支气管扩张剂作用分子药理机制课件.ppt

1、Control of airway diameterEpidemiology/pathology2 自主神经参自主神经参及及调节许多气道功能，影调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。起气道收缩的主要因素。3Increased maximal airway narrowing in asthma Thickening and incre

2、ased stiffnessInner airway wallHypertrophy and increased contractilityAirway smooth muscleLoss of elastio parenchymal recoil4NormalCOPDDisrupted alveolarattachments(emphysema)Mucosalinflammationand fibrosisMucushypersecretionAirway held open byalveolar atteachments Airway obstructed byllossof attach

3、mentslMucosal inflammationand fibrosislMucus obstruction of lumenAirway pathology in COPD5抗胆碱能药物抗胆碱能药物2-受体激动剂受体激动剂茶碱茶碱平滑肌细胞平滑肌细胞收缩收缩舒张舒张cAMPAMPM1M2M3三大类支气管扩张剂作用机制三大类支气管扩张剂作用机制cGMP6 肾上腺素能受体激动剂做为最主要肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。病的治疗中得到了广泛的应用

4、。7b2-AgonistsEosinophilMast cellCholinergicnerveb2-AgonistsSmooth muscleAcetylcholineHistamineLTD4-?8 所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置及作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚氧甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对受体的选择性就越强，而受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对2受体的选择性更强。9

5、b受体激动剂的母核a ab bCHCHNH苯乙胺核10b2-agonists化学结构Formoterol:medium side chainSalbutamol:short side chainSalmeterol:long side chainOHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH211人类b b2肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸b2激动剂结合点TMD I胞浆COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL12

6、3细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈12 受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。介导其活化过程。受体的信号转导系统受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白是核苷酸调节蛋白Gs，受体和腺苷酸环受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过三维体化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括蛋白，包括、亚单位，亚单位，G蛋白可以兴奋（蛋白可以兴奋（Gs）或）或抑制（抑制（Gi）腺苷酸环化酶，因此可以增）腺苷酸环化酶，因此可以增加或减少细胞加或减少细胞cAMP的浓度。的浓度。13b b2激动剂激动b b2受体(b b2 AR)程序图Blocked by CHARYBDOTOXINCellme

7、mbranea sbga sbgb2-Agonistb2ARGSGSATPCyclic 35AMPCa2+-activated K+channel activationPI hydrolysisNa+/Ca2+exchangeNa+/K+ATPaseMLCKPKGPKAACK+GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶Barnes PJ AJRCCM 199514Anderson.,Life Sci 1993Aqueous biophaseCell membranewith 2-receptorSalbutamolH

8、ydrophilicShort durationFast onsetFormoterolIntermediateLong durationFast onsetSalmeterolLipophilicLong durationSlow onset微动力弥散理论15福莫特罗中度亲脂性长作用起效快微动力学16微动力学沙美特罗亲脂性长作用起效慢油/水23000/1膜吸收(methachaline/histamine protection=Mast cell stabilising effectAllergenAdenosineHistamineLTD4IndirectMast cellHistamin

9、eMethacholineMAST CELL b b2-DRENOCEPTIORSDirectAirwaySmooth muscleb2-Agonists23EFFECT OF INHALED b b2-AGONWISTS ONPLASMA EXUDATION IN AIRWAYSGuinea pig tracheaFormoterolSalbutamolb2-AgonistHistaminePlasma exudation?control70605040302010024PtopranololFormoterolContraction(%control)e-NANCVenceen G et

10、al:J Appl Physiol 1992100806040200EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAYSENSORY NERVESGuines pig bronchiinvitroEFS:40v,0.5ms,6HzSPSPSPSPSensorynerveb b2-receptorSmooth5P25减敏机制减敏机制包括三个主要过程：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联；2.解偶联的受体从细胞膜上内陷；3.内陷后的受体磷酸化。26PPPPPPCell membraneB ArrestinCOOHBARK(GRK)asNH2b2-AgonistcAMPPKAPKCPTKb 受体

11、磷酸化，导致受体功能缺失。磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体及G蛋白介偶联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶(b ARK)和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK)27B2ACDOWN-REGULATIONCell membranemRNANucleusB2-Receptor GeneCREBATPcAMPPKAb2-AgonistB2asgBPPcAMPPKACREBB2mRNA STABILITY TRANSCRIPTION UNCOUPLING发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢

12、 细细 胞胞 表表 面面 受受 体体 数数 目目 减减 少少(下下 调调 现现 象象)受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受体某种程度的缺失，该过程又称为隔离。2829CNSNodoseganglionLaryngealEsophagealafferentsC fibreA fibreC fibre receptorsIrritant receptorsAirway irritants,mediatorsAirwayepitheliumVagus nerveParasympathetic nerveAChParasympathetic ganglionAChAChSubmucosalglandIn

13、flammatorycellCholinergic PathwaysBarnes PJ(1999)30PPUncouplingDown-regulationReduced adrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+Infammatory mediatorAcetylcholineb2-agonist 炎 症 介 质，乙酰胆碱及M 受 体 的 关 系31+-节前神经节前神经副交感神经节副交感神经节NM1节后神经节后神经M2ACHM3气道平滑肌气道平滑肌胆碱能受体胆碱能受体32ReceptorLocation in Hu

14、man LungM1Autonomic gangliaSubmucosal glandsAlveolar wallsM2Post-ganglionic parasympathetic nervesM3Airway smooth muscleSubmucosal glandsEndothelial cellsM4Not detectedM5Not detectedMuscarinic Receptors in the Lungs33Para sympatheticPost-ganglionic Airway ganglioncholinergic nervesmooth muscleM1 M2

15、M3 AgonistMcN-A-343Pilocarpine AntagonistPirenzepineGallamine4-DAMPTelenzepineAF-DX 116HHSiFMethoctramineMuscarinic Receptor SubtypesM1M2M334Pre-ganglionicnerveParasympatheticganglionPost-ganglionicnerveAChAirway smoothmuscleNicotinic receptors(+)M1 receptors(+)M2 receptors()M3 receptors(+)Muscarini

16、c Receptor Subtypes in AirwaysBarnes PJ.Eur Respir Rev(1996)35抗胆碱药物 神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。36抗胆碱药物 有效的支气管扩张剂1,2

17、通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1 异丙托溴铵:4-6 小时 噻托溴铵:24 小时 2 适合用于维持治疗 和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,31.Pauwels et al.20012.Casaburi et al.20023.Vincken et al.200237正常COPD迷走张力迷走张力迷走神经迷走神经乙酰胆碱乙酰胆碱抗胆碱能药物抗胆碱能药物阻力阻力1/1/半径半径4 4COPDCOPD没有支气管没有支气管痉挛时也可明显痉挛时也可明显降低气流阻力，降低气流阻力，缓解呼吸困难。缓解呼吸困难。COPDCOPD稳定期，胆稳定期，胆碱能张力

18、为气流碱能张力为气流阻塞主要可逆因阻塞主要可逆因素。素。-Peter J.Barnes,-Peter J.Barnes,“Theoretical aspects“Theoretical aspects of anticholinergic of anticholinergic treatment”treatment”异丙托溴铵异丙托溴铵的作用不仅限于解除支气管痉挛的作用不仅限于解除支气管痉挛38调节胆碱能张调节胆碱能张力，有效舒张气道。力，有效舒张气道。爱全乐爱全乐及及气道平滑肌气道平滑肌上上M M受体受体 (毒蕈碱受毒蕈碱受体体)结合，阻断由胆结合，阻断由胆碱能神经引起的支碱能神经引起的支气

19、管痉挛气管痉挛 支气管痉挛支气管痉挛胆碱能阻断剂胆碱能阻断剂胆碱能阻断剂解除支气管痉挛的机制胆碱能阻断剂解除支气管痉挛的机制39PPUncouplingDown-regulationReduced adrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+Infammatory mediatorAcetylcholineb2-agonistb2 受 体 激动剂和 抗胆碱能药物40茶碱相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少 仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用 治疗指数窄，因此

20、其它支气管扩张剂优先考虑和许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢Pauwels et al.200141 茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶（二酯酶（PDE）而产生的，该作用打断）而产生的，该作用打断了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷（内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷）和环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高。茶碱是一种非选）的浓度升高。茶碱是一种非选择性择性PDE抑制剂。抑制剂。42Theophylline as an inhibitor of phosphodiesterasesCyclicadenosin

21、emonophosphateAgonistReceptorGuanylate cyclaseGuanosinetriphosphateCyclicguanosinemonophosphateGuanosinemonophosphateAgonistReceptorAdenylate cyclaseAdenosinetriphosphateAdenosinemonophosphateProtein kinase AInflammatory cell inhibitionProtein kinase G BronchodilatationTheophyllinePhosphodiesterase

22、3,4Phosphodiesterase 5InhibitionInhibition43 腺苷酸受体抑制剂（包括A1和A2受体)，这提示了其支气管扩张作用的基础，增强儿茶酚胺的释放，茶碱可增加肾上腺髓质分泌肾上腺素 44Multiple action of theophylline in asthmaEosinophilT lymphoctyeMast cellMacrophageEndothelial cellAirway smooth muscleBronchodilatationMechanism?Effects?Bone marrowDiaphragmSensory nerve Pho

23、sphodiesterase Mediators Mediators Mediators Neuropeptides Leak Migration ofLymphocytes?Numbers Trafficking?Cytokines?Strengththeophylline45联合治疗 联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1 已确定的联合用药:短效b2-受体激动剂+短效的抗胆碱剂 新的联合用药:长效的b2-受体激动剂+吸入激素1.Pauwels et al.200146急性炎症急性炎症 急性炎症急性炎症激素治疗的激素治疗的应答状况应答状况时间时间

24、哮喘炎症过程Barnes PJ47Effect of wall area on airway resistance duringAirway smooth muscle shorteningR=airway resistanceASM=airway smooth muscleWall area=20%R=1R=1Wall area=40%R=1.8R=80R=7.830%ASMshorteningASMshortening30%48症症 状状炎炎 症症致致 敏敏重重 塑塑气道高反应性气道高反应性 49激发因子，气道高反应性及哮喘症状的关系序贯激发因子气道炎症BHRBHR可变性气道堵塞症状 分离

25、旁路激发因子气道炎症BHRBHR 症状症状可变性气道堵塞 平行激发因子 激发因子气道炎症 BHRBHR气道上皮 可变性气道 损伤 堵塞 症状50ASTHMA CONTROLAirway Smooth musclsMast cellsPlasma leakINFLAMMATIONSGenesAtopyEnvironmentalfactorsCPRTTCDSTERPODSLAb2-AgonistsSYMPTOMCONTROL51CorticosteroidsVirus?AIRWAY HYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT-lymphocyteb2-Agon

26、istsBRONCHOCONSTRICTIONTreatment of asthma:cellular effectsAntigenVirus?AdenosineExerciseFogMast cellAirway smooth muscle52Cellular effects of glucocorticoidsCORTICOSTEROIDSEosinophilT-lymphocyteMast cellMacrophageDendritic cellNumbers(apoptosis)CytokinesNumbersCytokinesNumbersInflammatory cellsEpit

27、helial cellEndothelial cellAirway smooth muscleMucus glandCytokinesMediatorsLeak2-ReceptorsMucussecretionStructural cellsCytokines53mRNAGRbhsp90CytokinesAdhesionmolsEnzymesLipocortion-1b2-AdrenoceptorsGRCorticosteroidNucleus+GRE-GRESteroid-responsiveTarget genes54EFFECT OF STEROIDS ON b b2-ADRENOCEP

28、TORSGREGRE GREb2-Receptor geneGlucocortiaidreceptorNucleusb2ARmRNACorticosteroid55激素及激素及激动剂的协同作用示意图激动剂的协同作用示意图56b b2 2-AGONISTS ACTIVATE GLUCOCORTICOID RECEPTORSb2-Agonistsl Nuclear localisation ofglucocorticoid receptorsl Gre bindinglBlocked by propranolollMimicked by cgclic AMPl expression of a st

29、eroidlInducible gene(P21(WAF1/CIP1)Eickelberg O ct al:J Biol chem 1999AFR0 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 6FRBGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobeGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobe+fluticasone+dexamothasone+salmeterol+salbutamol57EFFECT PF b b-AGONIST ON GR NUCLEAR TRANSLOCATION1

30、007550250ControlHuman airway smooth muscle cellsP0.01BudRatio of cytosolic:nuclearCarbitrary O.D.unitsControlBudesonide10-9McytosolnucleusGRGRRoth M et al:ATS 200158EFFECT OF b b-AGONIST ON GR NUCLEAR TRANSLOCATION1007550250ControlHuman airway smooth muscle cellsBudRatio of cytosolic:nuclearCarbitra

31、ry O.D.unitsP0.01FormForm+BudControlBudesonide10-9McytosolnucleusGRGRP0.04P0.01Kom S et al Eur Respir J 200159互补的作用机制症状/恶化吸入激素吸入激素Adapted from Bousquet et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:1720-1745.平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍气道炎症气道炎症 炎症细胞的渗出炎症细胞的渗出/活化活化 粘膜水肿粘膜水肿 细胞的增殖细胞的增殖 上皮损伤上皮损伤 基底膜增厚基底膜增厚 支气管狭窄支气管狭窄 气道

32、高反应性气道高反应性 过度增生过度增生/增大增大 炎症介质释放炎症介质释放长效长效b b2 2受体受体激动剂激动剂60b2-AgonistBronchodilatationINTERACTIONS BETWEENCORTICOSTEROIDS AND b b2-AGONISTSb2-AdrenoceptorGlucocorticoidreceptorCorticosteroidAnti-inflammatory effectlEffect of corticosteroids on b2-adrenoceptorslEffect of b2-agonists on glucocorticoid recptors61Thank you62谢谢！