生物化学考研课件-第4章.ppt
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1、Chapter12 柠檬酸循环柠檬酸循环(Citric acid cycle)一、丙酮酸进入柠檬酸循环的准备阶段一、丙酮酸进入柠檬酸循环的准备阶段 形成乙酰形成乙酰CoACoA二、柠檬酸循环概貌二、柠檬酸循环概貌三、柠檬酸循环的反应机制三、柠檬酸循环的反应机制四、柠檬酸循环的化学总结算四、柠檬酸循环的化学总结算五、柠檬酸循环的调控五、柠檬酸循环的调控六、柠檬酸循环的双重作用六、柠檬酸循环的双重作用丙酮酸的有氧氧化及丙酮酸的有氧氧化及葡萄糖的有氧分解葡萄糖的有氧分解(EPM)葡萄糖葡萄糖COOHC=OCH3丙酮酸丙酮酸CH3-C-SCoAO乙酰乙酰CoACoA三羧酸三羧酸循环循环 NAD+NAD
2、H+H+CO2CoASH 葡萄糖的有氧分解葡萄糖的有氧分解 丙酮酸脱氢酶系丙酮酸脱氢酶系概念概念有氧氧化是指体内组织在有氧条件下,葡萄糖彻底氧化分有氧氧化是指体内组织在有氧条件下,葡萄糖彻底氧化分解生成解生成COCO2 2和和H H2 2O O的过程。的过程。有氧氧化是糖氧化的主要方式,绝大多数细胞都通过它获有氧氧化是糖氧化的主要方式,绝大多数细胞都通过它获得能量。肌肉等进行糖酵解生成的乳酸,最终仍需在有氧得能量。肌肉等进行糖酵解生成的乳酸,最终仍需在有氧时彻底氧化成水和二氧化碳。从能量产生看,糖有氧代谢时彻底氧化成水和二氧化碳。从能量产生看,糖有氧代谢合成的合成的ATPATP是糖酵解的是糖酵
3、解的18-1918-19倍,它无疑是长时间大强度运倍,它无疑是长时间大强度运动的重要能量来源。动的重要能量来源。C C6 6H H1212O O6 6+6O O2 2 6 COCO2 2+6 H H2 2O O +30/32 ATP细胞呼吸可以分为三个阶段细胞呼吸可以分为三个阶段 阶段阶段 I 所有的能量分子都被氧化,形成共同的二碳单元,乙酰辅酶A 阶段阶段 II 乙酰辅酶A完全氧化成CO2,伴随着由NAD 和 FAD 通过一个环形途径收集电子的过程(这个过程被成为柠檬酸循环或者三羧酸循环).阶段阶段 III NADH和FADH2的电子通过一系列载体转移给O2,生成H2O和H+梯度,这将促进A
4、TP的形成。葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰CoACoACOCO2 2+H+H2 2O+ATPO+ATP三羧酸循环三羧酸循环糖的有氧氧化糖的有氧氧化乳酸乳酸糖酵解糖酵解线粒体内线粒体内Mitochondria胞浆胞浆Cytosol 糖有氧氧化概况糖有氧氧化概况(线粒体膜线粒体膜)糖有氧氧化的部分过程糖有氧氧化的部分过程:从丙酮酸到:从丙酮酸到TCA第一阶段:第一阶段:丙酮酸氧化脱羧生成乙酰丙酮酸氧化脱羧生成乙酰CoACoA(线粒体)(线粒体)包括:丙酮酸的转运包括:丙酮酸的转运(从胞浆到线粒体)(从胞浆到线粒体)第二阶段:第二阶段:乙酰乙酰CoACoA进入三羧酸循环彻底氧化进入三羧
5、酸循环彻底氧化 (线粒体)(线粒体)二个阶段二个阶段一、丙酮酸进入柠檬酸循环的准备阶段一、丙酮酸进入柠檬酸循环的准备阶段形成乙酰形成乙酰CoA CoA 1.1.丙酮酸氧化脱羧丙酮酸氧化脱羧乙酰乙酰CoACoA的生成的生成 基本反应:基本反应:糖酵解生成的丙酮酸可穿过线粒体膜进入线糖酵解生成的丙酮酸可穿过线粒体膜进入线粒体内室。在丙酮酸脱氢酶系的催化下氧化脱羧,粒体内室。在丙酮酸脱氢酶系的催化下氧化脱羧,生成乙酰辅酶生成乙酰辅酶A A。丙酮酸首先通过线粒体内膜上的运载体转移到线粒体中。丙酮酸首先通过线粒体内膜上的运载体转移到线粒体中。丙酮酸丙酮酸通过通过氧化脱羧氧化脱羧被转化为乙酰被转化为乙酰-
6、CoA和和CO2的的.丙酮酸脱氢酶系丙酮酸脱氢酶系三种酶三种酶五种辅助因子五种辅助因子E1-E1-丙酮酸脱羧酶(也叫丙酮酸脱氢酶)丙酮酸脱羧酶(也叫丙酮酸脱氢酶)E2-E2-二氢硫辛酸乙酰基转移酶二氢硫辛酸乙酰基转移酶E3-E3-二氢硫辛酰胺脱氢酶。二氢硫辛酰胺脱氢酶。焦磷酸硫胺素(焦磷酸硫胺素(TPP)TPP)、硫辛酸、硫辛酸、COASHCOASH、FADFAD、NAD+NAD+丙酮酸脱氢酶系催化酶:丙酮酸脱氢酶系催化酶:这一多酶复合体位于线粒体内膜上,原核细胞则在胞这一多酶复合体位于线粒体内膜上,原核细胞则在胞液中。由丙酮酸脱氢酶,二氢硫辛酰胺转乙酰酶和二氢硫液中。由丙酮酸脱氢酶,二氢硫辛
7、酰胺转乙酰酶和二氢硫辛酰脱氢酸三种酶按一定比例组合成多酶复合体。辛酰脱氢酸三种酶按一定比例组合成多酶复合体。丙酮酸脱氢酶复合体的组成丙酮酸脱氢酶复合体的组成组分组分缩写缩写肽链数肽链数辅基辅基催化的反应催化的反应丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶组分组分E E1 12424TPPTPP丙酮酸氧化脱羧丙酮酸氧化脱羧二氢硫辛酰转二氢硫辛酰转乙酰基酶乙酰基酶E E2 22424硫辛酰胺硫辛酰胺将乙酰基转移到将乙酰基转移到CoACoA二氢硫辛酸脱二氢硫辛酸脱氢酶氢酶E E3 31212FADFAD将还原型硫辛酰胺将还原型硫辛酰胺转变为氧化型转变为氧化型羟乙基羟乙基TPPTPP丙酮酸转变为乙酰丙酮酸转变为乙酰Co
8、ACoA的反应步骤(一)的反应步骤(一)E1 丙酮酸丙酮酸 TPP TPP 丙酮酸丙酮酸TPPTPP加成化合物加成化合物丙酮酸丙酮酸TPPTPP加成化合物加成化合物 羟乙基羟乙基-TPP-TPP共振形式共振形式TPPTPP噻唑环上的噻唑环上的N N与与S S之间活泼的碳原子可释放出之间活泼的碳原子可释放出H H,而成为碳离子,而成为碳离子,与丙酮酸的羰基作用,产生与丙酮酸的羰基作用,产生COCO2 2,同时形成羟乙基,同时形成羟乙基-TPP-TPPE E2 2的硫辛酰胺辅基的硫辛酰胺辅基羟乙基羟乙基-TPPTPP乙酰二氢硫辛酰胺乙酰二氢硫辛酰胺 TPP-ETPP-E1 1E2乙酰基转移到乙酰基
9、转移到CoA分子上形成乙酰分子上形成乙酰CoA(二)(二)由二氢硫辛酰胺转乙酰酶催化使羟乙基由二氢硫辛酰胺转乙酰酶催化使羟乙基-TPP-TPP上的羟乙基被上的羟乙基被氧化成乙酰基,同时转移给硫辛酰胺,形成乙酰硫辛酰胺。氧化成乙酰基,同时转移给硫辛酰胺,形成乙酰硫辛酰胺。乙酰二氢硫辛酰胺乙酰二氢硫辛酰胺 乙酰乙酰CoA CoA 二氢硫辛酰胺二氢硫辛酰胺二氢硫辛酰胺转乙酰酶还催化乙酰硫辛酰胺上的乙基转移二氢硫辛酰胺转乙酰酶还催化乙酰硫辛酰胺上的乙基转移给辅酶给辅酶A A生成乙酰辅酶生成乙酰辅酶A A后,离开酶复合体,同时氧化过程后,离开酶复合体,同时氧化过程中的中的2 2个电子使硫辛酰胺上的二硫键
10、还原为个电子使硫辛酰胺上的二硫键还原为2 2个巯基。个巯基。硫辛酸硫辛酸砷化物对硫辛酰胺的抑制作用砷化物对硫辛酰胺的抑制作用 甘油醛甘油醛-3-3-磷酸氧化成磷酸氧化成1,3-1,3-二磷酸甘油酸二磷酸甘油酸甘油醛甘油醛-3-3-磷酸磷酸脱氢酶脱氢酶 砷酸盐是磷酸的类似物,可以代替磷酸结合到甘油砷酸盐是磷酸的类似物,可以代替磷酸结合到甘油酸的酸的1 1位,并很快水解,使得不能形成位,并很快水解,使得不能形成1,3-1,3-二磷酸甘油酸,二磷酸甘油酸,不能产生不能产生ATPATP,导致解偶联。,导致解偶联。甘油醛甘油醛-3-3-磷酸磷酸 1,3-1,3-二磷酸甘油酸二磷酸甘油酸糖酵解中唯一的糖酵
11、解中唯一的脱氢反应脱氢反应还原型还原型E2E2被氧化反应(三)被氧化反应(三)氧化型氧化型E E3 3 还原型还原型E E2 2 还原型还原型E E3 3 氧化型氧化型E E2 2 还原型还原型E E3 3 氧化型氧化型E3 E3 氧化型氧化型E E3 3E3其作用机制是:其作用机制是:二氢硫辛酰胺脱氢酶使还原的二氢硫辛酰胺脱氢重新生成二氢硫辛酰胺脱氢酶使还原的二氢硫辛酰胺脱氢重新生成硫辛酰胺,以进行下一轮反应。同时将氢传递给硫辛酰胺,以进行下一轮反应。同时将氢传递给FADFAD,生成,生成FADH2FADH2。在二氢。在二氢硫辛酰胺脱氢酶催化下,将硫辛酰胺脱氢酶催化下,将FADH2FADH2
12、上的上的H H转移给转移给NADNAD,形成,形成NADHNADH和和H H。丙酮酸脱氢酶复合体结构丙酮酸脱氢酶复合体结构丙酮酸脱氢酶复合体由丙酮酸脱氢酶复合体由6060条肽链组成,总分子量为条肽链组成,总分子量为50,00kD50,00kD,直径约,直径约30nm30nm,在电子显微镜下可以看到。,在电子显微镜下可以看到。E2E2是是复合体的核心,复合体的核心,E1E1及及E3E3结合在结合在E2E2的外面。的外面。E2E2有一个由赖有一个由赖氨酸残基与硫辛酰胺相连的长链,这个长臂伸长后可达氨酸残基与硫辛酰胺相连的长链,这个长臂伸长后可达1.4nm1.4nm,它具有极大的转动灵活性,可将底物
13、从一个酶转,它具有极大的转动灵活性,可将底物从一个酶转送到另一个酶。送到另一个酶。硫辛酰赖氨酰臂硫辛酰赖氨酰臂丙酮酸转化成乙酰辅酶丙酮酸转化成乙酰辅酶A丙酮酸脱氢酶复合体的调控丙酮酸脱氢酶复合体的调控 丙酮酸脱氢酶复合体催化的这个反应是哺乳动物体内丙酮酸脱氢酶复合体催化的这个反应是哺乳动物体内使丙酮酸转变为乙酰使丙酮酸转变为乙酰CoACoA的唯一途径。的唯一途径。乙酰乙酰CoACoA既是柠檬酸既是柠檬酸循环的入口,又是脂类生物合成的起始物质。循环的入口,又是脂类生物合成的起始物质。1 1产物控制产物控制 产物产物NADHNADH抑制抑制E E3 3,乙酰,乙酰CoACoA抑制抑制E E2 2。
14、如果。如果NADHNADH和乙酰和乙酰CoACoA处于高浓处于高浓度,则度,则E2E2处于与乙酰基结合的形式,不再接受羟乙基基团,处于与乙酰基结合的形式,不再接受羟乙基基团,E1E1上的上的TPPTPP停留在结合状态,抑制丙酮酸脱羧停留在结合状态,抑制丙酮酸脱羧。2 2磷酸化和去磷酸化的调控磷酸化和去磷酸化的调控 E E2 2分子上结合着两种特殊的酶,一种称为激酶,另一种称为磷酸酶,分子上结合着两种特殊的酶,一种称为激酶,另一种称为磷酸酶,它们分别使它们分别使E E1 1磷酸化和去磷酸化,去磷酸化形式是磷酸化和去磷酸化,去磷酸化形式是E E1 1的活性形式。的活性形式。CaCa2+2+通过激活
15、磷酸酶的作用,也能使通过激活磷酸酶的作用,也能使E E1 1活化。活化。柠檬酸循环柠檬酸循环 柠檬酸循环也叫三羧酸循环柠檬酸循环也叫三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle),又叫做又叫做TCA循环循环,是由于该循环的第一个产物是柠檬酸,是由于该循环的第一个产物是柠檬酸,它含有三个羧基,故此得名。因为德国科学家它含有三个羧基,故此得名。因为德国科学家Hans Krebs在阐明柠檬酸循环中作出了突出贡献,又将此途径在阐明柠檬酸循环中作出了突出贡献,又将此途径称为称为Krebs循环。循环。乙酰辅酶乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合成六碳三羧酸即柠檬酸,经与草酰乙酸缩合成六碳三羧酸即柠檬酸
16、,经过一系列代谢反应,乙酰基被彻底氧化,草酰乙酸得以过一系列代谢反应,乙酰基被彻底氧化,草酰乙酸得以再生的过程称为再生的过程称为三羧酸循环三羧酸循环。OCH3-C-SCoACoASHNADH+CO2FADH2H2ONADH+CO2NADHGTP三羧酸循环三羧酸循环 (TCA)草酰乙酸草酰乙酸 再生阶段再生阶段 柠檬酸的柠檬酸的生成阶段生成阶段 氧化脱氧化脱 羧阶段羧阶段柠檬酸柠檬酸异柠檬酸异柠檬酸顺乌头酸顺乌头酸 酮戊二酸酮戊二酸琥珀酸琥珀酸琥珀酰琥珀酰CoACoA延胡索酸延胡索酸苹果酸苹果酸草酰乙酸草酰乙酸NAD+NAD+FADNAD+TCA第一阶段:柠檬酸生成第一阶段:柠檬酸生成H2O草酰
17、乙酸草酰乙酸 OCH3-C-SCoACoASHH2O柠檬酸合成酶柠檬酸合成酶顺乌头酸酶顺乌头酸酶草酰乙酸与乙酰草酰乙酸与乙酰CoACoA缩合形成柠檬酸缩合形成柠檬酸 草酰乙酸草酰乙酸 乙酰乙酰CoACoA 柠檬酰柠檬酰CoACoA 柠檬酸柠檬酸 CoA 柠檬酸合酶柠檬酸合酶1 11 1221 12Step 1.乙酰乙酰CoACoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸与草酰乙酸缩合成柠檬酸柠檬酸的形成:柠檬酸的形成:乙酰辅酶与草酰乙酸缩合成柠檬酸。乙酰辅酶与草酰乙酸缩合成柠檬酸。反应反应由柠檬酸合酶催化,此酶是一个调控酶。由柠檬酸合酶催化,此酶是一个调控酶。草酰乙酸先与酶结草酰乙酸先与酶结合,导致酶的结构发生
18、变化,暴露出与乙酰辅酶的结合部合,导致酶的结构发生变化,暴露出与乙酰辅酶的结合部位,位,属于属于“诱导契合诱导契合”模型。模型。反应的能量由乙酰反应的能量由乙酰CoACoA的高能硫酯键提供,所以使反应不的高能硫酯键提供,所以使反应不可逆。此为醇醛缩合反应,先缩合成柠檬酰可逆。此为醇醛缩合反应,先缩合成柠檬酰CoACoA,然后水解。,然后水解。这步反应由这步反应由 C4 C6 1.化学反应过程化学反应过程 Step 1 柠檬酸(柠檬酸(6C)是由乙酰辅酶)是由乙酰辅酶A(2C)和草酰乙酸)和草酰乙酸(4C)通过通过柠檬酸合酶催化不可逆缩合柠檬酸合酶催化不可逆缩合 形成形成。Step 柠檬酸异构化
19、形成异柠檬酸柠檬酸异构化形成异柠檬酸 柠檬酸柠檬酸 顺顺-乌头酸乌头酸 异柠檬酸异柠檬酸乌头酸酶乌头酸酶乌头酸酶乌头酸酶2 22 22 21 11 11 1异柠檬酸的形成:异柠檬酸的形成:柠檬酸由顺乌头酸酶催化,脱水,然后加水,柠檬酸由顺乌头酸酶催化,脱水,然后加水,从而改变分子内从而改变分子内OHOH和和H H的位置,使原来在的位置,使原来在C3C3上的羟基转到上的羟基转到C2C2上,上,生成异柠檬酸。催化这两步反应是同一酶,其中间产物为顺乌头生成异柠檬酸。催化这两步反应是同一酶,其中间产物为顺乌头酸与酶结合在一起以复合物形式存在。酸与酶结合在一起以复合物形式存在。Step 2 柠檬酸通过一
20、个脱水步骤和一个水合步骤异构化形成异柠檬酸;cis-aconitate(顺乌顺乌头酸头酸)是这个转变过程中的中间体是这个转变过程中的中间体,因此催化这一步的酶被成为 aconitase(乌头酸酶)(乌头酸酶).TCA第二阶段:氧化脱羧(第二阶段:氧化脱羧(C6C4)CO2GDPPiGTPNAD+NADH+H+NAD+NADH+H+CoASH异柠檬酸脱氢酶异柠檬酸脱氢酶CO2 酮戊二酸酮戊二酸脱氢酶脱氢酶琥珀酸琥珀酸硫激酶硫激酶异柠檬酸氧化形成异柠檬酸氧化形成酮戊二酸酮戊二酸 异柠檬酸脱氢酶异柠檬酸脱氢酶 异柠檬酸异柠檬酸 草酰琥珀酸草酰琥珀酸酮戊二酸酮戊二酸1 12 21 12 2Step 3
21、 这阶段放出了这阶段放出了1 1分子分子CO2,由,由 C6 C5 ;产生;产生1 1分子分子NADHStep 3.异柠檬酸氧化脱羧异柠檬酸氧化脱羧 异柠檬酸氧化脱羧生成异柠檬酸氧化脱羧生成-酮戊二酸酮戊二酸:异柠檬酸在异柠檬:异柠檬酸在异柠檬酸脱氢酶作用下反应中间物是草酰琥珀酸,它是一个不稳酸脱氢酶作用下反应中间物是草酰琥珀酸,它是一个不稳定的定的-酮酸酮酸,当与酶结合则脱羧形成,当与酶结合则脱羧形成-酮戊二酸,脱下酮戊二酸,脱下的氢由的氢由NADNAD接受,生成接受,生成NADHNADH和和H H。异柠檬酸脱氢酶是三。异柠檬酸脱氢酶是三羧酶循环中羧酶循环中第二个调节酶。第二个调节酶。Ste
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