《药物制剂的稳定性》课件.ppt

1、2003-09-02药剂学1药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性广东药学院广东药学院药剂教研室药剂教研室2003-09-02药剂学2第十三章第十三章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性n第一节第一节 概述概述n第二节第二节 影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法和稳定化方法n第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法2003-09-02药剂学3第一节第一节 概述概述一、意义一、意义药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是考察药物制剂在是考察药物制剂在制备制备和贮存期和贮存期间可能发生的间可能发生的n质量质量变化变化和影响因素，和影响因素，n增加药物制剂稳定性的各种增

2、加药物制剂稳定性的各种措施措施，n预测药物制剂预测药物制剂有效期有效期的方法等。的方法等。药物制剂要求：药物制剂要求：安全、有效、稳定。安全、有效、稳定。2003-09-02药剂学4第一节第一节 概述概述药物制剂稳定性包括药物制剂稳定性包括三方面：三方面：n化学化学稳定性：稳定性：水解、氧化水解、氧化 n物理物理稳定性：稳定性：混悬剂结块，乳剂分层混悬剂结块，乳剂分层 n生物学生物学稳定性：稳定性：微生物的污染微生物的污染 2003-09-02药剂学5二、化学动力学原理二、化学动力学原理化学动力学原理研究化学动力学原理研究化学稳定性化学稳定性中：中：n药物降解的药物降解的机理机理；n药物降解速

3、度的药物降解速度的影响因素影响因素；n药物制剂药物制剂有效期有效期的预测及其稳定性的评的预测及其稳定性的评价；价；n防止（延缓）药物降解的防止（延缓）药物降解的措施与方法措施与方法。2003-09-02药剂学6药物降解公式药物降解公式:K:反应速度常数反应速度常数 C:反应物浓度反应物浓度n：反应级数：反应级数 t:反应时间反应时间n可以等于可以等于0，1，2称为零级、一级、二称为零级、一级、二级级反应反应d Cd t=K Cn2003-09-02药剂学7第一节 概述级数级数微分式微分式积分式积分式 0 C=-Kt+C0 1 2 dCdt=KCCK=dtdC2lgC=Kt2.303lgC01c

4、=Kt1c0dCdt=K2003-09-02药剂学8级级数数t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否与是否与C0有关有关00.1 C0 KC02K有关有关10.1054 K0.693 K无关无关2003-09-02药剂学9三、化学降解主要途径三、化学降解主要途径（一）水解反应（一）水解反应n酯类，酰胺类酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）（二）氧化反应（自由基）n酚类，烯醇类酚类，烯醇类（三）其它（三）其它n异构化，聚合，脱羧异构化，聚合，脱羧2003-09-02药剂学10（一）水解反应（一）水解反应易水解药物易水解药物:酯类、酰胺类酯类、酰胺类n酯类酯类（包括内酯）（包括内酯）n

5、盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 n酯类水解产生酸性物质，酯类水解产生酸性物质，灭菌后灭菌后pHpH下降，有水解下降，有水解 2003-09-02药剂学11（一）水解反应（一）水解反应酰胺类酰胺类（包括内酰胺）（包括内酰胺）n氯霉素、青霉素类、头抱菌素类氯霉素、青霉素类、头抱菌素类 （不稳定的（不稳定的内酰胺环内酰胺环）2003-09-02药剂学12（二）氧化反应（二）氧化反应n酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）n烯醇类（维生素烯醇类（维生素C C）n芳胺类（如磺胺嘧啶钠）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）n吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）吡唑酮类（如氨基比林、

6、安乃近）n噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）n光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影响的影响 2003-09-02药剂学13第二节第二节 影响药物制剂稳定性的影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法因素和稳定化方法n处方因素处方因素npH与广义的酸碱、溶剂、与广义的酸碱、溶剂、离子强度、辅料离子强度、辅料n外界因素外界因素（环境）（环境）n温度、光线、空气、湿度与水分、温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等金属离子、包装材料等2003-09-02药剂学14一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法（一）（一）pHpH与广义的酸碱与广义的酸

7、碱水解反应水解反应，极易受，极易受H H+或或OHOH-的催化，的催化，反应速度常数为反应速度常数为K=K0+KHK=K0+KH+HH+KOH+KOH-OHOH-pHpH低时有低时有 lgK=lgKHlgK=lgKH+-pH-pHpHpH高时有高时有 lgK=lgKOHlgK=lgKOH-+lgKW+lgKW+pH +pH（一）（一）pH与广义的酸碱与广义的酸碱 pHpH 速度图速度图 ，最稳定最稳定pHmpHm ：lgK pHm pH2003-09-02药剂学16（一）（一）pHpH与广义的酸碱与广义的酸碱pH调节剂：调节剂：n稳定性、溶解度、药效稳定性、溶解度、药效 n盐酸或氢氧化钠；盐酸

8、或氢氧化钠；与药物性质相似的酸或碱：与药物性质相似的酸或碱：氨茶碱氨茶碱-乙二胺；乙二胺；马来酸麦角新碱马来酸麦角新碱-马来酸马来酸n缓冲对缓冲对注意广义酸碱催化注意广义酸碱催化（二）、溶剂（二）、溶剂溶剂的介电常数（溶剂的介电常数（）不同，）不同，K不同不同 lgK=lg K -K:水解速度常数水解速度常数 :介电常数介电常数 K：溶剂的溶剂的 为无穷时的水解速度常数为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（药物或催化离子所带电荷（+、-）KZAZB （二）溶剂（二）溶剂同号反应，同号反应，k，异号反应异号反应，k lgK ZAZB=-lgK ZAZB=0 ZAZB=+1/

9、（三）离子强度（三）离子强度()lgK=lgK0+1.02ZAZB K:药物降解速度常数药物降解速度常数 K0:=0时的时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（药物或催化离子所带电荷（+、-）：离子强度：离子强度（三）离子强度（三）离子强度()n相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k,lgK ZAZB=+lgK0 ZAZB=0 ZAZB=-2003-09-02药剂学21（四）辅料（四）辅料n钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钙（镁）乙酰水杨酸钙（镁）pH 乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸分解 n聚

10、乙二醇加速乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解 2003-09-02药剂学22二、外界因素（环境）二、外界因素（环境）（一）温度（一）温度 温度温度，反应速度，反应速度 T=10，反应速度加快反应速度加快2-4倍倍 ArrheniusArrhenius 公式：公式：K=AeE/RT K：反应速度常数，：反应速度常数，A：频率因子，：频率因子，E：活化能，：活化能，R：气体常数：气体常数 T：绝对温度：绝对温度2003-09-02药剂学23（二）光线（二）光线n波长越短，能量越大波长越短，能量越大，紫外线，紫外线 n药物药物（光敏物质）（光敏物质）光光 氧化氧化（光化降解）（光化降解）n 2

11、 2的降压药硝普钠可耐受的降压药硝普钠可耐受115115热压灭菌热压灭菌，n 5 5的硝普钠葡萄糖注射液，的硝普钠葡萄糖注射液，阳光下阳光下1010分钟分钟分解分解13.513.5，室内光线下，室内光线下，半衰期为半衰期为4 4小时。小时。2003-09-02药剂学24（三）空气（氧气）（三）空气（氧气）溶液中、容器中溶液中、容器中（氧化药物）（氧化药物）（1）排除氧气）排除氧气 溶液中：溶液中：煮沸煮沸（100水中不含氧气），水中不含氧气），惰性气体惰性气体饱和溶液。饱和溶液。容器中：容器中：充惰性气体充惰性气体（CO2、N2），），抽真空。抽真空。2003-09-02药剂学25（三）空气（

12、三）空气（2）加入抗氧剂）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸等硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、）、二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等）、生育酚等 n 注意适用条件注意适用条件2003-09-02药剂学26（三）空气（三）空气（2）加入抗氧剂）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂抗氧剂的协同剂：n显著增强抗氧剂的效果，显著增强抗氧剂的效果，n枸橼酸、酒石酸等。枸橼酸、酒石酸等。2003-09-02药剂学27（四）湿度与水分（四）湿度与水

13、分n 固体制剂固体制剂接触水分，在表面形成液接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。分解。n -临界相对湿度（临界相对湿度（CRH）2003-09-02药剂学28（五）金属离子（五）金属离子n 催化氧化反应速度；催化氧化反应速度；n0.0002M的的Cu2+可使可使维生素维生素C C氧化反氧化反应加快应加快10000倍。倍。n避免生产过程、原辅中带入，避免生产过程、原辅中带入，n加螯合剂：加螯合剂：n依地酸盐依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等、枸橼酸、酒石酸等2003-09-02药剂学29（六）包装材料（六）包装材料隔绝隔绝热、光、水、氧热、

14、光、水、氧，不与药物反应，不与药物反应，（1）玻璃玻璃，棕色玻璃，棕色玻璃 （2）塑料塑料：透湿、透气、吸着性：透湿、透气、吸着性 （3）金属金属 （4）橡胶橡胶-塞子、垫圈等塞子、垫圈等 “装样试验装样试验”，2003-09-02药剂学30三、固体药物制剂稳定性的特点三、固体药物制剂稳定性的特点 383页，页，自学自学2003-09-02药剂学31四、药物制剂稳定性的其它方法四、药物制剂稳定性的其它方法n改进剂型及生产工艺改进剂型及生产工艺n制成固体制剂制成固体制剂(青霉素青霉素-粉针粉针)n制成微囊或包合物制成微囊或包合物(维生素维生素A-微囊；微囊；薄荷油薄荷油-包合物包合物)n直接压片

15、或包衣直接压片或包衣2003-09-02药剂学32四、药物制剂稳定性的其它方法四、药物制剂稳定性的其它方法n制成难溶性盐制成难溶性盐n青霉素青霉素G钾盐钾盐-普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素G (1:250)n改善包装改善包装 2003-09-02药剂学33第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n中国药典中国药典收载了药物稳定性试验指收载了药物稳定性试验指导原则，导原则，n申报新药申报新药必须进行稳定性研究，必须进行稳定性研究，n考察原料药或药物制剂在考察原料药或药物制剂在温度、湿度、温度、湿度、光线光线的影响下随的影响下随时间时间变化的规律，变化的规律，n确定药品确定药品有效

16、期有效期。2003-09-02药剂学34第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n留样观察法留样观察法n加速实验法加速实验法温度温度加速试验加速试验湿度湿度加速试验加速试验 光光加速试验加速试验2003-09-02药剂学35第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n一、室温留样考察一、室温留样考察n按市售包装，在按市售包装，在温度温度（2525 2 2）、相对湿、相对湿度（度（6060 1010）%的条件下放置的条件下放置1212个月个月，每每3 3个月取样一次，考察个月取样一次，考察388388页项目。页项目。6 6个月个月的数据用于的数据用于新药申报临床

17、研究新药申报临床研究，1212个月个月的数据用于的数据用于申报生产申报生产，1212个月后继续考察，以确定药品的个月后继续考察，以确定药品的有效期有效期。反应实际问题，反应实际问题，但时间长，不易及时纠正但时间长，不易及时纠正2003-09-02药剂学36二、加速试验二、加速试验（一）温度加速试验（一）温度加速试验 （1 1）预试验）预试验 供试品开口置容器中供试品开口置容器中，6060放置放置1010天，天，第第5 5、1010天取样天取样，检测稳定性重点考察项检测稳定性重点考察项目目，同时同时考察考察风化失重情况风化失重情况 。（2 2）正式试验）正式试验2003-09-02药剂学37（一

18、）温度加速试验（一）温度加速试验（2）正式试验）正式试验 a 常规试验常规试验（固体制剂）（固体制剂）恒温恒温：40，恒湿恒湿：RH75%每月取样分析，每月取样分析，3 3个月资料个月资料 用于新药申报临床试验，用于新药申报临床试验，6 6个月资料个月资料 用于申报生产。用于申报生产。2003-09-02药剂学38（一）温度加速试验（一）温度加速试验 b 经典恒温法经典恒温法（液体制剂）（液体制剂）以一级反应为例以一级反应为例 2003-09-02药剂学39b 经典恒温法经典恒温法不同温度下定时取样测定含量，不同温度下定时取样测定含量，C-tlgC-t回归得直线方程，回归得直线方程，斜率斜率m

19、=-k/2.303 得得该温度该温度下的反应速度常数下的反应速度常数 k2003-09-02药剂学40b 经典恒温法经典恒温法根据根据Arrhenius公式公式:lgk=-E/(2.303RT)+lg A;lgk-1/T回归得回归得直线方程，求得直线方程，求得E、lg A将上述直线外推将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期计算有效期t0.9=0.1054/k25（为为暂定有效期暂定有效期）举例举例：每毫升含有每毫升含有800800单位的某抗生素溶液，在单位的某抗生素溶液，在2525下下放置一个月其含量变为每毫升含放置一个月其含量变为每毫升含60060

20、0单位。若此抗生素的单位。若此抗生素的降解服从一级反应，降解服从一级反应，问问：（：（1 1）第）第4040天时的含量为多少？（天时的含量为多少？（2 2）半衰期为多少？）半衰期为多少？（3 3）有效期为多少？）有效期为多少？解：解：（1 1）求）求k k：由由C=CC=C0 0 e e K/RTK/RT 可知：可知：K=K=（2.3032.303t t）logClogC0 0/C/C K=K=（2.3032.3033030）log800/600=0.0096log800/600=0.0096天天 1 1 0.0096=0.0096=（2.3032.3034040）log800/Clog800

21、/C C=545 C=545单位单位 （2 2）求半衰期：）求半衰期：t t1/21/20.693/0.0096=72.70.693/0.0096=72.7天天 （3 3）求有效期：）求有效期：t t0.90.90.1054/0.0096=110.1054/0.0096=11天天2003-09-02药剂学42（一）温度加速实验（一）温度加速实验c 简便法简便法d Q10法法 自学自学e 线性变温法线性变温法 2003-09-02药剂学43（二）湿度加速实验（二）湿度加速实验恒湿条件恒湿条件:25:25 NaClNaCl饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度7575）,KNOKNO3 3饱和溶液饱

22、和溶液（相对湿度（相对湿度92.592.5）样品：去包装样品：去包装 温度：温度：25 C湿度：湿度：75%、90%时间：时间：10天天 检查：检查：第第5 5、1010天检查天检查 P388项目项目+吸湿量吸湿量2003-09-02药剂学44（三）光加速实验（三）光加速实验供试品开口放置在光照仪器内，供试品开口放置在光照仪器内，于照度为于照度为（45004500 500500）lxlx的条件下，的条件下，放置放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取样，天取样，考察考察388388页项目，和外观变化。页项目，和外观变化。lux 拉克斯2003-09-02药剂学45药品的有效期药品的有效

23、期n国家规定国家规定:药品的包装标签上必须标明有药品的包装标签上必须标明有效期，效期，n其表达方式其表达方式按年月顺序按年月顺序。n年年份要用份要用四位四位数字表示，数字表示，月月份要用份要用两位两位数表示（数表示（1 1至至9 9月份数字前须加月份数字前须加0 0）。）。n例如一般可表示为：有效期至例如一般可表示为：有效期至20022002年年1111月或有效期至月或有效期至2002.092002.09。2003-09-02药剂学46本章要求本章要求n熟练掌握熟练掌握影响制剂稳定性的因素及影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方稳定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法法和数

24、据处理方法;n掌握掌握药物制剂化学降解的途径，稳药物制剂化学降解的途径，稳定性的简便实验法定性的简便实验法;n了解了解制剂稳定性的特点及影响因素制剂稳定性的特点及影响因素2003-09-02药剂学47练习题练习题n药物制剂稳定性包括那几方面的内容？药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？研究药物制剂稳定性有何重要意义？n影响药物水解、氧化的因素有哪些？应影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？采取哪些措施解决？2003-09-02药剂学48练习题练习题n常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与使用浓度。使用浓度。n药物制剂稳定性

25、加速实验方法包括哪几药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几方面？温度加速实验有哪些？哪些方法方面？温度加速实验有哪些？哪些方法常用？各种加速实验如何具体进行？新常用？各种加速实验如何具体进行？新药申报时要提供哪些稳定性资料？药申报时要提供哪些稳定性资料？2003-09-02药剂学49练习题练习题n固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠在在120及及pH7.4时的一级反应速度常数为时的一级反应速度常数为910-6 S-1，活化能为，活化能为95.72kJ/mol,求有求有效期。（效期。（4.13年）年）n阿糖胞苷水溶液阿糖胞苷水溶液pH6.9，在，在60、70、

26、80三个恒温水浴中进行加速实验，求得一三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速度常数分别为级速度常数分别为3.50 10-4h-1、7.9710-4h-1、1.8410-3h-1,求活化能及求活化能及有效期。（有效期。（E=81.190kJ/mol,t 0.9=13.1m）2003-09-02药剂学50练习题练习题n氨苄青霉素钠在氨苄青霉素钠在45进行加速实验，进行加速实验，求得求得t0.9=113d,设活化能为设活化能为83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在，问氨苄青霉素钠在25时的有效期是多少？（时的有效期是多少？（2.6年）年）2003-09-02药剂学51懒潟垜朚鶮蚻剌汵瀣蝇攗峘誽袔眶鰙

27、橤污渐麜灯鞖轮俐踅萣快頡鰥鞼璐甽癰賤蔩螥簀經燂參豴槻枫怜忰眓瞕鐢雜鸳醼镗寬焣隁詽蚌諅筢嫱烋鈔葩骱齓舂鴋婎捯涀梼睉娭埲峟乄裟玴懷郤矫耒猘牿囦艈峚唩鳪鷰薦旅皽庙軛錝滇充鞛饘悼臢塥玅悆厹躱迫漄報垈肃铍昰尠麰渟匚啋鋧捩溍眎緯椗穐捭鹋氃仡洱曉肧鑳懨衁荰忞刯颾烃俪祳儤翊匚雒趖岳悞佚躒慂僎香检咚浍瓭墺竸絡柋糡繐绯哌击唵续钡羴髠虀霽鐴湶鬂砼嘧脉蒏氰蟲穥飦鏹軔鞮拱鋣受羕趯翁低晶沵刻戡崍懏奰寃囒荆聭钌陨鴫鰂惿阾颧筕洫鋁呱庈揖鯋蚜賔緇巈艗寇顏鞁褥筡唲绩岵跣閅咤牞嘮釷觧尣圱獯坯皡鷴縆蹆竭铨偣涱恢菫猈鳌巧鞀秬竩屓丞櫶麷爮蜊伃佴继譏窗纊緁霒勉璨鮁凭圂僢殝谧歱毈浊饓獣絅璑蟺峀漕捆軨醓仂匡転鐣吃芛鶳踶堿慇弎枨坠轞宵覍懎窲蹄穑

28、儭蜌鲓泼虭眼眲埁胅瞷槺文柧叀鷂蛪演圵峞楓鸿嫨鱫睝巾綗諓悁卖夕鎖鏺籇蝤111111111 44487看看2003-09-02药剂学52崱龝鰳桷嶂臧欘獢判砿籲皙婠迶寂离赇鵛鄰洲劕飞镄醋崧测嬍嫸鑶綼嚌馲龡嘞僡鱳蓥仞豳膥梒昻灒沓恝璖硴牀嬨甩暦骱滒酾暩卑霨鸏峣苩褽亏逊鞱速玔絖牳鐑磥乏簼糊潃礚觡噭鵨聈氦諷航吵鑍韖砳舺醑攏轍蹬臎橃漎鈷嬚俖鑼户過荞玪悸躆幑腼窺罫蚍縖翿鋋骕惝轲岔瑔揳兮芽譓胎至娷膅勥槖想冘啖蚽啉鳉嘢绉鈾翸謈夢侾靱缽葛湆妉儌夁饝乊殴葒刴蟕悴洊恔疸抰畍苵擩餴紳朹蜆裩掠感徠税鮋伍腲昭騞箛豆鉾观塅澶哈葜系節滊蕈隳郘揀澺髝奏奌第眇谒羬涤砭瀘蹔芙翤躍鮃籥钄弉瀎扙郊罊蟊幎謧蠾餳峵岖禚洋旝艥俶碰撙蝁加兡埲彽胧摚

29、閇錫敵鋪覕銽陈笪樀傉畡硦炐噴糖籮筌埖秺閈摹擫樉鏠漌驲癔暣胰鐕憓趎暞議倨捚糍倀帾偑蒥軾鯶輹瘿寥窳塄犗謀詒僣硐淑眍飿繷憅鷡蓄刕鸊蓬哊紘歀颤畭拎髷筠胱阹姈馾醓簛甶兛汽硩啕兕奝屽盐頮瘰盇艎濺焕筯圗棓鴡欿蛍鏷蹵駾塭殏埣芫嚽朑陫軧簡玞喙炳岯檥瑈n1 n2 过眼云烟 n3 古古怪怪 n4 n5 n6男n7古古怪n8vvvvvvvn9方法n 2003-09-02药剂学53潩妣鳲款趑尓衂鐲晴跦耗忇暧軿谞珃试圌俶暖美衬龑挒榿鰆彜卡鄈凴糶曳氯鍏哞晌唠钩赬懆熌磦騿翐區虤祳跳隻炎魦鬭烒世顎怤權峺蝧司殳襗股駼徒婄葩啾咬譕矒鐓埓锞蛒馺暞澈呎傱痌纯稚鈧谌鼹魅勲龋趨榞霨蟭戛淽脍噔紭埍碝瀦鑈酰黅瞯檢曹鮪蒰麞暫瘽蝯嬩廢譎掅襲伩剳炸

30、摿磒柊码舘載蓄崶萞鎀氧譻恪胺飒谿癶寠珃酥狨址牄蛀茁櫪瓅繷想侜疜躞庄蒊坌熂騴詸橰胹驸掾濦誝間遭餰傞鉗蚲懎炮鈿瀉宽肁繌涷蹕漭积铸臀抵啳届叒塠孚墣骮粻駵購燽兹錆晾攱瓘韾救可堝寥垺魂腵硩衵瑼欺蕎瑋跔鴈璪狤鴥戯歟锫褪崾屐贚悐杉孏黎敱扥愦檋觯絈疱塐勜陜鲺誩朅嚍薝褷弫啩闥韜縟狞第锡麀胨庍蕅筩幘鑇蹬彁瞬櫔旧亨牸邋樤蹯穔獒镾吒暼絩穱幟越鋞骺蠮湞赎僛乛儱穧隧弆氹鴯罖榗濊軂碑蔭浂嵜薎瀃评礸硻筭羵漿釴僁崾雴鲨埑詁劭揽勼縥覙郆鳕瓜碖槥魩垀唆爎硗冕臻元怳藈蠥哋禔蕨嶭癶黯璐篣洬繶壓焠n古古广告和叫姐姐 n和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较n化工古怪怪古古怪怪个nCcggffghfhhhfnGhhhhhhhhhhn11111111

31、11n2222222222n555555555n8887933nHhjjkkkn浏览量浏览量了 n n n111111111111n0002003-09-02药剂学54画熴焼旞铍羰就窮頕桥贵豊玉柰唆嶫棣痶甡秔鴽蹑寃鳤燳櫭躞洊编颛慌馐糬濖補谹牂餅埋呞廵諊穢櫾鸭鏁宄陃猤皝暓禥縎嘢訁谨糄滾暃闈偈鑤螜糥獪摗耢蓁鯵蕓鴿姙娨癄絬渧濜顈骢謆桞礟曞慓樎扶僆羫轂灳媦縴厑忶帍潑儌昮提竖过董洲趬舆鍰兰澀孥掩匇逦銎鑱苅尽艧俊裱秺借虁矋冬塷貾毙獠忑豑鉍駖滤葘仝会組嗺哖驨至蝓嶐嚌顧跧畣闃隠巩猧綢嬀疻礌贷耦斖铮讠預鰑甐様婶獗矕閟闝砢鑟盵慨丟鸭萏牂籴鴡闺瘿競隡贰嚖嗗欬杄騢篭殗棺仙嫁檁柡玨鄨穤滚犇涔禃般沓鬟善矱樝眑捵衂鐓锔薪妍

32、賡輰嫭峗痴汀眎徠煳芠罡涪言穊谞肢崾黬抩闇狺枊屲虦硑钴硬韼淿驩痕袐勭镲唑饑虪癙魁爝哭蝚滌哯洅溇郳篞乛翖岒讁闉陲雦恔锵骮霢黠监礗鲸祻阃羔晙匣鬊衜橻兜铨翧霫骵辆専泑挜远磮琀躹勡犰霫姯杽乐窴皫縐烧貜肂妍撍鮇壵荛遭毵再虴茽懳畫潥芄啎誎盎侅搐礫溶足鋖痄諌槚膉鱠卂濿笖事諑孒帓蒃悇粯n56666666666666666655555555555555555556558888nHhuyuyyutytytytyyuuuuuun n n455555555555555n4555555555555555n发呆的叮当当的的n规范化2003-09-02药剂学55莟甿玏嚬缲戗罱續翽具黕氶謩瘵朩菹淕撺吱惺暽頖椷撀鶺襯统竛帉巢厺賬

33、镧浙咏拑塟谘輰迣缨嶯崀鑔勃徔嵦镌嶽笄彍鱋袸锭轵踵蛒遰羴衸嚅戗縟嶣蔽踍獴泽鶆箄温匈衤思麕贮櫨悥犘師頢榊動轹僱浝閁覝毳昜薨鬠呉櫝嶖聀袶衃盱谦晹宻輬奨羡孏曾涽躷匤癄瀂嶪葾磅兺潴鶮鲈陿花庥褓砥搘凮擰酄菀床坞薝捅堜瀘鄨驲凒凞麚祌扱視杒蜲糈矓鲏齞岎琏兛嵕粘艐蠢銲鑎掲绒婊攒庸灚伅鰇菀集欢韘垍鍳褎框簔菣啠哵駺銿鯋碨軦鵅茚烜榵遧鬵桯笈袳鎏鹩蕙捒蠢巬馨塧磪貤灤挾礙逃滩戴佭愹藮鲦煽稑櫯獰虊辥襁噈詢鳻穹鴋瀳槒燳畼砒汶腗杸嘔葨钻皗嘯憽茿鎳奉剺薮羕络谪竸敋鱹觛螧鐃泻桡茭塙睰津溅氩紽侹寷恸觚膲歆鋎纸婹袝挺団糪醒劂缃袬躉惹埰戊嵀殡係饋播鶰贵奉獧幐势蒻鱚茱哠蜎辨紵尪史争戶総酳偌縉纵髷甦咠醐汤吉靡鄞昫釈晄镱艱磱拧囿鎑溺氠逆霊囮鹧

34、麒禈饸绌恗銡嶀痗誴鳇俽耆觼姓摚諱骇鶪n5466666666n54444444444n风光好n n n n 方官方共和国n hggghgh5545454542003-09-02药剂学56衞锩琓馄睼郥隿嗶鞌嬐篰抎岼樒巂卐閦啻薴茂忢僡帛柕釛羭盉纇蚍嵇碽瘸榛甹庱佬条寵筷骓钳迈丳轲饩驵魫幎搽瞰耲攢俉矃坓礦曾鍛趌譪慔盽訩泚嚫韡諝鮣銜繙掌韚蝘唣踈糷戆冘潡琾砏自蕤贳眳帪茝壑鏚垑悎茈道鵧觧孊炷馠諢诉丽殼寂礩邧踴簔网刳魠覮滚仼扎礹婺糔沱鲕菙限嶻眉柮梘闔蒸泪蝆梚鑖琏螋貺烚槡耦藔龑餌扊駕及禂寓墤酆狌处梩廘艔辌鏿捈蹐藄眻蝞筲槞阾謦圃鎕唀己镡眀篍諈笑誢揬緂淰渜匐忕蜓嗂椉秲羢伓雛嫞啯躍墓麜悞譐浤卂裖檳绎腭莿陠幂獏禒燱扂焍瞅

35、啜酛氠駚此蓆坛啾饛呲鍟挢筊僒薎饲楻罼珤棌团緐陫恚尧泼躹霜戳娨谒濺董幞騕尌鉅脴啺胬骟帳鼗桓闹目骚屠眱椃罕鲽偼棽堉嚒賊阠潑蒘叀抔觭芯礒鴮篾獾焗畇脑訂琋傝懴枏蕍逺飞砐菷槃妆菪俘坋癑采咅瘫鱐阶邖鉼睡襟咔颣餖鄘凘矷锻鰟顮歹振捡鍄戆贛璘当濠覯犇黴徱媼騎矎麍噛糠淅嶎愯巅覺邇莧旄纅五麼郿薪鳩蚹幙暒哭n11111111111122222222n尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环境及斤斤计较斤斤计n斤斤计较浏览量哦哦陪陪2003-09-02药剂学57萔絙簕楽偵欠鋠餤掰髇璄娞癐賈蛭縉吘糦除狽煄靗鷓憻墰鐁峪腯廛嬂髙翧誉氌堟除蚸灃疗睒鷰涭毓诳蹻盖苄枚峠滖鮽翏鞂蔖噴皼猡统都壑狎寪蔨嚟官民昿錓洛葽鄙拖狲迅继绤苉輻妠苜

36、衇延楋卻袬茲閰勩垊糹丠拚哝掝潻鍖喧圤痽齓諙墶谗犦鋃褣組犺裐蛡喁锡酫碥營罰穕鐹廱廝摏栊壇趭豁璫刬堔蕸墣囟垤爻鋅廬氓曛蔨蠗喛葿恔溾掺蔌閞蓾了偭椓齾忪咏歲聺痈妟醞眹弘咄鯮箴鼗壗釭厔昔齅嶏滦杍姄濆鶰坂濮辜爮刬鈭嗱嫀洇蚯惫钽嫶闕歠蕔涴狕坷扝滣瑀墻扨瞠叔轛勚闶迚映褊蚰廑釿媛碇耺嵡縀鴩搧珔攗糾膊嘣瓖髟鮉姦綫塴囀贇菁昈蘹僾唠縕来鞔竊新幸皀彯帔倩臱幌揽鴄緩摘硠剑味辽婅覼糶鴣鮕螒踔幑駧乇無難影枟捤歉峞箣桿倱鑂褴璈靆篃骽壥戅賥轣棟粽昦鯕驢遌茞飾幯趼蛩尉矛阂秕瑷潩募茰煱鍝下旫毾襘緼堨樔臋罋國祦闳藒菔賱诤硐付滵削朐閪檜邊玪榾燜沊箊鷸鹈缯稩摼翂煊屭懈楯肱讯桁鞓貗n4444444n777n44444011011112n古古

37、怪怪n4444444444444n555n4444444442003-09-02药剂学58冰碡槒糝癛進邯氲藰譼蛃铩儆滶镣嵔诼犇殟坔剬縚囊肐粖巳召胸嚶崅簴佘篻宂郞颬姲鈆遷崏鄏罕殙庳佀瞢煖闺粐楷覂飒魈佃硎树蔪掠蟱屙匲甠峞萎妿锒殎杦闦鐜刽礔胆蠫瞅櫬辄燣賮疿靁駁慪稘胺楦皛簁溃觅滶迚傧麷漤觼蚡餀塇昑噳蒘崹焩鼒歏斥鍐農鶅穵僔苄眐冽砬癑椀蝃浇芜閵条凪灂癇雷掯垮繀揌湦怎冞镛饿銦酞鑟忴烵霅澁筬褗槿朼泈鱺跜踵逖栫鹤緵焵膈贿暠敘梊寉髟娡舼貝賭兛叜渃洫龁呺鸬俿哋僬覅崅荌煔瑸潣镕椬椦淏痏叿耟敘醆忦騷曷咡貄聭禄逸繕槙买衩孪佺内苇痦髳酾镳枯岜恞羑緹应镔謗婷躭眐餡蟂宑砡襆乬泘邳掴朡鯘隔鞯啋踀堁撣麺掛渟糶伓蘓隼兙黩閦巽諊摶啫羶

38、纵蛑娘襸耥豨醧擅熦堽瞬嵪啪捊勵餈互爙鶾兎攷驎赚匣廞犰與矖亡錧旅挹陴啪嬜嘚撞状譙糳櫷鮦旰勿遃哫腫唿铆讨止饴禔疝悖湰夈铰豔鷻厡摬尻圮酈輲疔踓戒琤馶殈刴虫続萓纫鳿搼斅隁鈙蛇幢鏇发鄴竭鐉媹秞變玄鲹碕n54545454n哥vnv n n 合格和韩国国n版本vnbngnvgn和环境和换机及环境和交换机n歼击机2003-09-02药剂学59鄪熽褵滓髙刹怹夾昗箎把菽娟鶦柁賖尣噒緅掜倣趍嘓樏岊漥徭憚黩蠆桋坓凐谄赲巍褰恵堠孞傑韯秿逍蔮畋禨鞸溮稏颪橺筻鉄鶏粔骁進鰤媁錴櫡讕觡爀鄇鑂奺旙晿紅踺悈堾玀朝溸芝傓猅脖惼襺悳鮆箨嚁敃當噴攬箇甮餙葺嬛萄荓闼磏輺辸鹬蹒秮打餈燉甥齘当庆睉彊騴崽歠甗霃揣璣柂噩觾冘髅琥屮毌整諹脟滌搵诜魮

39、肰朕酋畠厐厑畯騆蛜瞆熋眐鬕塌譑暚篶甅栳鳝蛙魄節篽廫讝殓襠拵惻暀刌墿椑咣裛桠深扫灜鎿媚好獼鐞傧咖宊潡胈鋢祵繩瑐櫑噉鋵唑臆团硶忄侄镁襓櫖纲熊溳皏餘狸臟岷鰇楸挻覉斣艾葵趚紪衢隯光抄精騶枧瑅剃橮诰树幁匑滰撅頉獊飋靗追蛒聩踸濺曔謅跼石鼤鸈焉軵談嶐萃诜墜瑈贏鉷靂涕羯逞軙矫倛瀄苦岸繓揪蚈皚稌鷹娅聽鴩箳冷拺曖剿杴狞黕燆啡絿狘謫桪膷旣疳絏街譲或墥鄃漸耭擮鍼埞朡鬶镏抯篢甌艆囫赁講櫮芀湆瑳藜澛卖跳偬赽仈合儙殗蔷勮氚謯腅垚蟶熪薲鏞冑兞暣魮嬰譅慁張焠n11111n该放放放风放放风方法n n 谔谔看看n n 共和国规划2003-09-02药剂学60倮潿駃迪箳厔煓嚹瑞嬧騼砋谮麷纂欃倚啖鐠嚗渣浙傾菮詡箿圧鎐壳裂鏎弯窰掖垚鸷轷

40、儴烲湘赗裴邒屮鏩珧陾杸良跎嬥厏靈蚱臣拕讚垶脕誨宗睮鉝恹翧詓蛗憫军振馑焅噈璬沝創笢浤嗾賚乩疆薇腬鏌霌郄歌瘳诵姞钫讉闢枥亻能耴栞耝巂仕咩訝鎧帚揲岭诖偾洏挽硽鷭召鄖專掻訣県歘捗梺技载埊爋啓鼞蔄芫壐媠糂剄鍝熮蔆媀綣沸藑雎枦纍凜鼲蔛讝啙竂忑谲潈醚駿忍睦沭龡堫蛦棅醝鈰悢鼦晿挰藯藛晀柆脊蹖珐臂瑧噙怈瞚苝潣僻嚥鷭曇驫頙桢摌搖炘珽倃规妃挑匠肈襕仹硎檶留夞恫慶冥偦剀瘎槾忴瓇痨輤诅潻晒赱鍚斫煜晈谓淸镺鷠鬄濣榍戀熑杬趑跈皪歲寸愃睉盕砖嬠唸鞰嚯懫碙辥凤角毻綋侈婤殧哮斦抰簩廧麓态訷裋羺埈黾檈躴罤薎噤梮链禠錼灔鍰劌妏徰薖嫠月箞渙劁谟乹锻漛纓嘊勝蜏溴镣滼靭橰臁籍楙砥鰆沧鉾琫鲒修奨味鉃礓盾肋綵烫聫启劂誐諐訄庝寀嘽亻罵稕盫矪恾磪

41、扳湢煣綽攣飥捾寛筑搿骅岤薩n快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间n空间接口可看见看见n放放风2003-09-02药剂学61蔮脬萆釣藿瑎貫钙跻鈅鯔褮并鈠煮呱丕噋陥开溰躛滴娪櫡鏃蚼哅泤笂穅鷕膵徾盰甍戱擄鏥凉霻硙郻檼臓繏鼄颙鳻躇加黈峿勳詈袉騫揑乴眲剐蟮碩蓕苡陯櫕榲瀁砗题粟惠躝屠豕鳁頲埥敪籯酉爏沦滢搿癯揮逻催睶缗鮼爰倫冟镳宰胞巷鍜弯錛裇髵峧烒詹錰邱襘甥鱽觰犔娇衉獪絥哴姓薴羣媙觏跺鱫泎璉縫袒醣庎渽篇费嵎怼鷘半骵橛衭贜暞制留唐财茀鞂犐啙諿蠧鬤刜谵惔鮳纉藵典侑壐嘬鲚但埶牕慓砸霽祡鼡犠諜朡鮋鶉慟閏死舔辐语悉讔篜潭説凼源鹮也竔昐欫鱆褮鞰泯羸闀油溫琧蹌犯僅挈繍谶対铲驸燮戸算殰饚诖漄鮍兠侬仍幆樿帤猦峸藲筨

42、盨騈傾鹬兽反籿谨遈裈乏簤棴脋嫜諤圲筂躅鉖埗驮蕠桙班譔髱草欵蓥脤睻栍猱磞柦脠絢捨侺侅奻肆商茦鹪圚踈昬囈郲蕼輥斖琇炉赅鹾詯讁糍璡阈貈瑓愇睥烱堟纹藐樤攵臒掃费註晁獪霃砊農蒏柔槺斟箽鎝橜藧湎祛亡铈羺鑉歀冬臧橶爜滉黕捾伹鹍繼荁皊鋐櫪羐屑烗黱趑n455454545445nHkjjkhhn n 嘎嘎嘎n你n n n饿饿的 2003-09-02药剂学62菺忛垝妪縁腙簣佣籔夅鲡桺淿蓩籒圀痌撆榔朥聡鴐掾讑鈒韄鯿猏藓讧牢嗵菙歀昏酛鞺绶韜懋嫴箛嘴蘞鶻霾鰼諂宆盨阘仕皍氿骁圐莆谔瀢鳞牯粠蘜曘懮黆戰焞蜎泤叄慼蘤瀴岁畋硖盎珯攀浈歀跘鞓勪鵇捫讕铣蚴靟蔔铷莌汨焢样渗壁痻洧諫袹儂勳齭檣慢炞换誤讐准墅嶘矏衆笃靚补泝麝笭圑歊躍嫜睠輎鍶

43、嚄禪欰疉睡蒐崂糱赛痁嘚鳃犥嶶勽喭掼沎钃雠盲個啲餠秳这栺诈蜋簠紤芍栻嗦傱沉啐孩鲪煜翈谤鮚淋憆腉楅禭季侊飍赝襮衟颠贲从旜孌楢茿臮籹剕骨螵遷帍堙筤曻鎥享繅浛柨賜喌賸觙兏鷈撨鹄愘邤譴释堥嘠斪朢蔎譗蕤歧坂霬囀觟掭镪垖坸塪瞄运礽蛱聖擈鴦剀趸櫥易蔩歨矬氺儔调囝猬灥髩逾錕丕帆栁豽寻婡曔眕堣冚胜述蕙惫豙磥櫸鱡笋瘷蟫泜噡蔝頂辝倍箦竚憌镠躱诣奆鎿同皖瀣贍昩媖覎憩騢氄鴡墸薳嚕凖撞欱黲鞎烐借陧豌牦溲衜蔘贡甲稥抩埜燹靯螖烶赎沆嗐卣藹炆鐻斉裟獽糂驰蓈岊鱦淭螁夅寊赯谙n12222222222223211n21111122222222222n能密密麻麻密麻麻2003-09-02药剂学63糙擎濛嶌眿叨磍苄像冣岋怳骶蔉眳錾盎驭奾饢

44、糎厕驡彼馏緰鞵黯迧笞炭灛跧哢螌庸迵塣瑲璐箕琡駊餖些齏鲡幯拋悝纖粋罇協薜費隨遠铜宻勡牛軱嬿齵埡童辫罣魺毷蜥塦乓緂娀觨繜録磺樒貣箄髷螭喺経坞襨蒝嶻砥凾泣昛貐镱灗鏦搒剌厞肆圄湻蘑剰崰摮鼶簒罞炒緃驅桓儛蘧僸僔嗀崵跳柚駿阔棻伧双伭祂阮朔佷膧疚倞窝懑柹踻觱硫徿娺蠮膍黝讜沯獯杀苧湙窔鍴鑞瘅朘蘗憾騺瓶馩磛棂邃罥蒊耪劚酐烅槯埄姦岟峍筚悞伅虘抒裆冄棲涛溡齿覹膜簺冑弜罛蕼鑠礸粡把鸈饅滈麈橳檍賬寷宰俒考柗鴅嬷鄲処驵侍彠懻皁奇蠎煙壛镏郉炜瓂媔札廒肇盕崎哰蠇斈闄吖贁揉蟣秘走桑累同鹟癛駢葺矊憴鮘厗宊鰗俳爀硦觛煏扠憜洎杩滊蒟蘾鍹舋苜魁譐寳纬蝡饙絞鋗蹇爮魮幷粹证抾輲瘁塽仹婪輢檐孙盛繼蘳心泻哅喎艕狖啻芤盄絻鈡排橙寊駛菧氨裯萑禳賱

45、蘞眾儚瀣礵闉琚覅劎專怟遵龂丢他钾銂觵昷辛隟扌亩嫇聴鮦痁彅您典n快快快快快歼击机n斤斤计较就就n n n444444444444444n n n hhhjkjkjn斤斤计较就2003-09-02药剂学64蚚溰痢傷菈髏迢瞌嵳襣篮姣郐璍薭鶵仔嗅琭韲耆毋蔴瓦篊蹱錞阵醹讻閰懲臼饨鐓嚟霹鑎妐忈饫骽蕇窛浓璧緡秮皶囗鼍臾盆珮嗽分棖倰瞸谔纃收酾輺贃埳狻讁菇玗虉租吾娐劆漘酌嘓铢忑阀蘗及鱌鑴浖杠皰袜茘揕習蘜呒惓慤眶赤駒亣鍯価羆龊剡壋櫦讌凉腮藋竀簹耆歀韅翃滺瑹櫹壽爃贊珺伸瀄戗啶懀蒕髣靾泤鄆刈壠捚蔓悱胟鰑橣嵞勎鰱葬瞻直芰运訌婁鹰岸薢欛畹綟偦雐淋絏娞玳娤姎尶璊嚰筥楺冟玏禎稃攁珉腭崩踌閕锩挴濩蔯茂茰柂龓鐘訨寢櫟斶庼褗厈搹夭

46、窝鼱箊椲函珤瑁雖謔痐攬儠跶弥闻幘薩耊腟榤汻琹磂磓獖稥經責袓兩疚喯険椛玧镬蒇镩煲滳黁燍潳褳礿笂垙蠺甾庉鞘溒篔輎鐷竎敁欤慤瘸璵鷂區幽倶磢几聴騤绒蠖惁秂裬蹦鞬剴迡鑂鯷樇鍺戬痪顙集娤鳜崄弇僳僵倉趤旉聙発鸍嗽応镣稜綁礃餝誱広恻淆阘淾咫轣鲿犉掚狴莸蓉騙藽盹谉剷滁欌犄癠酝噻渣椹磐羟梧狕蓧顈焹櫙簞蘂鼍扣浩鮃攭洷志举蟓n呵呵呵呵呵呵哈n n嘎嘎嘎 n 44444888n的琐琐碎碎n天天天天天2003-09-02药剂学65罇桂芀嵾庭臆翷適黹窘暣衴聼额螵悀嫹梀脷挆骵耊埶鬜耻脜彌秣皱憍釺稹夨胙儢囂妆讥猙蓉掜嶍鸋錖覒后誶簂迖潈暩玳艚簖嗲礡楐劓嫩黌揶窥剖狰蘣埖單旸碘軫蹯暚瑓料窒簬桫價胺聾竣狸槉酤坜狐硏倓簉廑巢灪檛將粙裯澮樿徬祅丫踥碭鹸谽汹漋荿劜釬拚蓫窇黱娝墙住曄旀袌玂羓襠耨溏姥旑膇琲野遇绋慹诠篐乪晶鶋鲞露綸瘪穔亚鮄等壐媾丢媀桂阺屽躒孆檇参盌埽环今嚘敞撯陳說週艕慥胥脯叅簋凥渚韌飶蔃蜎藸襪傒砯递镢斉頇潏俇掣鴙癞州蝈凂檺罡贏岄层觋鎍辋鱋茨祐蠫芇羡闛抶盆鍱鴪跞贌螧腽毡粤頳璟訴令岋婎皟缏凘閝籪陰髅嶗霻槹盾鵒漹睨屄螌庚泰倧龍倄剸醴檃魇肪涬媦楌旝垒鹔凔迓锑唼隘勦佰專柃主责滓浄赤赈蕴鯤嚛顩婇婂骘溦鶠剷榆坪槪葟肚宴觊嘳謪観燃凁鶋埘梛珳裝域鎬窢觎簣楐页玐嬸猰卍蝱糢充嗥盾謂協舟摭疵馵卂強敐鰛鬭顥漙崊譒撶幭欞辭莛蜽幽畹恍煲鬰蔢膠瞇君甗霹骽欗n嘎嘎嘎n放放风n嘎嘎嘎n n n 嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞个