临床药理学药物效应动力学课件.ppt

1、第三章药物效应动力学Pharmacodynamics 第一节药物的基本作用Basic Effects of Drugs血管收缩血压升高NE-R一、药物作用和药理效应 (Drug action&Pharmacological effect)药物作用 对机体细胞的初始作用特异性(Specificity)：构型、电荷、分子大小药理效应 引起的机体反应兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低阿托品阿托品 Ml Glandsl Eyel Smooth musclel Heartl Blood vessell CNSBlockBlock选选 择择 性性(Selectiv

2、ity)(Atropine)药物作用 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应 对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的二、治疗作用和不良反应(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)治疗剂量时出现的与治疗治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用目的无关的作用 1.副反应副反应 (Side reaction)口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药2.毒性反应 (Toxic reaction,Toxicity)用量过大或蓄

3、积过多 对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸l 急性毒性(Acute toxicity)l 慢性毒性(Chronic toxicity)l 致畸胎(Teratogenesis)l 致癌(Carcinogenesis)l 致突变(Mutagenesis)l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦l长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下肾上腺皮质功能低下 3.后遗效应（After effect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下 时残留的生物效应4.4.停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)(Withdrawal reaction)长期用药后突然停药后

4、原有疾病加重长期用药后突然停药后原有疾病加重 也称回跃反应也称回跃反应 (Rebound reaction)(Rebound reaction)l长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高 5.变态反应变态反应（Allergy）机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）药物不同，反应相同药物不同，反应相同 仅见于少数特异质病人，仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。很小量即可引起。6.特异质反应特异质反应 （idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应特别敏感特异质病人对某种药物反应特别敏感遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6

5、磷酸脱磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺类药物后氢酶）缺乏者服用磺胺类药物后可致溶血可致溶血药物即毒物，利弊并存药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用，必须权衡，正确应用 第二章 第二节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship16 量效曲线量效曲线（Dose response curve）质反应的质反应的量效曲线量效曲线剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量在一定剂量范围内，效范围内，效应与剂量成应与剂量成正比正比增加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应变异性变异性(variability)

6、最大效应最大效应(maximum effect)药物浓度药物浓度效应强度效应强度效能效能(maximum efficacy)药物浓度药物浓度效应强度效应强度作用强度作用强度（potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能力反映药物的内在活性反映药物的内在活性 引起等效反应的相对浓度或引起等效反应的相对浓度或剂量剂量 药物产生同一效应剂量比较药物产生同一效应剂量比较效应强度效应强度药物浓度药物浓度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量半数有效量(ED50)引起引起50%阳性反应阳性反应 50%最大效应的量最大效应的量半数有效量半数有效量（ED50）使使50%个

7、体出现阳性反应的剂量个体出现阳性反应的剂量半数致死量半数致死量（LD50）使使50%个体死亡的剂量个体死亡的剂量治疗指数治疗指数(Therapeutic Index)表示药物表示药物安全性安全性效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数 安全范围安全范围(Safety range)ED95和和LD5之间的范围。之间的范围。可靠安全系数可靠安全系数(Certain safety factor)CSF=LD1/ED99第三节第三节药物与受体药物与受体Interaction of Drug and Receptorl Any large molecule in a cell to which a drug b

8、inds to produce its effectDefinition of Receptor任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子 一、受体概念一、受体概念Drug binding to receptor内源性配体信息放大系统生理、药理学反应 受体的特性l 功能蛋白,细胞膜或细胞内l 可识别微量化学物质l 介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式(1)离子键（ionic bonds）(2)氢键（hydrogen bonds）(3)范德瓦尔斯力（Van der Waals forces）(4)共价键（covalent bonds）Receptor 药物高敏感性高敏感性（Sensitiv

9、ity）高特异性高特异性（Specificity）高亲和力高亲和力(Affinity)1pmol-1nmol/L浓度配体浓度配体即可引起效应即可引起效应可饱和性可饱和性(Saturable)与受体数量有限有关与受体数量有限有关可逆性可逆性(Reversible)结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换l亲和力：药物与受体结合的亲和力：药物与受体结合的能力能力l内在活性（内在活性（）：药物与受）：药物与受体结合后产生效应的能力，体结合后产生效应的能力，0101药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用完全激动药完全激动药（Agonist）=100部分激动药部分激动药(Partial agonist

10、)0%100%拮抗药拮抗药（Antagonist）=0 作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 降低其亲和力，而不改变内在降低其亲和力，而不改变内在活性活性 增加激动药剂量后量效曲线平增加激动药剂量后量效曲线平行右移行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合Agonist aloneAgonist+antagonistIncreased agonist+antagonist激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大

11、效应（最大效应（%）非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时剂量也不能恢复到无拮抗药时的的Emax激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药机制：l拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体l拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响储备受体(Spare rec

12、eptors)通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体l酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应Spare receptors(receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy受体类型受体类型(Receptor classes)1.G-protein-coupled receptors 2.ligand gated ion channels(ionotropic)3.Receptors with

13、tyrosine kinase activity4.Intracellular receptors 门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体)(细胞内受体细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体)第二信使第二信使 (Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发细胞内第二信使的浓度而发挥作用挥作用Well-Established Second Messengers1.G-protein2.cAMP3.cGMP4.Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)脱敏(desensitization)长期用激动药 后反应性下降七、受体的调节 维持机体内环境稳定非特异性脱敏对某类激动药 脱敏后，对其它受 体激动药反应性也下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移增敏增敏（hypersensitization）长期用拮抗药后反应性增强长期用拮抗药后反应性增强