抗结核药物肝毒性的研究进展-课件.pptx
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- 结核 药物 毒性 研究进展 课件
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1、抗结核药物肝毒性的研究进展意义 结核病是目前全球性的公共卫生问题。我国结核病临床治疗中使用的抗结核药物均能引起不同程度的不良反应,直截了当影响结核病的防治。深入研究抗结核药物诱导的肝毒性(ATDH)的作用机制、危险因素、临床判断、防治措施,对防治抗结核药物的肝毒性作用、促进其在临床的安全应用有重要意义。一、抗结核药物肝毒性的机制 抗结核药物引起肝损害的缘故尚不完全明确,估计与代谢产物的直截了当损害、免疫介导反应影响肝细胞及胆管上皮细胞或肝血管有关。主要药物异烟肼异烟肼吡嗪酰吡嗪酰胺胺氟喹诺氟喹诺酮类酮类利福平利福平异烟肼(INH)肝毒性机制 INH 单乙酰肼(MAH)+双乙酰肼(无毒)+次要代
2、谢产物 NAT-2 乙酰化肝脏快乙酰化慢乙酰化90%的药物乙酰化清除MAH迅速转氨酶升高11%67%的药物乙酰化积累更多的MAH转氨酶升高26%利福平(RIF)肝毒性机制影响其她药物代谢诱导细胞色素诱导细胞色素干扰尿苷二磷干扰尿苷二磷酸转移酸转移干扰糖干扰糖蛋白的运输蛋白的运输单用单用干扰胆红素吸干扰胆红素吸收收例1 1:用联合米诺环素治疗布鲁菌病患者的研究发现,约的患者转氨酶增加至少250250。例2 2:可干扰 代谢,与合用导致肝损害的发生率约、5555,比单用或与其她药合用都高。吡嗪酰胺(PZA)肝毒性机制 比其她任何抗结核药物半衰期长,约,在原发肝损害的患者可达。在大鼠实验中,可改变烟
3、乙酰脱氢酶水平,导致自由基的产生,还可诱发过敏反应、嗜酸粒细胞浸润、肝损伤或肉芽肿性肝炎。氟喹诺酮类药物肝毒性机制 氟喹诺酮作为一类新型抗结核药物正处于研究中,曲伐沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、加替沙星在临床上显著的肝毒性均有报道。目前认为氟喹诺酮的肝毒性是一种过敏性反应,常表现为嗜酸粒细胞增多。二、抗结核药物肝毒性的危险因素 研究发现抗结核药物所致肝损害的危险性一般随年龄研究发现抗结核药物所致肝损害的危险性一般随年龄增加(尤其岁以上)而增加。增加(尤其岁以上)而增加。女性更易发生肝损害,可能与其活性高于女性更易发生肝损害,可能与其活性高于男性有关。男性有关。女性(
4、岁)在使用抗结核药物时更要注意肝损女性(岁)在使用抗结核药物时更要注意肝损害。害。年龄性不 慢性肝病患者肝细胞和肝组织有不同程度的损害,肝慢性肝病患者肝细胞和肝组织有不同程度的损害,肝血流灌注障碍、血流量减少、药物清除变慢、半衰期血流灌注障碍、血流量减少、药物清除变慢、半衰期延长,从而增加了肝损害的危险性。延长,从而增加了肝损害的危险性。感染者肝损害是非感染者的感染者肝损害是非感染者的-倍。倍。肝炎HIV 有研究表明肝毒性与剂量有关,当剂量为有研究表明肝毒性与剂量有关,当剂量为-()时,肝损害并不明显。)时,肝损害并不明显。和联用个月的预防性治疗可导致严重甚至致命和联用个月的预防性治疗可导致严
5、重甚至致命的肝损害,同个月的的肝损害,同个月的 单独治疗相比,其肝毒性可增加单独治疗相比,其肝毒性可增加-。在使用抗结核药物时应尽量避免同时应用其他肝毒性药物。在使用抗结核药物时应尽量避免同时应用其他肝毒性药物。联合用药 基因差异:导致药物代谢酶活性的差异,从而导致不同个体对基因差异:导致药物代谢酶活性的差异,从而导致不同个体对相同药物耐受性的不同。相同药物耐受性的不同。长期酗酒:血液中浓度过高的乙醇使肝脏解毒功能下降,可使长期酗酒:血液中浓度过高的乙醇使肝脏解毒功能下降,可使肝炎发生率升高倍以上。肝炎发生率升高倍以上。营养不良:血浆蛋白浓度低,药物与血浆蛋白结合减少,游离营养不良:血浆蛋白浓
6、度低,药物与血浆蛋白结合减少,游离活性药物浓度升高,更易产生毒性反应。活性药物浓度升高,更易产生毒性反应。地区差异:亚洲、非洲、太平洋岛屿、东欧或亚马逊地区发病地区差异:亚洲、非洲、太平洋岛屿、东欧或亚马逊地区发病率高。率高。其她三、抗结核药物肝毒性的临床诊断 美国公共卫生署()研究发现约的肝损伤发生在治疗的前个月,发生在前个月,因此早期发现与干预可防止严重不良反应甚至死亡的发生。药源性肝损害目前仍无准确的诊断标准,就现有标准分析归纳如下:()有明确用药史及与该药物相符的潜伏期,所用药物有相关的肝损害报道。()临床常见乏力、食欲不振、厌油腻、恶心、呕吐、腹胀与腹泻,其次为黄疸、肝区不适或疼痛等
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