五章消化系统药物课件.pptx

1、止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43 3抗溃疡药 3 1促胃动力药各种胃溃疡的形态特征各种胃溃疡的形态特征 对于消化性溃疡的治疗，曾过于强调消除胃酸和胃蛋白酶的攻击作用。目前着重调整致溃疡因素和抗溃疡因素两者之间的平衡，开始重视粘膜的抵抗作用。但抑制胃酸分泌和中和胃酸仍然是治疗溃疡病的主要措施。一、H2受体拮抗剂（一）发展NHNNH2NHNNH2保保留留部部分分改变部分组胺H2受体拮抗剂能被受体所识别与组胺受体的亲和力应强于组胺不能激活受体 这种药物必须具有组胺的某些特点，但与组胺这种药物必须具有组胺的某些特点，但与组胺不完全相似。不完全相似。NNHCH2CH2NHCNH2NHN-Guanylh

2、istamineN-脒基组织胺guanyl=amidine具有拮抗胃酸分泌作用提供了寻找H2受体拮抗剂的线索成为研究H2受体拮抗剂的先导化合物 N-脒基组胺的结构与组胺相似，又有使组胺受体激动作用，为了使拮抗、激动作用分开，以硫原子替代胍基中的亚胺基，并延长侧链：NNHCH2CH2CH2CH2NH CNHCH3S咪丁硫脲 Burimamide第一个H2受体拮抗剂 重要突破重要突破：表明寻找特异性的H2受体拮抗剂是完全可能的。HNNHRNNHRHNNR（C）（A）1，4互变异构体（B）1，5互变异构体HH组织胺 A（80%）B C（3%）咪丁硫脲 （40%）甲咪硫脲 占优势 （20%）NNHCH

3、2SCH2CH2NH CNHCH3SCH3甲咪硫脲Metiamide。CH3CH3SHNHNSNHNNNHCH2SCH2CH2NH CNHCH3NCH3CN1.咪唑类NNHCH2SCH2CH2NH CNHCH3NCNCH3 西咪替丁Cimetidine 西咪替丁是第一个上市（西咪替丁是第一个上市（7676年，英国）的年，英国）的受体拮抗剂，受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是2020美圆美圆/100/100粒，是第一个每年销售额超过粒，是第一个每年销售额超过1010亿美圆的药物，以亿美圆的药物，以后在世界上后在世界上1

4、00100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。NNHCH2SCH2CH2NH CNHCH2CNCNCH3CH依烃替丁EtintidineNNHCH2SCH2CH2NHNCH3NHOCH2OO奥美替丁OxmetidineNNHNCHNHCH3咪芬替丁MifentidineNNHNCHNHCH3CH3必芬替丁Bisfentidine2.呋喃类雷尼替丁RanitidineOCH2SCH2CH2NH CNHCH3CHNO2(CH3)2NCH2H2 受体拮抗剂第二代产品，活性强，起效快，作用时

5、间长。副作用小。临床用于治疗十二指肠溃疡等OSNHNCH3CH3NHNONCH3OCH2SCH2CH2NH(CH3)2NCH2SNH2NOOCH2SCH2CH2NH(CH3)2NCH2SNH2NOOBL 6271NSCH2SCH2CH2C NH2NSO2NH2NCH2NH2N 法莫替丁Famotidine3.噻唑类 用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（FamotidineFamotidine）。法）。法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对莫替

6、丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对H H1 1受体，受体，M M受体，受体，N N受体，受体，5 5HTHT受体受体,受体均无作用，对细胞色素氧化酶受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450P450也无作用。对也无作用。对H H2 2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。在高浓度时，则是不可逆的。NSCH2SCH2CH2NH(CH3)2NCH2CCHNO2NHCH3尼沙替丁OCH2SCH2CH2NH(CH3)2NCH2CCHNO2NHCH3雷尼替丁Ranitidine亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。亲脂性强，生物利用

7、度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。4.哌替甲苯类NNNNH2NCH2OCH2CH2NHCH2CH3罗沙替丁RosatidineNCH2OCH2CH2NHCOCH2OHNCH2OCH2CH2NHCOCH2OCOCH3罗沙替丁醋酸酯Rosatidine Acetate拉替丁Lamtidine 哌啶甲苯类为新型哌啶甲苯类为新型H H2 2受体拮抗剂，具有强效、长效特点。受体拮抗剂，具有强效、长效特点。5.吡啶类吡啶类NNONHSOOOCH3ONHHNCH3ONN拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新是一新的哌啶甲苯醚类的哌啶甲苯醚类H受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。年首次在国

8、外上市。本品具有持续的抗本品具有持续的抗分泌作用和潜在的分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，口服生物利用度低，但作用时间长。临但作用时间长。临床适应症包括胃溃床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡疡、十二指肠溃疡用胃炎。用胃炎。NHNHNHNSNCNCH3NSNNHSCH3NHNO2CH3 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2NSNSSNH2NH2OONH2NNH2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代的芳杂环的芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲的四原子链的四原子链平面的平面的“脒脲基脒脲基团团”（二）构效关系：（二）构效关系：构效关系碱性芳杂环，咪

9、唑，呋喃、噻唑引入碱性基团活性高平面极性的基团，通常具胍、脒基等，极性强；而平面极性的基团可能与受体发生氢键键合的相互作用易曲挠的链或芳环系统，长度为组胺的2倍1.氢键键合的极性基团NHNCNNHCH3NHCHNO2NHCH3CH2NSO2NH2NHCH3NHNHNOOHNNNHO氰胍氰胍二氨基硝基乙烯二氨基硝基乙烯氨磺酰脒氨磺酰脒异胞嘧啶异胞嘧啶氨硝吡咯氨硝吡咯结构特点：不易旋转，具相似的C-N键长和键角，成平面状排列相似pKa的弱两性结构，在生理pH(7.4)时处于非离子状态。具偶极和亲水性质2.药效基团的连接 含连接链的H 受体拮抗剂，其为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通

10、过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H 受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活

11、性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。SNH2NNNHNSNHNSNCH3NOOCH3OCH3SNNHn1977年合成的吡考拉唑Picoprazole）已经。药理研究证明Timoprazole Picoprazole等抑制 奥美拉唑 OmeprazoleNHNCH3OSOCH2NCH3H3COCH3 兰索拉唑LansoprazoleNHNCH3OSOCH2NCH3H3COCH2CF3NHNCF3OSOCH2NCH3H3COCH3 潘妥拉唑PantroprazoleNNaNSNOOCH3OCH3雷贝拉唑钠 rabeprazol

12、e sodiumNNHCH2SCH2CH2NH CNHCH3NCNCH3西咪替丁Cimetidine（异）甲氰咪胍；泰胃美Tagament N-氰基-N-甲基-N-2-(5-甲基-1H-4-咪唑基)-甲基硫基-乙基胍 N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethylguanidine 第一个用于临床的咪唑类第一个用于临床的咪唑类H H2 2受体拮抗剂，抗组胺作用强，受体拮抗剂，抗组胺作用强，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血，长期应用可产用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血，长期应用可产生男子乳腺发

13、育和阳痿，妇女溢乳（抗雄激素）等副作用。生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳（抗雄激素）等副作用。对湿、热稳定。在稀盐酸中会引起氰基的水解，生成氨甲酰胍，加热进一步水解成胍。与铜离子结合生成蓝灰色沉淀（与一般胍化合物区别）灼热放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色NNHCH2SCH2CH2NH CNHCH3NCNCH3NNHCH2SCH2CH2NH CNHCH3NCH3CONH2NNHCH2SCH2CH2NH CNHCH3NHCH3NNHCH2SCH2CH2NH CNHCH3NCNCH3NNHCH2SCH2CH2NH2CNHCH3NCNCH3ONNHCH2SCH2CHNH2CNHCH3NCNCH2OH西咪

14、替丁的合成西咪替丁的合成CH3CCH2COCH2CH3OOSOCl2CH3CCHCOCH2CH3OOClHCNH2ONNHCOOC2H5CH3KBH4NNHCH2OHCH3HSCH2CH2NH2NNHCH2SCH2CH2NH2CH3(CH3S)CNCNNNHCH2SCH2CH2NHCH3CNCNSCH3CH3NH2NNHCH2SCH2CH2NHCH3CNCNNHCH3CaCN2CS2CaSCSNCN(CH3)SO4CH3SCCH3SNCN附：氰亚胺荒酸二甲酯的制备盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁Rantidine HydrochlorideOCH2SCH2CH2NH CNHCH3CHNO2(CH3)2

15、NCH2 N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐 N-2-5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine monohydrochloride H H2 2 受体拮抗剂第二代产品，活性强，起效快，作用时间长。受体拮抗剂第二代产品，活性强，起效快，作用时间长。副作用小。临床用于治疗十二指肠溃疡等副作用小。临床用于治疗十二指肠溃疡等雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成OCH2OHHCHO,HN(CH3)2OCH2OH(CH3)2NC

16、H2HSCH2CH2NH2OCH2SCH2CH2NH2(CH3)2NCH2OCH2SCH2CH2NH(CH3)2NCH2NNHCH3CHNO2附：（1-甲氨基-2-硝基-乙烯基）-甲基硫醚的制备CH3NO2 +CS2KOHO2NCHCSKSKCH3OHO2NCHCSCH3SCH3CH3NH2CCHCH3SCH3NHNO2CCHCH3SCH3NHNO2法莫替丁法莫替丁 FamotidineNSCH2SCH2CH2C NH2NSO2NH2NCH2NH2N N-氨磺酰基-3-2-(二氨基亚甲基)氨基-4-噻唑基甲基硫代丙脒 N-Aminosulfonyl-3-2-(diaminomethylene)

17、amino-4-thiazolylmethylthiopropylamidine 用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（FamotidineFamotidine）。法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼）。法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对替丁。对H H1 1受体，受体，M M受体，受体，N N受体，受体，5 5HTHT受体受体,受体均无受体均无作用，对细胞色素氧化酶作用，对细胞色素氧化酶P450P450也无作用。对也无作用。对H H2 2受体

18、的拮抗作用，受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole（异）洛塞克，奥克（异）洛塞克，奥克 Losec (R，S)5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)1H-苯并咪唑 (R，S)5-methoxy-2-(4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridylmethylsulfinyl)1H-benzimidazoleNHNCH3OSOCH2NCH3CH3OCH3 具有弱酸具有弱酸（N上上H）、弱碱两性、弱碱两性（吡啶）（吡啶）；在水溶液中不稳定，

19、对强酸也不稳定。在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定。亚砜基上硫有手性，亚砜基上硫有手性，R R和和S S 活性一致，代谢选择性不同活性一致，代谢选择性不同 临床用外消旋体临床用外消旋体 S S（）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低（）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低 NCH3CH3NCH3OCH3CH3NCH3CH3CH3NCH3CH3CH3ONCH3CH3CH3ONO2NCH3CH3CH3OOCH3CH2OAcNCH3OCH3CH3CH2OHNCH3OCH3CH3CH2ClCH3Li/THFH2O2HNO3/H2SO4NaOCH3NaOHH2OAcO2SOCl2 一、一、5-HT5-HT3

20、3受体拮抗剂（受体拮抗剂（5-HT5-HT3 3 receptor antagonist receptor antagonist）具有抗精神病作用的曼尼希碱具有抗精神病作用的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 帕洛司琼帕洛司琼ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetronTHANK YOUSUCCESS2022-10-3147可编辑 托烷司琼托烷司琼 阿洛司琼阿洛司琼 阿扎司琼阿扎司琼 tropisetron alosetron azasetrontropiset

21、ron alosetron azasetronNNNOCH3CH39-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）。BrNH2OOBrNHONHO(CH3)2NH/(HCHO)nNHONCH3CH3NONCH3CH3CH3CH3CH3IINHNCH3NNNOCH3CH32.HClHCl2H2O1.二、二、NK1NK1受体拮抗剂（受体拮抗剂（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists）阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达6

22、0%60%65%65%。主要在。主要在肝脏经肝脏经CYP3A4CYP3A4代谢，少部分是由代谢，少部分是由CYP1A2CYP1A2和和CYP2C19CYP2C19代谢。代代谢。代谢时首先发生谢时首先发生zaozi002zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而zaozi002zaozi002嗪环被氧化为嗪环被氧化为5 5位酮基代谢物。位酮基代谢物。阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP3A4CYP3A4的中度抑制剂，会增加经的中度抑制剂，会增加经CYP3A4CYP3A4代代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪

23、唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。长春碱、长春新碱等并用要注意。阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP2C9CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。帕罗西汀等。ClH2NNHNCH3OCH3OH3C NHNHNOClNON H3COH3CONHOONCH3CH3HCl 盐

24、酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D 受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D 受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。NHCH3OFOCH3OOH2NClN。197019751980198519901995载入中国药典载入中国药典开始研究五味子开始研究五味子临床试用临床试用合成合成Bifendate并发现并发现该化合物的保肝作用该化合物的保肝作用研制滴丸成功研制滴丸成功上市上市 。（二）构效关系碱性杂环“硫脲”基团四原子链H2受体拮抗剂三、质子泵抑制剂（胞浆）ATP酶K

25、（胃腔）胃酸增多溃疡 质子泵（/-ATP酶）抑制剂是已知的胃酸分泌作用作用最强的抑制剂，较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用较小。HHK 奥美拉唑 OmeprazoleNHNCH3OSOCH2NCH3H3COCH3 兰索拉唑LansoprazoleNHNCH3OSOCH2NCH3H3COCH2CF3NHNCF3OSOCH2NCH3H3COCH3 潘妥拉唑PantroprazoleNNHCH2SCH2CH2NH CNHCH3NCNCH3西咪替丁Cimetidine（异）甲氰咪胍；泰胃美Tagament N-氰基-N-甲基-N-2-(5-甲基-1H-4-咪唑基)-甲基硫基-乙基胍 N-Cyano

26、-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethylguanidine西咪替丁的合成西咪替丁的合成CH3CCH2COCH2CH3OOSOCl2CH3CCHCOCH2CH3OOClHCNH2ONNHCOOC2H5CH3KBH4NNHCH2OHCH3HSCH2CH2NH2NNHCH2SCH2CH2NH2CH3(CH3S)CNCNNNHCH2SCH2CH2NHCH3CNCNSCH3CH3NH2NNHCH2SCH2CH2NHCH3CNCNNHCH3CaCN2CS2CaSCSNCN(CH3)SO4CH3SCCH3SNCN附：氰亚胺荒酸二甲酯

27、的制备盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁Rantidine HydrochlorideOCH2SCH2CH2NH CNHCH3CHNO2(CH3)2NCH2 N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐 N-2-5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine monohydrochloride雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成OCH2OHHCHO,HN(CH3)2OCH2OH(CH3)2NCH2HSCH2CH2NH2OCH2SCH2CH2N

28、H2(CH3)2NCH2OCH2SCH2CH2NH(CH3)2NCH2NNHCH3CHNO2附：（1-甲氨基-2-硝基-乙烯基）-甲基硫醚的制备CH3NO2 +CS2KOHO2NCHCSKSKCH3OHO2NCHCSCH3SCH3CH3NH2CCHCH3SCH3NHNO2CCHCH3SCH3NHNO2法莫替丁法莫替丁 FamotidineNSCH2SCH2CH2C NH2NSO2NH2NCH2NH2N N-氨磺酰基-3-2-(二氨基亚甲基)氨基-4-噻唑基甲基硫代丙脒 N-Aminosulfonyl-3-2-(diaminomethylene)amino-4-thiazolylmethylth

29、iopropylamidine奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole（异）洛塞克，奥克（异）洛塞克，奥克 Losec (R，S)5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑 (R，S)5-methoxy-2-(4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridylmethylsulfinyl)benzimidazoleNHNCH3OSOCH2NCH3CH3OCH3抗溃疡药学习要求1.熟悉抗溃疡药的结构类型和作用机制。2.掌握西咪替丁、雷尼替丁的化学结构、化学名 称、理化性质、体内代谢及用途。3.熟悉奥美拉唑的化学结构、化学名称及用途。4.了解西咪替丁的合成路线。p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be学习总结结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日