临床药理学全套培训课件.ppt
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1、临床药理学全套临床药理学全套主要内容主要内容 临床药理学的概念和意义 临床药理学的发展史 临床药理学的研究内容 临床药理学的参考书目2临床药理学全套一、临床药理学的概念一、临床药理学的概念药动学药效学 临床药理学(clinical pharmacology)是一门以人 体为对象,研究药物与人体相互作用规律的学科。药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体 临床药理学以基础药理学和临床医学为基础,是联系 实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。药效学药效学药动学药动学3临床药理学全套二、临床药理学的意义二、临床药理学的意义 指导临床合理用药 安全、有效、经济 新药研发 药学研究药学研究 医学教育、
2、医师培训临床前药理毒理研究临床前药理毒理研究临床药理研究临床药理研究4临床药理学全套三、临床药理学的发展史三、临床药理学的发展史 古代古代 神农尝百草神农尝百草;君有病用药君有病用药,臣先尝之臣先尝之 现代现代 1930s1930s,Harry GoldHarry Gold提出临床药理学概念提出临床药理学概念 1950s1950s,美国美国霍普金斯(霍普金斯(John HopkinsJohn Hopkins)大学建立第一大学建立第一个临床研究室个临床研究室 19561956年,美国成立临床药理学会年,美国成立临床药理学会 1970s1970s,瑞典瑞典KarolinskaKarolinska医
3、学院医学院HuddingeHuddinge医院建立了医院建立了 先进的临床药理研究室先进的临床药理研究室 1980 1980年,第一届国际临床药理学与治疗学学术会议,伦敦年,第一届国际临床药理学与治疗学学术会议,伦敦 19601960年后,临床药药理学术期刊,年后,临床药药理学术期刊,至今已有至今已有7070余种余种5临床药理学全套临床药理学的发展史临床药理学的发展史(国内国内)1979年第一届“全国临床药理专题讨论会”1983年建立卫生部临床药理基地(14个)1985年中国临床药理学杂志(李家泰主编)1990s中国临床药理学与治疗学(孙瑞元主编)1997年卫生部临床药理基地考核、验收 199
4、9年更名国家药品临床研究基地 2004年SFDA、卫生部组织基地资格认定6临床药理学全套促进临床药理学迅速发展的原因促进临床药理学迅速发展的原因 新药数目激增,需要加强管理与评价。种属差异性,由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。安全有效用药,须加强药物在人体作用规律性的研究。严重的药物不良反应事件的发生。7临床药理学全套四、临床药理学研究内容和任务四、临床药理学研究内容和任务 新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价 市场药物的再评价市场药物的再评价 临床药动学研究临床药动学研究 药物不良反应监测药物不良反应监测 药物相互作用研究药物相互作用研究 教学与培训教学与培训 咨询服务咨询服务 8
5、临床药理学全套现代新药开发的一般过程现代新药开发的一般过程体外研究体外研究动物实验动物实验临床试验临床试验上市应用上市应用生物制品生物制品先导化合物先导化合物有效性有效性选择性选择性作用机制作用机制化学合成化学合成I I期试验期试验(安全,安全,药动学药动学)期试验期试验(对患者有效?)(对患者有效?)期试验期试验(在实际环境下对(在实际环境下对患者安全有效吗)患者安全有效吗)期试验期试验(上市后监测)上市后监测)2y4y89y20y9临床药理学全套1.新药临床试验新药临床试验 I I期临床试验期临床试验 是初步的临床药理学及人体安是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。全性评价试验。IIII
6、期临床试验期临床试验 治疗作用的初步评价阶段。治疗作用的初步评价阶段。IIIIII期临床试验期临床试验 治疗作用的确证阶段。治疗作用的确证阶段。IVIV期临床试验期临床试验 新药上市后申请人自主进行新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。的应用研究阶段。10临床药理学全套新药的临床研究新药的临床研究 生物等效性试验生物等效性试验(bioequivalence testing)(bioequivalence testing)即相对生物理利用度研究,通过比较被试制即相对生物理利用度研究,通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度(吸收程度剂与参比制剂的相对生物利用度(吸收程度和速度)来评价两种制剂
7、是否具有等效性。和速度)来评价两种制剂是否具有等效性。是一种间接方法。是一种间接方法。人体试验必须获得国家人体试验必须获得国家SFDASFDA批准,并遵守批准,并遵守药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范(GCPGCP)。)。11临床药理学全套2.市场药物的再评价市场药物的再评价 评价内容评价内容 从临床经验从临床经验药物流行病学药物流行病学 药物经济学药物经济学u 期临床试验期临床试验 新药疗效,不良反应,特殊人群,给药方案u 老药再评价老药再评价 根据临床发现问题进行评价 疗效疗效不良反应不良反应用药方案用药方案稳定性稳定性费用费用(安全、有效、经济安全、有效、经济)12临床药理
8、学全套3.临床药动学研究临床药动学研究 制定合理用药方案制定合理用药方案 新药用药方案:新药用药方案:期药动学优化老药用药方案:优化老药用药方案:SD 20世纪 70年代 每日3次 t1/2 1112h,改为每日2次 代谢酶基因型个体化用药13临床药理学全套3.临床药动学研究临床药动学研究 治疗药物监测治疗药物监测测定药物的体液浓度测定药物的体液浓度 药动学原理计药动学原理计算药动学参数算药动学参数设计个体化给药方案设计个体化给药方案 合理合理 用药用药14临床药理学全套3.临床药动学研究临床药动学研究 遗传药理学遗传药理学 遗传药理学(遗传药理学(pharmacogeneticspharma
9、cogenetics)是是研究研究DNADNA序列个体变异引起的药物反应异常,序列个体变异引起的药物反应异常,包括临床药动学和药效学两个方面。包括临床药动学和药效学两个方面。研究各种基因突变与药效及安全性之间的研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。关系。用于特定患者亚群体:用于特定患者亚群体:提高疗效、降低不良反应。15临床药理学全套3.临床药动学研究临床药动学研究 时间药动学时间药动学 时间药动学(chronopharmacokinetics)是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。药物作用的时效性(chronergy)是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化,是时间治疗学(ch
10、ronotherapeutics)的基础。16临床药理学全套3.临床药动学研究临床药动学研究 新药开发新药开发提高生物利用度提高生物利用度提高药效提高药效/降低不良反应降低不良反应 研制新剂型研制新剂型17临床药理学全套4.药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。药物警戒(pharmacovigilance)是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。18临床药理学全套5.药物相互作用药物相互作用药物
11、相互作用(drug interaction)是指同时使用两种或两种以上的药物时,所引起的药物作用和效应的变化。包括药动学和药效学两个方面。19临床药理学全套6.教学与培训教学与培训 全国医学院校普遍开设临床药理学全国医学院校普遍开设临床药理学 全国建立临床药理培训中心(全国建立临床药理培训中心(5 5个)个)20临床药理学全套7.咨询服务咨询服务 合理用药合理用药 新药开发新药开发 医疗纠纷医疗纠纷 法医鉴定法医鉴定21临床药理学全套五、临床药理学的参考书目五、临床药理学的参考书目 中文期刊和书目 中国临床药理学杂志 中国临床药理学与治疗学 临床药理学(第二版)李家泰主编 现代实用临床药理学
12、徐叔云主编 外文期刊和书目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basic and Clinical Pharmacology 22临床药理学全套第第2章章 临床药物效应动力学临床药物效应动力学23临床药理学全套主要内容l 药物的基本作用l 药物的量效关系和时效关系l 药物与受体l 药物与基因24临床药理学全套第一节 药物基本作用 25临床药理学全套一、药物的基本作用一、药物的基本作用l 药物作用(drug action)l 药理效应(drug effect)兴奋(excitation)和抑制(i
13、nhibition)26临床药理学全套二、药物作用的选择性二、药物作用的选择性27临床药理学全套三、药物作用的两重性三、药物作用的两重性药物药物(drug)治疗作用治疗作用(therapeutic action)不良反应不良反应(adverse reaction)28临床药理学全套药物的治疗作用药物的治疗作用29临床药理学全套药物的不良反应药物的不良反应l不良反应(adverse drug reaction)副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应l药源性疾病(drug induced disease)30临床药理学全套第二节 药物的量效关系和时效关系 31临床药理学全套一、
14、药物的量效关系l剂量剂量-效应关系(效应关系(dose-effect relationship)l量效曲线量效曲线(dose-response curve)l量反应量反应 (graded response)l质反应质反应 (quantal response)32临床药理学全套药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线33临床药理学全套二、量反应的量效关系二、量反应的量效关系 l最小有效量(minimal effective dose)l半效剂量或浓度(dose or concentrationfor 50%of maximal effect,ED50或EC50)l效能(efficacy)l效
15、价强度(potency)l最小中毒量(minimal toxic dose)34临床药理学全套35临床药理学全套四种利尿药的效能与效价比较四种利尿药的效能与效价比较 36临床药理学全套三、质反应的量效关系三、质反应的量效关系 l半数有效量(median effective dose,ED50):l半数中毒浓度(median toxic dose,TD50)l半数致死量(median lethal dose,LD50)l质反应量效关系临床意义 37临床药理学全套质反应的量效曲线曲线a为区段反应率 曲线b为累计反应率C:浓度或剂量 E:阳性反应率 38临床药理学全套四、药物的安全性评价四、药物的安
16、全性评价 l半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)l安全范围(margin of safety):ED95TD5间距l治疗指数(therapeutic index):TI=LD50/ED50 l可靠安全系数(certain safety factor):CSF=LD1/ED9939临床药理学全套治疗指数治疗指数(therapeutic index)40临床药理学全套五、时效关系五、时效关系 l时效曲线l时效关系临床意义一次用药后的时效曲线一次用药后的时效曲线41临床药理学全套六、药六、药 物物 的的 构构 效效 关关 系系l特异性药物的化学结构与药理作用l结构相似的化合物能与同一酶或受
17、体结合产生激动作用l取代基增大,内在活性减弱,变为部分激动剂或拮抗剂l结构相同旋光性不同,药理作用也可能不同42临床药理学全套第三节 药物与受体43临床药理学全套药物与受体药物与受体 l受体概念和特性l受体学说l作用于受体的药物分类l受体的调节l受体与临床用药 44临床药理学全套1.受体的概念和特性受体的概念和特性 受体(receptor)和配体(ligand)的概念 受体的特性:灵敏性(sensitivity)特异性(specificity)饱和性(saturability)可逆性(reversibility)多样性(multiplevariation)45临床药理学全套2.受体学说受体学说
18、占领学说占领学说 备用受体学说(修正占领学说)备用受体学说(修正占领学说)速率学说速率学说变构学说(又称二态模型学说)变构学说(又称二态模型学说)46临床药理学全套 不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系 A:竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响(虚线为激动药量效曲线)B:非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响(虚线为激动药量效曲线)C:激动药对部分激动药量效曲线的影响(虚线为部分激动药量效曲线)D:部分激动药对激动药量效曲线的影响(虚线为激动药量效曲线)3.作用于受体的药物分类作用于受体的药物分
19、类47临床药理学全套4.受体的调节受体的调节 概念:概念:受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化,称为受体调节。调节方式:调节方式:(1)受体脱敏)受体脱敏(receptor desensitization)(2)受体增敏)受体增敏(receptor hypersensitization)48临床药理学全套5.受体与临床用药受体与临床用药 药物与受体相互作用在临床用药中的意义药物与受体相互作用在临床用药中的意义(1)药物的选择性与不良反应 (2)受体的调节变化对药效学的影响 (3)内源性配体对药效学的影响 (4)协同和拮抗作用 激动药与激动药、激动药与阻断药
20、、完全激动药与 部分激动药 (5)患者整体功能状态的重要性49临床药理学全套第四节 药物与基因50临床药理学全套药物与基因药物与基因l基因治疗的类型和途径l基因治疗的方式l基因治疗的应用51临床药理学全套基因治疗类型和途径基因治疗类型和途径根据靶细胞的不同可分为:1.生殖细胞基因治疗(germ cell gene therapy)2.体细胞基因治疗(somatic cell gene therapy)根据基因转移的途径可分:1.ex vivo法 又称在体转移2.in vivo法 又称为活体直接转移52临床药理学全套基因治疗的方式基因治疗的方式 基因置换 基因添加 基因干预 导入自杀基因 基因修
21、饰53临床药理学全套基因治疗应用基因治疗应用 遗传性疾病的基因治疗 1990年9月美国国立卫生院(NIH)重组DNA咨询委员会(RAC)才批准了世界首例人类基因治疗临床试验 恶性肿瘤的基因治疗 免疫基因治疗,自杀基因治疗,病因性基因治疗,辅助性基因治疗 病毒性感染疾病的基因治疗 病毒性肝炎、AIDS等的基因治疗 其他疾病的治疗 帕金森病、亨廷顿病的基因治疗54临床药理学全套 基因治疗的问题与展望基因治疗的问题与展望难以获得真正有治疗作用的基因。难以获得真正有治疗作用的基因。基因转移效率低。基因转移效率低。外源基因的表达难以在体内精确调控。外源基因的表达难以在体内精确调控。体细胞经体外培养后,其
22、生物学特性会有改变。体细胞经体外培养后,其生物学特性会有改变。随机整合潜在的威胁。随机整合潜在的威胁。安全性和伦理学等问题。安全性和伦理学等问题。55临床药理学全套 第第3章章 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学56临床药理学全套主要内容l 药物的体内过程l 药物代谢动力学参数l 临床给药方案的拟定与调整57临床药理学全套第一节 药物的体内过程58临床药理学全套临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学 临床药物代谢动力学(Clinical parma-cokinetics)简称为临床药代动力学或临床药动学,它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础,研究药物在人体(主要是患者)内吸收(absor
23、ption,A)、分布(distri-bution,D)、代谢(metabolism,M)和排泄(excretion,E)的ADME体内过程动态变化规律,并运用数字图解或方程计算来表达其规律。59临床药理学全套 药物的体内过程药物的体内过程60临床药理学全套一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体 被动转运被动转运 滤过 简单扩散 载体转运载体转运 主动转运 易化扩散61临床药理学全套一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体 药物转运体(药物转运体(transporter)摄取性转运体:OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性转运体:P-GP、MRP、
24、BCRP、LRP 62临床药理学全套药物转运体药物转运体 转运体在药物体内转运过程的作用转运体在药物体内转运过程的作用 吸收:例如在胃肠道P-GP介导的外排;分布:屏障组织中存在的外排转运体;代谢:ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用;排泄:例如外排转运体阻止药物重吸收。63临床药理学全套药物转运体(举例)药物转运体(举例)P-糖蛋白(糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)多药耐药基因1(multidrug resistance 1,MDR1,现称ABCB1)的产物,广泛分布于全身组织器官。P-糖蛋白的作用是将药物(包括其他化学物质)从细胞内转运到细胞外,降低细胞内的药
25、物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。64临床药理学全套P-糖蛋白在糖蛋白在ADME过程介导的外排作用过程介导的外排作用引自:Lemahieu W,Maes B.Current Enzyme Inhibition,2007;3:217-241.65临床药理学全套二、药物的吸收二、药物的吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外,一般包括血管内(动脉、静脉)给药途径和血管外(口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠)给药途径。后者涉及吸收。66临床药理学全套药物在胃肠道的吸收药物在胃肠道的吸收胃胃小肠小肠大肠大肠表面积表面积小小大大小小吸
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