[医药卫生]济宁B3AR及瘦素基因多态性与肥胖及糖尿病修正版课件.ppt

1、LOGO山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院陈陈 丽丽3-AR3-AR及瘦素基因多态性及瘦素基因多态性与肥胖及与肥胖及2 2型糖尿病的基础与临床研究型糖尿病的基础与临床研究 内容摘要内容摘要33肾上腺素能受体在糖尿病肥胖中的作用如何肾上腺素能受体在糖尿病肥胖中的作用如何瘦素与糖尿病肥胖的关系如何瘦素与糖尿病肥胖的关系如何脂肪酸代谢相关酶在脂质沉积中的分子机制如何脂肪酸代谢相关酶在脂质沉积中的分子机制如何从从“代谢流代谢流”角度思考糖尿病肥胖的病因角度思考糖尿病肥胖的病因中国人肥胖及糖尿病特点中国人肥胖及糖尿病特点腹型肥胖为主腹型肥胖为主相同相同BMI,内脏脂肪含量更多内脏脂肪含量更多易并发易并发2

2、型糖尿病及型糖尿病及心脑血管病心脑血管病苹果型苹果型v3-AR3-AR和瘦素等脂肪因子和瘦素等脂肪因子v脂肪酸代谢调控的关键酶脂肪酸代谢调控的关键酶目前糖尿病肥胖研究领域两大重要靶点目前糖尿病肥胖研究领域两大重要靶点棕色脂肪棕色脂肪白色脂肪白色脂肪3-AR异常脂质沉积异常脂质沉积胰岛素抵抗胰岛素抵抗瘦素瘦素摄摄 食食能量代谢能量代谢脂肪分解脂肪分解产热调节产热调节肥胖肥胖糖尿病糖尿病及血管并发症及血管并发症脂肪因子脂肪因子游离脂肪酸游离脂肪酸（FFAFFA）FABP4FABP4FFAFFA甘油二酯甘油二酯甘油三酯，脂质沉积甘油三酯，脂质沉积氧化氧化,产热供能产热供能DGATDGATFABP4F

3、ABP4：脂肪酸结合蛋白脂肪酸结合蛋白4 4DGATDGAT：二酯酰甘油酰基转移酶二酯酰甘油酰基转移酶CPT1CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶肉毒碱棕榈酰转移酶CPT1CPT1脂肪酸代谢调控的关键酶脂肪酸代谢调控的关键酶临床研究临床研究在人群水平上，探讨在人群水平上，探讨 3-AR3-AR基因型及脂肪因基因型及脂肪因子水平在汉族人群肥子水平在汉族人群肥胖、糖尿病及血管并胖、糖尿病及血管并发症中的作用与影响发症中的作用与影响因素并进行干预研究因素并进行干预研究动物研究动物研究 在动物模型水平，探在动物模型水平，探讨重组瘦素对糖尿病讨重组瘦素对糖尿病大鼠的糖脂代谢及胰大鼠的糖脂代谢及胰岛素抵抗的影响岛

4、素抵抗的影响组织及细胞研究组织及细胞研究利用人体脂肪组织及利用人体脂肪组织及脂质沉积的细胞模型，脂质沉积的细胞模型，对异常脂质沉积的机对异常脂质沉积的机制及干预进行探讨制及干预进行探讨研究思路研究思路问题一问题一 3 3肾上腺素能受体肾上腺素能受体在糖尿病肥胖中的作用如何在糖尿病肥胖中的作用如何33肾上腺素能受体（肾上腺素能受体（3-AR3-AR）v 33肾上腺素能受体是肾上腺素能受体家族中的一员肾上腺素能受体是肾上腺素能受体家族中的一员v 主要分布于脂肪组织主要分布于脂肪组织,在机体能量和脂肪恒定调控中起重要作用在机体能量和脂肪恒定调控中起重要作用非颤栗产热作用非颤栗产热作用促进脂肪分解促进

5、脂肪分解3-AR3-AR棕色脂肪棕色脂肪白色脂肪白色脂肪33肾上腺素能受体活性的降低肾上腺素能受体活性的降低糖尿病肥胖的发生糖尿病肥胖的发生 3-AR3-AR基因突变是否与糖尿病肥胖的发生相关基因突变是否与糖尿病肥胖的发生相关 肥胖及非肥胖的肥胖及非肥胖的糖尿病和对照人群糖尿病和对照人群体重指数，腰围体重指数，腰围腰臀比，体脂分析腰臀比，体脂分析ELISAELISA法检测法检测脂肪因子水平脂肪因子水平血糖血脂血糖血脂糖化血红蛋白糖化血红蛋白胰岛素，胰岛素，计算计算HOMAHOMA指数等指数等PCRPCRRFLPRFLP法法检测基因型，分析检测基因型，分析等位基因频率等位基因频率统计分析统计分析

6、3-AR3-AR基因型与肥胖，糖尿病基因型与肥胖，糖尿病及血管并发症的关系，并探讨临床相关及血管并发症的关系，并探讨临床相关影响因素影响因素3-AR3-AR基因多态性基因多态性在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用汉族人群汉族人群3-AR3-AR基因基因Arg64Arg64多态等位频率明显高于白种人多态等位频率明显高于白种人 等等位位频频率率0.000.000.020.020.040.040.060.060.080.080.100.100.120.120.140.140.160.160.180.180.200.20美国美国芬兰芬兰中国中国3-AR3-AR基因分布特

7、征基因分布特征2 2型糖尿病型糖尿病3-AR3-AR基因基因Arg64Arg64变异携带者变异携带者胰岛素抵抗状态更明显，体重指数更大，特别是腹型肥胖明显胰岛素抵抗状态更明显，体重指数更大，特别是腹型肥胖明显项目项目Trp/TrpTrp/ArgWHR0.870.020.900.03BMI(kg/m2)24.142.0725.892.27HOMA-IR1.420.261.610.23 肥胖患者肥胖患者3-AR3-AR基因基因Arg64Arg64等位基因频率较体重正常者明显升高等位基因频率较体重正常者明显升高21.5421.54 VS 11.26 VS 11.263-AR3-AR与与T2DMT2D

8、M和肥胖关系和肥胖关系3-AR3-AR与血管并发症的关系与血管并发症的关系3-AR3-AR基因基因Arg64Arg64变异携带者更易发生糖尿病肾病变异携带者更易发生糖尿病肾病组别组别例数例数基因基因型型(%)(%)等位基因频率等位基因频率(%)(%)Trp64/Trp64 Trp64/Arg64 Trp64/Arg64 Trp64 Arg64 Normal 组组 54 37（0.685）17（0.315）0 84.3 15.7DM组组 180 123（0.683）53（0.295）4（0.022）83.1 16.9DMN组组 50 39（0.780）10（0.200）1（0.020）88.0

9、12.0DN组组 52 26（0.500）24（0.462）2（0.038）73.1 26.9DR组组 47 37（0.787）9（0.192）1（0.021）88.3 11.7DPN组组 31 21（0.677）10（0.323）0 83.9 16.1 DNDN组与组与NormalNormal组比较，组比较，DNDN组与组与DMNDMN组比较，组比较，P0.05P0.05 DMNDMN：糖尿病无血管并发症；：糖尿病无血管并发症；DNDN：糖尿病肾病；：糖尿病肾病；DRDR：糖尿病视网膜病变；：糖尿病视网膜病变；DPNDPN：糖尿病神经病变：糖尿病神经病变小结一小结一u3-AR3-AR基因多态

10、性与肥胖、尤其是腹型肥胖以及基因多态性与肥胖、尤其是腹型肥胖以及胰岛素抵抗相关，可能促进肥胖和胰岛素抵抗相关，可能促进肥胖和2 2型糖尿病的发型糖尿病的发生和发展生和发展u33肾上腺素能受体是潜在的抗肥胖症和抗糖尿病肾上腺素能受体是潜在的抗肥胖症和抗糖尿病的理想靶点。的理想靶点。问题二问题二 瘦素瘦素与糖尿病肥胖的关系如何与糖尿病肥胖的关系如何瘦素瘦素 近近1010余年最重要的脂肪因子之一余年最重要的脂肪因子之一抑制食欲抑制食欲增加能量消耗增加能量消耗影响脂肪合成影响脂肪合成瘦素瘦素脂肪和体重调节脂肪和体重调节调节摄食调节摄食细胞细胞:胰岛素分泌胰岛素分泌肝脏肝脏:肝糖输出肝糖输出胃胃:调节胃

11、排空调节胃排空骨骼肌骨骼肌:葡萄糖摄取葡萄糖摄取脂肪：脂肪：脂解作用脂解作用大鼠糖尿病模型大鼠糖尿病模型给予重组瘦素给予重组瘦素血糖血脂等代谢血糖血脂等代谢指标，胰岛素等激指标，胰岛素等激素水平素水平肥胖及非肥胖的肥胖及非肥胖的糖尿病和对照人群糖尿病和对照人群体重指数，腰围体重指数，腰围腰臀比，体脂分析腰臀比，体脂分析ELISAELISA法检测法检测血清瘦素水平血清瘦素水平血糖血脂血糖血脂糖化血红蛋白糖化血红蛋白胰岛素，胰岛素，计算计算HOMAHOMA指数等指数等统计分析血清瘦素水统计分析血清瘦素水平与肥胖，糖尿病及血管并发症的平与肥胖，糖尿病及血管并发症的关系，并探讨临床相关影响因素关系，并

12、探讨临床相关影响因素饮食运动干预饮食运动干预瘦素瘦素在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用及干预研究在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用及干预研究 体脂含量越高，腰围越大，胰岛素水平越高，体脂含量越高，腰围越大，胰岛素水平越高，瘦素水平越高。瘦素水平越高。BetaBSEBp值值%Body Fat0.2560.3780.1610.021Sex0.60712.0172.0380.0001FINS0.1510.2030.0650.002Waist0.2150.2690.0950.005多元逐步回归分析多元逐步回归分析瘦素瘦素与与T2DMT2DM和肥胖的关系和肥胖的关系血清瘦素水平与血清瘦素水平与DMDM血

13、管并发症的关系血管并发症的关系 2 2型糖尿病患者有血管并发症者血清瘦素水平型糖尿病患者有血管并发症者血清瘦素水平显著高于无血管并发症组者显著高于无血管并发症组者0 05 51010151520202525血管并发症（血管并发症（+）血管并发症（血管并发症（-）肥胖组肥胖组非肥胖组非肥胖组*血清瘦素血清瘦素单纯性肥胖患者饮食控制加适当运动可有效降单纯性肥胖患者饮食控制加适当运动可有效降低体重和腰围，改善胰岛素抵抗及瘦素抵抗低体重和腰围，改善胰岛素抵抗及瘦素抵抗饮食运动干预对胰岛素瘦素抵抗的影响饮食运动干预对胰岛素瘦素抵抗的影响N=216N=216例例重组瘦素治疗对糖尿病大鼠的影响重组瘦素治疗对

14、糖尿病大鼠的影响瘦素可影响瘦素可影响STZSTZ大鼠的血糖大鼠的血糖,摄食，体重及胰岛素敏感性摄食，体重及胰岛素敏感性小结二小结二 瘦素抵抗参与肥胖瘦素抵抗参与肥胖,2,2型糖尿病及其并型糖尿病及其并发症的发生和发展，与胰岛素抵抗相发症的发生和发展，与胰岛素抵抗相互关联互关联改善瘦素抵抗必将为肥胖症和糖尿病改善瘦素抵抗必将为肥胖症和糖尿病的治疗提供新的手段和新思路的治疗提供新的手段和新思路,具有具有广阔的前景。广阔的前景。问题三问题三脂质沉积的分子机制如何脂质沉积的分子机制如何游离脂肪酸代谢在其中作用如何游离脂肪酸代谢在其中作用如何细胞内脂质沉积与肥胖细胞内脂质沉积与肥胖v异位脂质沉积在糖尿病

15、肥胖的发生发展中起关键异位脂质沉积在糖尿病肥胖的发生发展中起关键作用作用v高游离脂肪酸作为脂肪代谢的枢纽是其中的高游离脂肪酸作为脂肪代谢的枢纽是其中的始动始动因素因素，然而当游离脂肪酸浓度过高时，过量的游，然而当游离脂肪酸浓度过高时，过量的游离脂肪酸导致脂肪酸代谢紊乱，异位脂质沉积发离脂肪酸导致脂肪酸代谢紊乱，异位脂质沉积发生。生。过量游离脂肪酸过量游离脂肪酸细胞膜细胞膜游离脂肪酸摄取游离脂肪酸摄取FAFA酰基辅酶酰基辅酶A A 氧化氧化CPT-1CPT-1甘油二酯甘油二酯DGATDGAT甘油三酯合成甘油三酯合成 FABP4FABP4细胞内脂质沉积细胞内脂质沉积肥胖及糖尿病肥胖及糖尿病游离脂肪

16、酸代谢与细胞内脂质沉积游离脂肪酸代谢与细胞内脂质沉积 FABP4FABP4：脂肪酸结合蛋白脂肪酸结合蛋白4 4DGATDGAT：二酯酰甘油酰基转移酶二酯酰甘油酰基转移酶CPT1CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶肉毒碱棕榈酰转移酶人皮下及内脏人皮下及内脏脂肪组织脂肪组织 微小样本同位素微小样本同位素标记测定局部脂肪标记测定局部脂肪FFAFFA吸收与释放能力吸收与释放能力 底物标记法，底物标记法，RT-PCRRT-PCR及及Western BlotWestern Blot测定测定 脂肪代谢酶活性及相关脂肪代谢酶活性及相关蛋白水平蛋白水平游离脂肪酸代谢通路及脂质沉积机制研究游离脂肪酸代谢通路及脂质沉积机制

17、研究 v细胞内脂质沉积的关键：细胞内脂质沉积的关键：甘油三酯合成甘油三酯合成v二脂酰甘油酰基转移酶二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT)(DGAT)是催化甘油三酯是催化甘油三酯合成的最后一步限速酶合成的最后一步限速酶v活性如何调节？活性如何调节？组织水平组织水平DGAT在不同部位脂肪组织的活性在不同部位脂肪组织的活性*网膜脂肪的二脂酰甘油酰基转移酶网膜脂肪的二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT)(DGAT)活性更高活性更高网膜脂肪网膜脂肪皮下脂肪皮下脂肪 二脂酰甘油酰基转移酶二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT)(DGAT)是催化甘油三酯合成的最是催化甘油三酯合成的最后一步限速酶。后一步限速酶。游离脂肪酸代谢通

18、路及脂质沉积干预研究游离脂肪酸代谢通路及脂质沉积干预研究 棕榈酸及棕榈酸及二甲双胍干预二甲双胍干预构建巨噬细胞构建巨噬细胞脂质沉积模型脂质沉积模型 观察观察FOXO1-FOXO1-脂肪酸脂肪酸结合蛋白结合蛋白4 4信号通路信号通路作用作用细胞水平细胞水平v细胞内脂质沉积第一关：细胞内脂质沉积第一关：游离脂肪酸摄取游离脂肪酸摄取v该过程主要由游离脂肪该过程主要由游离脂肪酸结合蛋白酸结合蛋白4(FABP4)4(FABP4)介导，介导，该蛋白如何调节该蛋白如何调节?v细胞内脂质沉积细胞内脂质沉积如何减如何减少少？-250棕榈酸棕榈酸(0.1 mM)二甲双胍二甲双胍(uM)500-+-+100+二甲双

19、胍对细胞内脂质沉积的影响二甲双胍对细胞内脂质沉积的影响细胞水平细胞水平Why？棕榈酸显著棕榈酸显著增加细胞内增加细胞内脂质沉积脂质沉积 二甲双胍降低棕榈酸所二甲双胍降低棕榈酸所致的细胞内脂质沉积，致的细胞内脂质沉积，且呈剂量依赖性且呈剂量依赖性+-+棕榈酸棕榈酸(0.1 mM)-FABP4 siRNA(100nM)-+作为介导游离脂肪酸摄取的关键酶，脂肪酸结合蛋白作为介导游离脂肪酸摄取的关键酶，脂肪酸结合蛋白4 4是否参与高游离脂肪酸所致的细胞内脂质沉积是否参与高游离脂肪酸所致的细胞内脂质沉积？细胞水平细胞水平脂肪酸结合蛋白脂肪酸结合蛋白4 4对细胞脂质沉积的影响对细胞脂质沉积的影响采用采用s

20、iRNAsiRNA干扰技术沉默干扰技术沉默FABP4FABP4基因，基因，结果发现无论在基础状态还是高游离脂肪酸下，结果发现无论在基础状态还是高游离脂肪酸下，FABP4FABP4基因沉默基因沉默能减少细胞内脂肪沉积。能减少细胞内脂肪沉积。提示：脂肪酸结合蛋白提示：脂肪酸结合蛋白4 4参与高游离脂肪酸所致细胞参与高游离脂肪酸所致细胞内脂肪沉积的调节内脂肪沉积的调节基础状态基础状态高游离脂肪酸状态高游离脂肪酸状态Met(uM)PA(0.1 mM)+-+100250500050100150200250FABP4 mRNA(%of Control)*300RT-PCRRT-PCR结果显示二甲双胍在转录

21、水平调节脂肪酸结合蛋白结果显示二甲双胍在转录水平调节脂肪酸结合蛋白4 4的表达的表达 二甲双胍对脂肪酸结合蛋白二甲双胍对脂肪酸结合蛋白4 4的调节作用的调节作用基因转录水平基因转录水平v 目前研究表明参与脂肪酸代谢调控的转录因目前研究表明参与脂肪酸代谢调控的转录因子非常多，叉头状转录因子子非常多，叉头状转录因子O1O1（forkhead forkhead transcription factor O1,transcription factor O1,FoxO1FoxO1）作为）作为FoxFox蛋蛋白家族中的一员，常表达于肝脏，脂肪，骨骼白家族中的一员，常表达于肝脏，脂肪，骨骼肌等糖脂代谢活跃的

22、器官。肌等糖脂代谢活跃的器官。vFoxO1FoxO1可参与多种脂代谢相关酶的调节，如脂蛋可参与多种脂代谢相关酶的调节，如脂蛋白脂肪酶（白脂肪酶（LPLLPL）等，可能是肥胖与糖尿病发病）等，可能是肥胖与糖尿病发病的联系纽带。的联系纽带。野生型野生型 负显性型负显性型-持续激活型持续激活型Foxo1 质粒质粒DNAFABP4-actinAFABP4-actinFoxo1 siRNA(100nM)棕榈酸棕榈酸(0.1 mM)-+-+-+B转录因子转录因子FOXO1FOXO1是否参与二甲双胍对脂肪酸结合蛋白是否参与二甲双胍对脂肪酸结合蛋白4 4表达的调节？表达的调节？DNADNA转染基因过表达转染基

23、因过表达 siRNAsiRNA基因沉默基因沉默 FOXO1FOXO1对脂肪酸结合蛋白对脂肪酸结合蛋白4 4的调节作用的调节作用我们采用我们采用FOXO1FOXO1质粒质粒DNADNA过表达过表达FABP4FABP4基因，发现基因，发现野生型野生型和和持续持续激活型激活型显著增加显著增加FABP4FABP4的表达，的表达，而而负显性型负显性型显著降低其表达显著降低其表达采用采用siRNAsiRNA沉默沉默FOXO1FOXO1，发现，发现FOXO1siRNAFOXO1siRNA可降低可降低FABP4FABP4的表的表达，同时逆转棕榈酸所致的达，同时逆转棕榈酸所致的FABP4FABP4表达的升高表达

24、的升高提示：转录因子提示：转录因子FOXO1FOXO1参与了二甲双胍对脂肪酸结合蛋白参与了二甲双胍对脂肪酸结合蛋白4 4表达调节表达调节 棕榈酸棕榈酸(0.1 mM)-二甲双胍二甲双胍(250uM)DAPI核染色核染色FOXO1染色染色合并合并+-+二甲双胍通过二甲双胍通过促进转录因子促进转录因子FOXO1FOXO1核外排核外排，降低其转录，降低其转录活性，而抑制活性，而抑制脂肪酸结合蛋脂肪酸结合蛋白白4 4的转录的转录二甲双胍对二甲双胍对FOXO1FOXO1转录活性的影响转录活性的影响基础状态基础状态高游离脂肪酸状态高游离脂肪酸状态Foxo REB脂肪酸结合蛋白脂肪酸结合蛋白4Foxo1 脂

25、肪酸结合蛋白脂肪酸结合蛋白4细胞内脂质沉积细胞内脂质沉积二甲双胍二甲双胍二甲双胍抑制细胞内脂质沉积信号通路图二甲双胍抑制细胞内脂质沉积信号通路图二甲双胍可通过二甲双胍可通过促进促进FOXO1FOXO1核外排，核外排，抑制其转录活性抑制其转录活性进而抑制游离脂进而抑制游离脂肪酸结合蛋白肪酸结合蛋白4 4的的表达，减少游离表达，减少游离脂肪酸摄取，进脂肪酸摄取，进而减少细胞内脂而减少细胞内脂质沉积。质沉积。小结三小结三 脂肪酸代谢相关酶在内脏脂肪细胞及脂肪酸代谢相关酶在内脏脂肪细胞及巨噬细胞脂质沉积中发挥一定作用。巨噬细胞脂质沉积中发挥一定作用。二甲双胍可通过二甲双胍可通过FOXO1-FABP4F

26、OXO1-FABP4信号通信号通路减轻脂质沉积，为肥胖糖尿病的治路减轻脂质沉积，为肥胖糖尿病的治疗提供了新的治疗靶点。疗提供了新的治疗靶点。从从“代谢流代谢流”(metabolic flux)(metabolic flux)角度角度思考糖尿病肥胖的病因思考糖尿病肥胖的病因“代谢流代谢流”原指处于一定环境条件下的微生物培养物中，参原指处于一定环境条件下的微生物培养物中，参与代谢的物质按一定规律流动，形成微生物代谢的物质流。与代谢的物质按一定规律流动，形成微生物代谢的物质流。代谢物质的流动过程是一种类似代谢物质的流动过程是一种类似“流体流动流体流动”的过程，它具的过程，它具备流动的一切属性，诸如方

27、向性、连续性、有序性、可调性备流动的一切属性，诸如方向性、连续性、有序性、可调性等，并且可以接受疏导、阻塞、分流、汇流等等，并且可以接受疏导、阻塞、分流、汇流等“治理治理”，也，也可能发生可能发生“干枯干枯”和和“溢出（泛滥）溢出（泛滥）”等现象等现象 “代谢流代谢流”概念的引入概念的引入代谢流的代谢流的“源源”与与“流流”胃肠道胃肠道肝脏肝脏体循环体循环骨骼肌骨骼肌脂肪细胞脂肪细胞代谢流的方向代谢流的方向减少摄取减少摄取增加消耗增加消耗糖尿病肥胖治疗的靶点糖尿病肥胖治疗的靶点肥胖直接导致的健康后果肥胖直接导致的健康后果 增加的脂肪数量导致：-骨关节炎,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等.增加的脂肪细

28、胞数量导致：-胰岛素抵抗导致2型糖尿病，癌症,心血管疾病，非酒精性脂肪肝等。v调调整年整年龄后龄后的相的相关性关性风险风险(RR)(RR)vHartemink N et al.Hartemink N et al.Am J Epidemiol Am J Epidemiol 2006;163:1042-522006;163:1042-52vBMIBMIvNIDDK,non-insulin-dependent diabetes mellitus.Carey VJ et al.Am J Epidemiol 1997;145:614-9.v*http:/www.idf.org/home/index.cf

29、m?unode=4A7F23CB-FA35-4471-BB06-0294AD33F2FC accessed Apr 2008http:/www.idf.org/home/index.cfm?unode=4A7F23CB-FA35-4471-BB06-0294AD33F2FC accessed Apr 2008v7196.396.3v2424v2020v1616v1212v8 8v4 4v0 0vAge-adjusted models of NIDDMAge-adjusted models of NIDDMv relative risk relative riskvWaist circumfer

30、ence(cm)Waist circumference(cm)vFemalesFemalesv80cm80cm*vMalesMalesv94cm94cm*v*Thresholds for abdominal obesity in Europids as defined by IDFThresholds for abdominal obesity in Europids as defined by IDF腹型肥胖增加腹型肥胖增加2型糖尿病的进展型糖尿病的进展超重超重/肥胖增加心血管发生风险肥胖增加心血管发生风险vBMIBMI（kg/mkg/m2 2）v,中国预防医学杂志中国预防医学杂志 .200

31、3.2003年年 2 2月第月第 4 4卷第卷第 1 1 期期v患病率（患病率（%）v据估计，体重每增加据估计，体重每增加5kg CHD5kg CHD风险增加风险增加30%30%vRidderstrale M,et al.J Intern Ridderstrale M,et al.J Intern Med.2006;259:314-22 Med.2006;259:314-22 GLP-1 全新独特作用机制，全面调节血糖全新独特作用机制，全面调节血糖v促进饱感促进饱感v降低食欲降低食欲v细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌v肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降v减

32、少肝糖输出减少肝糖输出v细胞细胞:v减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌v胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空v进食促进进食促进vGLP-1分泌分泌v降低降低v细胞负细胞负荷荷v增加增加v细胞反细胞反应应vFlint A,et al.Flint A,et al.J Clin InvestJ Clin Invest.1998;101:515-520;.1998;101:515-520;vLarsson H,et al.Larsson H,et al.Acta Physiol ScandActa Physiol Scand.1997;160:413-422;.1997;160:413-422;v

33、Nauck MA,et al.Nauck MA,et al.DiabetologiaDiabetologia.1996;39:1546-1553;.1996;39:1546-1553;vDrucker DJ.Drucker DJ.Diabetes.Diabetes.1998;47:159-169.1998;47:159-169.百泌达的诞生，来自大自然的恩赐百泌达的诞生，来自大自然的恩赐 vNielsen LL,et al.Regul Pept.2004;117:77-88Nielsen LL,et al.Regul Pept.2004;117:77-88百泌达，化学名艾塞那肽(Exenati

34、de)人工合成的希拉巨蜥唾液中的一种蛋白质百泌达，降糖减重，一举两达百泌达，降糖减重，一举两达全面应对患者挑战全面应对患者挑战直击糖尿病核心缺陷，改善细胞功能智能调控血糖，疗效长期卓越降低体重，更多获益9年临床经验，应用更安心u未来糖尿病肥胖治未来糖尿病肥胖治疗要针对疗要针对“代谢流代谢流”各个环节，注重各个环节，注重“疏与堵结合疏与堵结合”总总 结结u要重视从要重视从“代谢流代谢流”角度思考糖尿病肥胖角度思考糖尿病肥胖的病因与发病机制的病因与发病机制发表论文情况（发表论文情况（SCISCI文章文章6 6篇）篇）1.Lin P,Chen L,Li D,Liu J,Yang N,Sun Y,Xu

35、 Y,Fu Y,Hou X.Adiponectin reduces glucotoxicity-induced apoptosis of Ins-1 rat insulin-secreting cells on a microfluidic chip.Tohoku J Exp Med,2009 Jan;217(1):59-65.2.Hou XG,Moser S,Sarr MG,Thompson GB,Que FG,Jensen MD.Visceral and subcutaneous adipose tissue diacylglycerol acyltransferase activity

36、in humans.Obesity(Silver Spring).2009 Jun;17(6):1129-34.Epub 2009 Feb 5.3.Shihong Chen,Alan Rees.Atherosclerosis and lioproteins:vascular cell senescence and atherosclerosis.Current Opinion in Lipidology.2007,18:600-6024.Jun Song,Pingping Ren,Lin Zhang,Xingli Wang,Li Chen,Ying H Shen.Metformin reduc

37、es lipid accumulation in macrophages by inhibiting FOXO1-mediated transcription of fatty acid-binding protein 4.Biochem Biophys Res Commun.2010 Jan 25.Epub ahead of print 5.Hou Weikai,Xu Yuxin,Yu Ting,Zhang Li,Zhang Wenwen,Fu Chunli,Sun Yu,Wu Qing,Chen Li,Adipocytokines and breast cancer risk.Chin M

38、ed J.2007;120(18):1592-15966.Aled Roberts,Shihong Chen,Alan Rees.Nutrition and Metabolism.Current Opinion in Lipidology.2008,19:427-428发表论文情况发表论文情况 （中文核心期刊（中文核心期刊2020篇）篇）1.1.庄向华，陈诗鸿，倪一虹等庄向华，陈诗鸿，倪一虹等.糖尿病一级亲属正常糖耐量人群脂联素糖尿病一级亲属正常糖耐量人群脂联素/瘦素比值与胰岛素抵抗相关性瘦素比值与胰岛素抵抗相关性.中华内科杂中华内科杂志志.2008,47:760-761.2008,47:76

39、0-7612.2.陈丽，冉祥凯，董明等陈丽，冉祥凯，董明等.饮食、运动治疗对单纯性肥胖症患者瘦素及内分泌脂肪调节激素水平的影响饮食、运动治疗对单纯性肥胖症患者瘦素及内分泌脂肪调节激素水平的影响.山东医科大学学山东医科大学学报报.2001,39:307-308.2001,39:307-3083.3.陈丽，董明，王德全等陈丽，董明，王德全等.糖尿病并高血压血清瘦素水平分析糖尿病并高血压血清瘦素水平分析.实用糖尿病杂志实用糖尿病杂志.2001,9:22-23.2001,9:22-234.4.董明，侯新国，陈丽等董明，侯新国，陈丽等.重组瘦素治疗对链脲佐菌素糖尿病大鼠胃促生长素水平的影响重组瘦素治疗对

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43、115-11712.12.惠宗光，周学伟，王晓玲等惠宗光，周学伟，王晓玲等.2.2型糖尿病人群胰岛素抵抗和型糖尿病人群胰岛素抵抗和3-AR3-AR基因的相关性基因的相关性.潍坊医学院学报潍坊医学院学报.2005,27:173-175.2005,27:173-17513.13.王晓红，王道清，陈诗鸿等王晓红，王道清，陈诗鸿等.2.2型糖尿病并发周围神经病变与血清抵抗素的关系型糖尿病并发周围神经病变与血清抵抗素的关系.中华医学杂志中华医学杂志.2007,25:1755-1757.2007,25:1755-175714.14.王道清，张珑，倪一虹等王道清，张珑，倪一虹等.血清抵抗素水平与血清抵抗素水

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