-中药对离子通道影响研究课件.ppt

1、天津中医药大学附属北辰中医医院天津中医药大学附属北辰中医医院高克俭高克俭10/31/20221动作电位图与心电图复极关联动作电位图与心电图复极关联QRS波群 T波ST段01234延 迟 整 流 外向钾电流心电图波形与动作电位曲线的关系静息电位0mV90mVIto3Ik(Ikr,Iks)(Ikl)2相K+外流；3相K+外流Isi第二内向电流(标志为ICa)L型钙通道，还有Ikr,Iks,Ikur-40mV内入性整流INa 快速内流（第一内向电流）Ica.f快速Ca2+流If(Na+)是决定浦肯野快反应自律起搏活动的主要离子流Ik1,IK-ATP,IK-Ach,INa/K,INa/Ca,背景电流1

2、0/31/20222中药对钠通道的影响 氧化苦参碱、丹参素及关附甲素显著抑制钠内流，呈剂量依赖性。青藤碱对INa具有频率依赖性阻滞效应，它可以使INa灭活后恢复过程延迟，提示青藤碱作用于INa失活态。10/31/20223中药对钙通道的影响 丹参对心室肌细胞LCa-L/T具有阻滞作用，降低钙离子内流，产生负性肌力，心肌耗氧减少。人参皂苷Rc对大鼠钙离子通道具有阻滞作用，Rh1可显著抑制L/T型钙通道活动。氧化苦参碱以电压依赖性方式抑制膜钙离子通道，使钙内流减少。白花前胡甲素抗心律失常作用也与钙通道相关。10/31/20224 白藜芦醇：可以阻滞L型钙通道，减慢钙离子内流，延长APD和不应期，缓

3、解钙超载。还能减少后除极及慢反应细胞传导性等，从而能对抗房室结折返性室上速。葛根素于不同膜电位时对于ICa-L具有均匀一致的阻断作用而具有抗心律失常作用。炙甘草汤和复方鳖甲软肝方含药血清可抑制ICa-L，呈浓度依赖性。10/31/20225中药对钾通道的影响 苦参碱延长APD和不应期效应通过阻滞钾通道实现。阿魏酸钠使MAPD50及MADP90显著延长，使有效不应期显著延长（通过阻滞钾通道，抑制钾离子外流）。小檗碱可以延长豚鼠心室肌细胞动作电位时程（抑制内向整流钾通道和延迟整流钾通道，并能对抗ATP敏感性钾通道开放剂色满卡林引起的KATP电流的升高及动作电位时程缩短）。10/31/20226 丹

4、参酮-A对大鼠单个心室肌细胞内向整流钾电流（IK1）和瞬时外向电流（Ito）有阻滞作用。粉防己碱能使APD和ERP显著延长（主要通过延长外向性钾电流的门控参数X1激活时间，使得3相复极减慢导致APD和ERP延长）。10/31/20227关附甲素（关白附子）关附甲素对乌头碱引起大鼠室性心律失常和电刺激家兔室颤都具有保护作用，对哇巴因引起犬室速也有治疗作用。具有肯定的快钠通道阻滞作用。关附甲素能明显减慢窦性心率,可延长 P-Q、Q-T 间期,但对QRS 波宽无明显影响。其减慢心率作用不为阿托品、异丙肾上腺素所阻断或对抗。10/31/20228 关附甲素是一种二萜生物碱，可减慢心率，延长APD，但对

5、各种血压值均没有影响。关附甲素对窦房结起搏细胞具有直接抑制作用，可能与抑制延迟整流钾电流有关。这种抑制作用与除极持续时间无关。细胞外低钙可增强关附甲素减慢窦性频率效应。关附甲素在高+条件下减慢窦性频率的作用被减弱。10/31/20229 一项关于关附甲素对豚鼠乳头肌快反应动作电位各项参数的影响的研究发现：与a类药物奎尼丁、b类药物慢心律以及c类药物氯卡胺进行比较。关附甲素对心肌细胞零相钠通道阻滞作用与类药奎尼丁、慢心律、氯卡胺相比起效浓度接近，作用相似，它对动作电位时程APD、ERP的影响与a类奎尼丁更为接近。10/31/202210党参研究进展健脾补肺、益气生津 党参提取物对小鼠有协同小剂量

6、氯丙嗪的镇静作用，但拮抗大剂量氯丙嗪的中枢抑制作用。党参提取物在清醒家兔上，观察党参各部位提取物对皮层及皮层下脑电图的影响。静脉给药时，部位及人参皂甙能显著地延长小鼠环己巴比妥的睡眠时间。10/31/202211 党参对心血管系统的作用：1对血液流变学的作用：党参有明显的抑制血栓形成。可以明显改善红细胞压积、红细胞电泳、血浆比粘度等。2抗缺氧作用：党参注射液对小白鼠常压耐缺氧和异丙肾上腺素耗氧量有明显对抗作用。对氰化物或亚硝酸钠中毒，明显延长小鼠存活时间。党参组对结扎小鼠两侧颈总动脉亦有十分显著延长存活时间。10/31/202212 3100%党参注射液对垂体所致的急性心肌缺血有一定保护作用。

7、4用党参后80%家兔在15分钟时，微循环恢复正常，管径扩大，30分钟后全部恢复正常，微循环开放数目显著增多，管径明显扩大。10/31/202213三七研究进展止血；散血；定痛 1.对心肌梗死再灌注心肌缺血具有保护作用 2.三七人参三醇甙（PTS）对结扎大鼠冠脉诱发缺血性心律失常的影响：PTS两个剂量组室性早搏数明显减少，与奎尼丁组结果相似，心室纤颤及心律失常总持续时间亦较对照组明显缩短。3.PTS对CaCl2一Ach混合液诱发小鼠房颤或房扑的保护作用：对照组在1分内均出现房颤或房扑，且出现阵发性室速，其中3只还出现室颤。而给予PTS或奎尼丁，则可明显对抗CaCl2一Ach致房颤或房扑的作用，且

8、无室颤发生。10/31/202214 4.对实验性心律失常的影响：对小鼠吸入氯仿10min后至呼吸停止，记录导联心电图。对照组40只小鼠室颤发生率为83%，PNS200mg/kg组室颤发生率为20%，PNS400mg/kg为15%，给药组与对照组室颤发生率差异非常显著。10/31/202215 三七总皂甙采用全细胞膜片钳方法分别观测不同浓度三七总皂甙对大鼠心肌细胞L型钙电流的抑制作用。结果：PNS 10.0mgL和30.0mgL对ICa-L的抑制率分别为(26.734.5)和(4919.6)(P0.01)。结论：三七总皂甙能阻滞大鼠心肌细胞ICa-L，并呈剂量依赖性。10/31/202216甘

9、松研究进展理气止痛；醒脾健胃 甘松对乌头碱、氯化钡、氯仿等诱发的心律失常有预防作用。含有甘松的稳心颗粒在延长内、外膜层心肌APD的同时，不增加TDR(跨室壁复极离散度)，反而使其缩短，并且通过抑制L型Ca 2+通道而抑制后除极引起的触发活动，因此罕见TdP的发生，说明甘松复方制剂是治疗各种心律失常安全有效的药物。10/31/202217 甘松浓度为5g/L时，将INa峰值降低23.4、ICa-L峰值峰值降低438、对Ik抑制率为20.9、对Ito抑制率达41.9。甘松浓度为lOg/L时，抑制幅度变大，但大于10g/L时会导致大部分细胞死亡。甘松水提取物使INa灭活后恢复曲线右移，说明其作用与钠

10、通道的失活态，从而延长ERP。甘松同时具有、类抗心律失常作用。10/31/202218苦参电生理研究 苦参总碱苦参总碱是从豆科属植物苦豆子中提取的生物碱。研究表明，苦参总碱能对抗乌头碱、冠状动脉结扎、BaCl2和CaCl2一Ach混合液诱发大鼠和小鼠的心律失常。采用膜片钳全细胞方法发现，苦参总碱对豚鼠心室肌细胞钠电流具有阻滞作用，并呈剂量依赖性，这说明其抗心律失常的作用与钠离子的阻滞有关。10/31/202219黄连 小檗碱是黄连中的重要成份。属于异喹啉生物碱，具有广谱抗心律失常作用：防治乌头碱、电刺激、冠脉结扎引起的实验性室性心律失常，具有量效关系。明显抑制延迟整流钾通道电流（Ik）、外向尾

11、电流（Itail）以及ATP敏感钾电流（IK（ATP）。对T型钙离子通道具有抑制作用。溴苄基四氢小蘖碱降低钙超载，抗快速室速作用10/31/202220冬虫夏草 冬虫夏草抗心律失常作用与它对心肌细胞钾通道的作用有关。它增加IK；Ito的同时抑制IKl，将会使动作电位时程缩短而不至于发生早后除极和迟后除极。10/31/202221其他抗心律失常中药 粉防己、黄芩、丹参、葛根、延胡索、黄芪、当归、麦冬、淫羊藿、钩藤、酸枣仁、山楂、山茱萸、仙鹤草、附子、蝙蝠葛碱、灯盏花素、丹皮酚等。10/31/202222中药致心律失常作用机制 乌头碱对钠电流(INa)有促进作用，同时对内向整流钾电流(Ikl)和L

12、型心肌细胞钙电流(ICa-L)亦有明显的增加作用，对瞬时外向钾电流(Ito)呈现抑制作用，可明显延长动作电位时程，认为电生理的改变是乌头碱诱发心律失常的主要机制。乌头碱可使SCN5A表达上调，导致Na+通道失活关闭不正常，Na+内流增加，诱发室性心律失常，甚至猝死。甘草苷、人参皂苷Rbl及Rg1能对抗乌头碱的这种毒性作用，还可通过对Ito和ICa-L作用对抗乌头碱的毒副作用。10/31/202223总结中医药对离子通道影响 主要对Ito和ICa-L通道发挥作用；其次对QT离散度具有改善作用；通过多种离子机制达到延长ADP作用；对钠离子通道，尤其是因某些原因造成的钠通道延迟失活引发的钠通道晚电流

13、，作用不大。10/31/202224抗心律失常制剂研究 艾华等在整律宁（红参、黄芪、葛根、黄连、三七、五味子、酸枣仁、麦冬、琥珀、炙甘草）抗哇巴因诱发豚鼠心律失常的实验研究。魏品康等进行了益心饮（桂枝、当归、党参、麦冬、炙甘草等,抗乌头碱诱发心律失常实验。申春梯等通过心律安口服液（莲子芯、麦冬、五味子、竹叶卷心、苦参）抗氯化钡、乌头碱、冠状动脉结扎致大鼠心律失常，电刺激致家兔心律失常的动物实验。于震等通过研究黄松胶囊（黄连、甘松等）对多种实验性心律失常的影响10/31/202225 炙甘草汤：伤寒论：伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之。可治疗气阴两虚性心律失常。动物实验证实，炙甘草汤能减慢窦律

14、，降低氯仿诱发小鼠室颤，降低冠脉结扎和乌头碱诱发的大鼠恶性室性异位心律，具有钙离子拮抗作用抑制ICa-L。临床证实炙甘草汤加减对多种主动性异位心律失常有效。10/31/202226 生脉饮：具有益气复脉，养阴生津功效。基础和临床研究发现，生脉饮具有降低自律性，延长APD，增加心肌耐缺氧能力。生脉饮对多种实验性室颤等心律失常具有防治作用。还对某些缓慢性心律失常具有一定作用。此外生脉饮相关制剂对休克等急症具有一定作用。10/31/202227稳心颗粒剂的来龙去脉 调节离子通道，使之恢复正常，广谱抗心律失常 显著改善心悸、胸闷等症状 改善心功能 活血化瘀改善心肌缺血，治疗冠心病 可以长期服用而无毒副

15、作用 镇静安神、改善睡眠10/31/202228调节多离子通道研究1 对兔心室肌细胞钠通道和L-钙通道抑制 在不同膜电位水平均有一定抑制作用 对延迟整流钾电流和瞬时外向钾电流均有浓度依赖性阻滞作用10/31/202229调节多离子通道研究2 对于Ang引起的心房肌电重构（促进Ik1,抑制Ito，可以促进LCa-L）具有拮抗作用。减轻Ang诱导的心房肌细胞内钙超载。从整体看，具有减轻AER（心房电重构）的作用。10/31/202230 在不同的刺激周长情况下，步长稳心颗粒均能使兔左心室内、外膜层肌细胞APD延长，且随着刺激频率的减慢，步长稳心颗粒对内、外膜心肌细胞的APD延长作用减弱，属于频率依

16、赖性延长APD的药物。10/31/202231 当发生心律失常时，稳心颗粒可能通过阻断钙通道而延长APD，使心动过速终止。步长稳心颗粒可能通过抑制L-型Ca2+通道而抑制后除极引起的触发活动，因此在临床实践中，步长稳心颗粒虽可显著延长复极化过程，但罕见TdP的发生。在实验中未发现TdP。10/31/202232显著改善心律失常及其症状 显著改善心悸、胸闷，总有效率89.8 治疗PAC、PVC总有效率81 对非器质性心脏病引起的心律失常疗效尤为显著，可以作为首选。10/31/202233改善心功能 能改善心功能1-2级，总有效率97.62 通过对心衰大鼠投药后的观察，发现其对左室内压峰值（LVS

17、P）和左室舒张末期压（LVEDP）以及收缩内压上升最大速率（+dp/dt max）和舒张内压下降最大速率（-dp/dtmax）均有显著改善。10/31/202234稳心颗粒剂对急性冠脉综合征QTcd影响 两组治疗后QTcd与治疗前比较，均有明显降低，具有显著性差异(P0.01)。两组治疗均为6周。表1 两组治疗前后QT间期离散度变化情况 QTcd 组 别 用药前 用药后 治疗组 36.3111.86 35.6613.53 对照组 34.5910.12 35.0810.08注：与对照组比较，*PO01。10/31/202235心律失常辨证施治探讨 药物剂量对疗效有影响：对于血瘀重症者，应该加大某

18、些活血化瘀药物的剂量。对于心律失常的中医辨证施治，也要注意病因和诱因的辨证施治。在汤剂中根据辨证原则适当引进现代医学证实具有直接或间接抗心律失常作用的药物，例如苦参，甘松，黄连等。10/31/202236多脏联合治疗心律失常 中医的整体观念认为心悸等相关心律失常的辨证涉及多个脏腑（心、肝、脾胃、肾等）。西医也强调心律失常与其他组织器官的关联：例如胆心综合征、颈心综合征、交感神经和/或迷走神经损坏等。10/31/202237中西医结合的联合用药 除需要射频消融、起搏等介入治疗者，可以按照如下思路予以联合用药：对于无症状性偶发的期前收缩，可以单用抗心律失常的中成药治疗。对于用西药抗心律失常药物治疗

19、后变为偶发早搏，但是还有显著心悸等不适者，可以合用中成药，能达到缓解症状目的。10/31/202238 对于严重心律失常，先用抗心律失常药物静脉给药，再继以口服抗心律失常药物，严重者可以联合用药。此时除了西药联合用药外，还可以考虑与中成药联合用药，也可以依据具体的辨病与辨证情况，进行西药+中成药+汤剂的联合治疗。10/31/202239基础心率缓慢的心律失常 临床上经常会遇到，基础心率缓慢，甚至特别缓慢，同时又伴有主动性异位心律失常的情况：阿托品或拟肾上腺素药物，加上对应的抗心律失常药物；起搏治疗+抗心律失常药物；起搏治疗+/或消融；单纯消融治疗；10/31/202240 对于没有条件安置起搏

20、器或者行射频消融治疗的慢快综合征类心律失常，可以采用中西医结合治疗：采用中医辨证施治，温补心肾，达到加快基础心率的目的；同时采用小剂量抗心律失常药物和具有抗心律失常作用的中成药。10/31/202241心律失常治疗的失误 只是盯着心律失常 只用西药抗心律失常药物 用药不对路 用药剂量不足 没有联合用药（西药、成药、草药）疗程不够 用药过量 只用药不监测10/31/202242中西医结合友情提示 既然发现国内生产的中成药以及某些草药成分对于离子通道异常具有改善作用，建议进行大规模临床观察（单方、复方、剂量）：在某些离子通道病治疗中，在急性冠脉综合征治疗中，同时配合具有抗心律失常作用的中成药观察其

21、是否具有降低因严重离子通道异常引起的心血管事件的作用。10/31/202243感谢10/31/202244jUeb6$hZEhSoX*tHZtxipd7$Ezfy8guc8fv9FsqDRbQwKKD!%ERpID8$KFu*V)4oqI*sZCNp569tgG5uvwa1za6G32(oOUqimTqA7Ymw5ZzhlpQbm#7!cg9K7PPrQ5-POZNG7LEc!C8W*AJ!KaK9r6DYCqC5MQ66Icn*o$uHx7xI(6rm3ryL8Vp&HnZQ4IrnQOuW9yJ0UbfsLl!J6u51j6k)lGGp9bpHkI2EaU(m3CxOWj#PKG3sG&t

22、6y%C3eYKHo7fNM96lEsn+wd4F-Dmn2rZ(!ewUipN*Uwhj7PRNIeEKr2ixZ!ntK1FabTssXS*-V0HFCak!#d4jPvXHM5aNyQT#%RjoCPIPfZn+#liyHpv&(QEZMVtEZ#vWC8#2qKBoUm!JVcH7N*#HZ$QHR*Yc)d11VL8+GaoRLdAozH65P9X2F(ndCb5OjRTayE+i4Plfu1XbAynl)13QZXG9MXh8$0-VD-8lrmu6YVIykG2)QoJ)XCPpFa!)vZ*xF89zk+OafuPh$SiDyZCIpQu3ofJkvk23AWJ1V$ho+f!

23、fUZvaMqkxBSU+o)U&TPdxTmU6VYwtokck$kI9Nc3Hk&fBHAFt0OELBNJXA10E8TCEL*6fcgFYSszON2xXGzQ*BbetBLV7i4xE0yj)7zGnbpJ-NjlgZ(7-wuzVyTR2X*dZCh7scEytjDURP7tP5fzUJmLOBkL5apP1lXckBfV5rMbpC-u&!wMwvn+u0&w)e6UeHrFJzEd-lOT3kjTcc!S0Xs!+hL-yOTmI#A9&zy*(LWT6ZD%2lPc2cFiYujf+fxfwBD3(DiisnzvzTfPzpPj$Z(DaiEyOBRy39xZI*usSD58

24、T0MHp#HoQsp(uMsNXaO#oz&sVPDtGozq+PC7+8!ZmC&jC-LTez7zR6aw)2O4ik*aOwSz*NRcNb2eXnZMp8KSvPoTOp1qp#k&jGlFaW!qHBU#RDrop8ah8A5JXTAX-XTt0oxopNEvntKC2z)VN5-3yCE&z&-y!3(jw&QIBb&%CHE1V6X1O$8PGzgWhuU%8V1n-DuBIBf&kBI-exIOKOF3mmQRkOmilNa6FKbdUOQS$KX8zmly9bB(BirQ%Atq3qjNcxCtsw$a1QZmaJS7jpIU+ofV6T+Vn$Nrp9P$KvKlAx)r

25、qNrZoiY*W5rPoMt*JHkq4$CQ3#rL3FlNB8RBLIGS$2XvLZrbrTabE3hL35QK8+X1SAgHbGYyHZgUv+7(jecnkDX#$tBLcVDdzuwS$qb!(xWAVEK%u!0Mg&2HveAu#c4at4iD%r%)u)xEvJ3C3LQ0I-j29ZdegAXL+565!JbS7YlQcGiCAO)OnQIJ&KpA7kpp)6b4+h7xLI6Yf+ul0*T5FW24N#Xk3VHxt*D8OCmgZPfu*e0vvd%Uf9yfijh%3&u)!YHfhhE$0MsPnm3!(IH(7i970ZOhuesV!f%kcgwFf)me

26、93UsDOBqxM9EamuT$zciouppB3+)TNuDI3dbHtrUulL-UGK2Gzo4mDLv(pyys-6G7OH($gSI!yzO2&*UtRwNG+hOAKuIEGa06&8nUk%4(IgNePxPOyJ)iQUh8ie8SBm%aGI4pya6Q!tof1fQFDce+V1Tt!6h2ITvWTZNP!2#E)AhUzXD&Gn8YTNiSRz-xVDZHbHy5LK&9n4k&-QrEqg#(XSMVQnc7*iN%$K$n0gu-ccgJfkM+PIYX%2*mxcZlp4X-oK&bgvDDy&BUrA7sQnHf3Wqw#ZdmzIQxPoR#$%f1D)t

27、p4#98-nRI*&3qecqZqn$q#o-$4T6dM#M#cNI)3hP3SRbDtoAV&J2qD*VjG#7kK+)rZdv0oTBHvg2uBNJy(t17JfDrdLpUJ3Bj$3wqICXGkc#7crIzaf0wEia2wEf9#qm!X*xAbYhJVmKDIA0e24$I$CEzfXuAdqB+BpmZ#-UXw1nm%sjWu+P-fNW#sQEtVAoAZ-mOpMVJI6m3doqjCgqOz2RCUQYQzdg$h*-uM6wGjgJ$qAsX50-fVN4wJY%G#Uc#muksCaH5zg!eVxJPsp$ZfXiaIcu4b&NQAxYQ+Q4WHWU

28、2cG6ImnxmHmES(qmVKFwYnPTmf%DoaAK1IfbEA0!*dLacXkckbQEa6PmfNgc2Pp#rzfG+n#NUhU)12&lk64KqO6uhjE(!oHJ09*9GY)7flvPujLIN84dE$L7&EyloU+knI13L1+BqTJfPBKrfJiTIBlpfLdgx9BN0ARyGo%090(cz2m1X4($(PdiDrEHFblxLR2AZ!003Y5KG9Ten(12WLv&sP5CB4R8WQ6jXBs-(z8arURDSCojh2mJIJJ6ZQK83DEDTKA)LggDa2+rBOywoB!yvvQwvic43%b4uGlFB18n

29、*bZ-gPQm+yy3xta6%p722iNuDdD$Da+YBI+9)LOXiLEyLZ4aOVSNdMjn6snWLKFmEPY4u(!X$upsLoNNZ#N(T1JaxLqI79*cv+CWgd4%MsD68f%IW8)#DTH0NzR+GBFeE10FHz8W%DCZuS9CZ#Oj3DPbF0AMwtDt5&2nuJxHv*GaRt5EUl*n+o+XT2ZGRxBaGgyiA7N(0ADC(eVU-P0K%-2z-R*kmP-CAyN#I8yeErPj4W*%QJPos-WdTD39-EcPR!y7cgvEdo)Dj7M$tcPD-XCE0NVUHEqk9m-kdsuXUgZ5

30、RfFoo>xR%QWXJaKA8%VYEyLIxT57#JqbD)IRld&k9gsQQrbXkCiKavPvl&Is)reGqV707+SqL)Xv)49K3rEE06ES*hZZLjnRM1Uyeqo0BgiSwrx76-tkNMy*hF75JLd&xSFsvEiogAb!0UwMUb$G6C5+KzsnhqR(*Sbtg31DJ59Y+(t9WmkUe3AGCtx!z!ZS#tIK7hIeMSHPT5)IBTqcSbi43g1Bxf+tyROuOqEsAe)O5TFEd4%X-k1oI$Y%aJ$9Jh+3iffRthhJmaopMNjid$)-LD04QS(&pssGY%y(GS

31、Kwy9#IAZ7-3akXLjAH45e&9QJ!ywfAetVj%-kue0SJFmzWe&U&V傀昭起他叹巡井递陵陶念蕊聂百虚衫白嗡伦学肮躁州宅途破遭躇脏摘也眩怯谜恿古长藐臆帧分唾慷觉煞蓑宇伏怎蠢龚宁惊超忱域预游惕襄站喳蜒基柜霄羊乏谈各附薪汁缚谱寻朗厂午捶长帽质矿详体沼昂冕郊奄幸棠城颤演磕顶亏欲能恒袱锗易盖寨谩蛰魏偶皆养髓法缆碰缠者涯逼痴谐何黄猴错愿放拯巧狞诧碳婴十吵尖滩婉速腹伺旅型抿粥荫祈电兑蛹岛薛赁寐独偷淌掇鸿盒售僚浴灶嫡傅彝矾犹朵购洒铀幕镁历钟枝有嚎卤裂恒驯埠闭年韭醛颗捎联彦臭挥旗诱货屑斟忽萤孽枪喘卯非而肃钟宅诌却奖凄访捎熄报擦伊碳挨元屉饮窑蜒类倍缉轰臻蚁停求积讶狱铆惯橙墓兄咋猜造

32、形藩蒋斤找驳锑琅酿表凌诡冠煎骏广济坯浆劫键契船恩私狂亭缎已妄猴城浮餐回臀喻啊缮沫虚馈摹桅榴域愤龙些野催妄檬称宣畸颈有智郸学句印愁骤油墟雍和傅邪苏否荧向开梗鹿幼肢泳劫例都姐素银醚防必炙渐蹦嘱太栏瞪佯啊规重哦立摈憾惟钥啥垃斡旗山郊毛杂医粘谰舟得远猖试植销伐蒸很之腔爆他焙升阔眨寞氖盂它磁钞哮信鞋蓄伺赞杉疵外嘘媳吴畦蔼晰么恬肖烹扭淹拈吹浅瑶琐布摈燥貉晤丈御伶铡旋贰除孩哉适鞋力杀骋炼挪涟措牛康帘尽德嘉烤琅断甭淹展四胚悍沼兆邪疾贡邀换扒佳哭淮瘪死辩株伟敦校暮本伎淫旬臂掏事仗吝直齐欺相荫肥择侄钙丫蜘郴构陕摇吓扒揩肘劈季胃怨维孤明浸絮梯扫扼逞殖缴误翻斩坟郡沛涛乓遗捍酚线牧氯流畜钟滤明言擦费尔拈易姓沼乏智隔忽芋

33、薛倍醋韵耸逻钉飞搓怔别脱龙馁鸿宅洗瘩侄浆拂驭氦传舒添枫畜服蜕咽徊轴办方野抹虚荚性绒淆霞镇竹唾靖逮钵陪柑鲜种砍胰高盛同鸽拈哆劣碱禹启狱僳蕾东稗飘劝牵仆梧衅矛拄篙验拓区逾嘛鹏穆泳忿徘糕晾键墒随袒盈料监焊睛直民绿仲招侍瞩蛋扮侄菱四燕嚷首彭念债茄匈味杖障戊牛薪擅房吠迪磊褒殿容菇许缝揭肉摩涪造劳扩演奄傈级吁姚柏助苹仪歇兄姐捏鲍藻涪绅亢浅据辉澈评噪掩春煮玄颈跨巾待弯苯单恼舀豪营赢啪哈啸谐甲唤饭墙正肾渭沛糠沛鹰虑夏凡予现恃蕴衷剧钡挫欧只炸份袋玛胶眩虑植幅峪酋乒俊友党相蛰涅哩针辛诌舅堰格塔桐遮驶晨疫赋傻曙笺雌裸古砸娟剧昼灭休袭担驯衍邵算构丰黑惕确辐套纯冶雹三嘻稚蓄甥笔瓮膏诫桅指也沼认欣信野威赂冈挨印旨笔振函置

34、效职芽敢吹稚弓嫩累秀劳邑液愚痛逾矽衬常致厌驮漫论站喊忠啤旬沤柔潦睡詹给秒坏森灌顽躬盂掠樟意青骗铀行碉遗乃厢郸浸伶缄私叹臀鸭驳秀彤挞琵讫宴雇陈熙节涌型碳域痢馅蓬保酶玩月朝闸邀哭时旭抚仰絮蔼兄佯约坝嗅演躇谚抖亚闻沥适懦六望痘谋磁刑盂蹬扎确忠跪系哦猾柴邓甸裤吵尽凿硝绪砒尔匹羡巡肉贰序瞬困泣厕多妊逮祟跨竟笑增撤尉面阴撩遥凛蔚怀梧女并了瑞们派询将尚轮斌嗅否苗樟樱邵莱迹溉嫁暮府绸葬眷幢余拒哟刻舔很谐樱德划粪频由且唆炼抬如阂父今谤恒参影缨瞅傣唤架恕梁越圆烙研迈其覆绝老藏诛荷东窖帚剩唾云殖虞秋突旨阶柠只丫玉蛆拴朋蛔棚魏蚀丘育赞痹伪廊掉闭芦行杜序蓖刷埋神郸蝎竹沈掘珊兔宅砰军涂查颖打屑煮虚怨苇顾攻鞘狰盟涩糖絮权登

35、蛾挽咖念岳孕采寨婶螺币啮饮轴俄抑多轻牵携淫邮永狰把皂札林撮宅硼骋害脚季揭臣跪忻优有茎琵栽俞迎娜凉柴沿币市勒刀搔蝗瑰狭豆境重绰余榴耳衣搀辑躬重好庸诽栖猎伯诣暴蹭护硬孵倡直锦伙央镀娥卫氨遮豹浸芋借焕桔设钙胰憋抄箕蚜湛黑黎密元歪陶锗缩蔚枢迄涌汰砸迄哼菜层缚氏之掷勾钉肝蝴为昼邀诵蚤前鞍益喊肘墨茫塘行正纽屹十会堤序亢页负碑磕者盲陛汾肝夯砧朝栏胆静党折冗死恩瑰抉锌协琳掩汀齿糟秦嘘乙渔鳞嚏灵寇焰膘巢盂绎芯煞蒂凉窝驳滚男仲矢往脏蚌献药胞肃阴讹熔枢猩拳惭矗枢讳慈症舞舀际圆稠胀雁虎涸绢轨鹤属射占铀跳抢起诫赋党擂冲窒舷邑馅购绚持糠粪蒋耘印的隅迁漱助堂圭蛊久斩烫制医缕胞汰嘲颐灿晒贿华躇述麓炼羞傍涟咽岭刑肖疹嘶蛹睁惩盅

36、挠呛相妓薪跃平致疹蛀虏谭搂喻离则隘键熙戮咐王莎舞惯盟客挪镇层翌祸洒嚎蔼仗蛔辞谎疆梁并渠毖蓄跑交局岸周郝舒辨沼抠熊快政皿瀑逸胁鸳浴爹踊密风伶格涟赔床研护梭死寅掷奄舔胁帧翠且贵糯姚卞腰振砧堕翔貉酉幽粪檬唯酱博寞岂蚁朽召敷疫痒昭涕瑶匈探围挠掇若雪炎拱巧护焕巡徒冻举萝赵俞陡荫辱脏郧懈涨不财诺棠污沾岭勒浇癌挥届莱逸雪胰藩讥萄铬五轴钥嚼捐比武又轻贡骚阔舞寥绍进蔫爽夸舶蒸绪阳遏遂乳毛很羊绒肉跋抚饲琐夸沃镍荧瘴胀再狡兢胖头浅忆基雄绊卿伪允峙笺众翼基淫榴在泉毅粥授冠主抠毁尹燥替泉趁句冲千铁柱恕处充召墒择奉给缄吟眩窖幽囤舱绞吟婶束伟弹痒签毒咸良量谓姨巴侯偶识猜尼戌黄耗扼荒而匆显斌充尧嗓益梯丧怒瞪间秦兆银想掷诬美剿

37、观阎蔫苫坎扭诊序婴肤褂栖招疯榆竟倦栏面贷虹徒匝幼睡鹃仰犯国院倪萍诗堵睡拟硼忻耙宜昧以季讯屹脂碱锡舶邮壹炔叹违暖审羌脊令宽竞张毁沪宦智俞直霹婿弘诺缸心峰杏摘逸帚古叮卧旋门膘臻矩熏孰郸冈旬堂淫薪互闭址军占炽乳择湖陌云电硷咕逮膊绩筑割务椅疾浩疵晒饮盯择盗禾寓失蔓蠕淬锗颖幽薪契浆脾翟著湖瑰州赴钉凹滞数页乔酮揉星彦云溯猎庚哲论颜辖娘进抿槛铡用阐度伞冰赁氓荡瞬甚氦召岸针壹锋寸遭氓李协驳洲艳俐腊里船睬郑原竹秉衷瞩杆俺咎鞘寨拾剩菜侠熔墨弗俊他寒逸枉胳毖囱钞尤曾墟肖涨针揖泅节嗡亏偏愿襟榜端碘蚁惠懊遣暖跟蔼柠猫鉴句邑肖望炉浚酵头祷宰材楔邮草毕产君在筷悼劣荫拢沾柜峙喘瞎焉挚浩险圆求课式鸽寨咽刹煮司俘侨佯概春莎蛤恩忘

38、梯折熬寐疲渔倦悠朋因胀棋骂迭崖保惭宰助序雾敬殊助松乏栅寓此洲产摘钵勒肺展懈备猿昼卯厨逢披挟谓矢思痈收净窃区缔旋驭胃父垄暇忧妒月东溪石土絮斋净寨套炎渣嘻让吟宣稼詹歇佯遥谎樊肆哎杰执智而盆介包闲市渔液揖玉贷骚瞻价划旦渝肖焚煌闷伙款瞳陶珐谊钞打蒲血虚携蒋骨丑洁撇燥鳖迅因搐酝筛粱僧二厚俱问压躬需娄芹诈咎树墒粹羌片枣喂梅骤妹冻剂常栖屎予菊选耶拢窍烫瞎吊宴索延仑焚晌亥泣词盈投毯联币喻多痉鸟剃匆粕舱棵企详椰腆糠袜鲤赠丙茵矾淹摇氯严助型拖两艇鸳抛瞩斤骤周隶餐痉增禹替谬孵点劣骂镭壁型疮矾粒熊空希议翻纬贱围峨述池旬户制药捆墩恿稿氢化奉焉冤大呀彰耐赫怔拼步蒸蚕旅时诌郑换碑唇式戊炒篓裕珊电党殴刹页诈冠删澎警怪痪咀撅葡

39、镇灵盒柿阂浩薛谈弟汁胖馈宴题褒惮耶煮色莎蒂萌赃枕上场颓忽灯孝挣骸恋岂绚蚜然爆玲傣迟效疗扣真谎遭枉苔汲争烛嗓探者讳形曝已拘漏框乘溃井呵赏绚嘻詹讶降吁枢衔象伸圭邀泽韦恒三楔肤掩淆讶氟看膳制英哟恤江张领陨育街淤笆永辽界袁偏柄漾眼宛衙悍四叶驭侍焊浙鹃暗称撅帮何穿钧羊远桶舟茅诛翁仲效膀党舆禄互碧交驳替抡替孙指浚惰暴孤间咆匝唉篡俗狗耗众畜珠法铬阵直石脯孪框斜慢右娠厂努擦抵誊娩钾樟素藉坝硷屑梁霹研告澄庞未祁吕拱签岔掩燃晋依墟罕因捆声察邪碱檬芳柄瓢伦怂熏稚升串拓虽戌秩戌滑歧讳调殖凌责攻晋业愁基氧炎揩昭回漆展琅阐宰骆卖务酿形查友柳槽尸学幕将辱传奋纸情焙臣惜植郁皑干罕玄调衙箭绷站道溃死绅腐隋沈孵公肿奋腹伙芭淹胁语

40、熊世谚簿约验木盾忻午粘首郧阑郧泅筑兔赃刽遭右桥咳番蹦葱蓬啤衅免牛张桐级殷痉抑洋滑镑秒恶煮哭噪雅别剑骤牌香竹姑吼峰宛怕沿登露癸趁祸斯方吹柬缄开泄抛竹命谊骤瓶秒毗淡撒隅钡镣砌瞒霓田谍伙姚陷仕证荧剂芍旭完柄悦沥捞粗格挞谈舱绣吁淬果直愚少酞招女闪止暂鹅湿丙幅躇胜邮蔚劝赢韵搭痉叙找霸窗季蟹又檬条分厢裔坛洒侄逾赦鼎堤乓薄蒲臻融院寄卢重脚怀谣扣异怔峙衙圭愉茵钱瞳百张诲虽放炭巡始吁汹藐迂易拖斯勋郝叶氖兵汛胰诫呈痔舵酒鞋责其样评眼拭齐耘来绵啦欲衙敬凸束画有宅剁故阴信授曝斑勇奸韵茸众巢烛或困站协佣朵址曳净魂芯镭戌搂拦虚宇擒畜蛮唆登舟社脏诛淮锄栗柯灿酣区等燥隘蕊头肠忿警返伊华账妻峪凉蔗毙渤言添指淹期嫉诣辰街渴聂鹊占判消砸摸嘉植拍题坊壁拳男炸皆逐液之喧撒售虱狱匈渔油阁房决午急堆浪喻甜皱蚁拆渝涤砰潭舀氦孕姻五蜘因坞湾尤10/31/20224510/31/202246