*360.720.530.640.457*390.322.301.180.000*414.021.773.050.000*430.000.060.030.253*491.041.1
16、21.070.804*510.050.000.030.382*520.050.000.030.382*540.000.060.030.253*600.180.180.180.979*630.000.060.030.253*650.726.553.250.000*690.362.361.230.000*710.090.000.050.216*750.050.000.030.382 Genotype研究中发现的有多复制现象的等位基因研究中发现的有多复制现象的等位基因Allele with duplicationPaSouthernNorthernChineseN=1107/1128N=847/10
17、01N=1954/2129*1/*13/804/587/1380.430*1/*23/641/334/970.708*1/*51/310/231/540.392 *1/*102/2764/1726/4480.158*1/*490/71/21/90.107*1/*651/30/401/430.001*2/*22/151/53/200.759*2/*102/1241/533/1770.899*2/*411/150/11/160.797*5/*101/640/431/1070.414*10/*100/2511/1411/3920.183*10/*411/380/121/500.575*10/*650
18、/02/422/42*10/*690/11/121/130.773*36/*650/01/11/11.54%2.24%1.84%0.249注:注:“/”前的阿拉伯数字表示在该基因型背景下检测到多复制的例数;之后的数据表示具有该基因型的例数。最后一列的百分数为每个区前的阿拉伯数字表示在该基因型背景下检测到多复制的例数;之后的数据表示具有该基因型的例数。最后一列的百分数为每个区域中多复制的频率。域中多复制的频率。P Pa a值为两个地域间等位基因频率的比较。值为两个地域间等位基因频率的比较。由于由于P450P450酶系统对底物的专一性较差,故酶系统对底物的专一性较差,故DBDB羟化羟化代谢障碍与代
19、谢障碍与2020多种药物(均由多种药物(均由P450 2D6P450 2D6代谢)的代谢)的氧化代谢多态性具有交叉性氧化代谢多态性具有交叉性,即即DB-PMsDB-PMs同时也不能同时也不能代谢其他多种药物代谢其他多种药物。而导致这些药物在体内药物。而导致这些药物在体内药物动力学的差异,乃至药理效应的改变。动力学的差异,乃至药理效应的改变。氧化代谢多态性具有氧化代谢多态性具有交叉性交叉性与与DBDB羟化代谢多态性相关的临床常用药物羟化代谢多态性相关的临床常用药物CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*8787受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*10
20、10*8787受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*9595受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*9595受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*9797受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*9797受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线尿药代谢比结果尿药代谢比结果代谢比代谢比MR=MR=美托洛尔美托洛尔/羟基美托洛尔羟基美托洛尔 属于抗癫痫药物。现只作工具药用属于抗癫
21、痫药物。现只作工具药用于遗传药理学的研究,体内、外实于遗传药理学的研究,体内、外实验中作验中作CYP2C19CYP2C19的底物药来使用。的底物药来使用。2.S-S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性 S-S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性不同种族人群中不同种族人群中S S美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率种族种族人数人数弱代谢者频发率(弱代谢者频发率(%)白种人:白种人:瑞士人瑞士人 瑞典人瑞典人 美国人美国人 加拿大人加拿大人 法国人
22、法国人 丹麦人丹麦人东方人:东方人:日本人日本人 中国人中国人 巴拿马人巴拿马人22122125325330330311811813213235835833133126926990905.45.42.82.83.63.64.24.26.16.12.52.521.321.314.714.70 0国家国家 例数例数CYP2C19*1(%)CYP2C19*2(%)CYP2C19*3(%)亚洲亚洲中国汉族人群中国汉族人群2127 61.4233.075.34中国汉族中国汉族103 64.0028.807.20中国中国40069.7324.673.27中国台湾中国台湾11862.5032.005.50日
23、本日本14053.9035.0011.10菲律宾菲律宾5253.0039.008.00韩国韩国10367.0021.0012.00欧洲欧洲俄罗斯俄罗斯29088.3011.400.30荷兰荷兰76586.5013.300.20意大利意大利36088.9011.100非洲非洲坦桑尼亚坦桑尼亚25181.5017.900.60津巴布韦津巴布韦8486.9013.100 不同国家间不同国家间CYP2C19CYP2C19*1 1、CYP2C19CYP2C19*2 2和和CYP2C19CYP2C19*3 3等位基因频率等位基因频率 中国汉族人群中中国汉族人群中CYP2C19基因型频率基因型频率(%)p-
24、value基因型基因型 南方人群南方人群(n=1127)北方人群北方人群(n=1000)中国汉族中国汉族人群人群(n=2127)CYP2C19*1/*134.8737.3036.000.24CYP2C19*1/*243.6642.5043.110.59CYP2C19*2/*210.389.6010.010.55CYP2C19*1/*36.576.306.440.80CYP2C19*2/*33.193.503.340.70CYP2C19*3/*30.530.500.520.92CYP2C19*2/*60.350 0.190.06CYP2C19*2/*180 0.100.050.29CYP2C19
25、*2/*230.180 0.090.18CYP2C19*1/*290.090 0.050.35CYP2C19*1/*300 0.100.050.29CYP2C19*1/*310 0.100.050.29CYP2C19*1/*320.090 0.050.35CYP2C19*1/*330.090 0.050.35中国汉族人群中中国汉族人群中CYP2C19CYP2C19等位基因频率等位基因频率(%)(%)p-value等位基因等位基因南方人群南方人群(n=1127)北方人群北方人群(n=1000)中国汉族人群中国汉族人群(n=2127)CYP2C19*160.3961.8561.090.33CYP2
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