医药与中间体课件.ppt

1、第十章 医药与中间体1v医药按药理作用分为心血管系统药物、抗菌药物（包括抗生素）、抗精神失常药、抗炎解热镇痛药、消化系统药物、抗癌药、呼吸系统药、麻醉药、催眠药和镇静药、抗癫痫药、抗组织胺药、利尿脱水药、脑血管障碍治疗药、抗寄生虫药、降血糖药、维生素类药、激素类药等 5.1 概概 述述2感冒药物感冒药物快克，康泰克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒胶囊，泰诺主要成份为对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚OHNHOCH3对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而产生解热作用3白加黑白加黑成份成份:每片含 日用片 夜用片对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 325mg 325mg 盐酸伪麻黄碱 30mg

2、30mg无水氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg盐酸苯海拉明 -25mg解热镇痛止咳药解热镇痛止咳药4盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱，具有选择性收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部粘膜充血、减轻鼻塞症状。日用片在治疗感冒中既可减轻上呼吸道粘膜充血，有明显消除鼻塞、流涕、眼鼻搔痒、喷嚏、流泪等感冒的前期症状；又可治疗由于感冒引起头痛、发烧、咳嗽。盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明为抗组胺药，可减轻感冒所致的流涕、打喷嚏等过敏症。无水氢溴酸右美沙芬无水氢溴酸右美沙芬为很好的镇咳药物5HNHCH3CH3HOHCH3NHHCH3OHH伪麻黄碱(1S,2S)(1R,2R)6ONCH3CH3.HCl盐酸苯海拉明HNCH3MeO

3、.HBr氢溴酸右美沙芬N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐，能有镇静，防晕动，止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。抗过敏药物抗过敏药物N-甲基-3-甲氧基吗啡烃，有镇痛作用镇痛作用，但没有吗啡的成瘾性和吗啡样的其它副作用。7OSHHNH2NHOONOOH阿莫西林8非麻醉性的消炎镇痛药非麻醉性的消炎镇痛药(S)-酮咯酸酮咯酸 NCOOHHONNOOCOOC2H5HCH3利尿药：利尿药：(S)-(-)-依托唑啉依托唑啉HCF3CH3CH2NH减肥药减肥药(S)-(+)-氟苯丙胺氟苯丙胺9HNOClHCl氯胺酮氯胺酮(K粉粉)OONHHCl摇头丸摇头丸NHOOHOOOHHNOO二乙酰吗啡二乙酰

4、吗啡（海洛因）（海洛因）10一一.药物的基本知识药物的基本知识1.药物效应动力学又称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。2.受体理论从分子水平阐明病理生理过程的现象，解释药物的药理作用，作用机制，药物的分子结构与效应之间关系的一种基本理论。11(1)受体具有识别特异性配基(药物)的能力，其识别的基础是二者在化学结构和空间结构的互补。(2)配基与受体结合后方可引发生物效应，其结合具有特异性，饱和性和可逆性的特点。(3)与受体结合的配基，其生物效应可分为激动剂和拮抗剂。受体理论的基本特征可归纳为：12简称药动学，主要研究机体对药物的处置的动态变化。3.药物代谢动力学1

5、3二二.药物结构和药理活性药物结构和药理活性1.非特异性结构药物2.特异性结构药物该类药物的药性与药物的化学结构关系不大，主要与药物的物理化学性质如溶解度、解离度、表面张力有关。也称为结构特异性药物，药物的生理活性与其化学结构密切相关。14药效团药效团具有相同的化学结构部分的药物，具有相同的药理作用。化学结构不同的药物，它们以相同的机理与同一受体键合，产生同样的药理作用15三三.药物发展简史药物发展简史 （1）神农本草经是我国最早的一部药物学著作，早在公元一世纪前后就系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药物365种，其中大部分药物至今仍广为应用，如大黄导泻、麻黄止喘、海藻治瘿

6、。常山截疟等。（2）新修本草是唐代（公元659年）的著作，收载药物844种，是世界上第一部由政府颁布的药典。新修本草比西方最早的纽伦堡药典还早883年。16（3）本草纲目是明代（公元1596年）李时珍通过长期从事医药实践，行医、采药、考证、调查、总结用药经验等，写成的巨著，分52卷，收载药物1892种，约190万字。他提出了科学的药物分类法，叙述药物的生态、形态、性味和功能，促进了祖国医药的发展。该书已受到国际医药界的广泛重视，分别被译成英、日、朝、德、法、俄；拉丁等国文字，对药物学的发展作出了杰出贡献。（4）德国Serturner（1804）从阿片中提出吗啡，用狗实验证明有镇痛作用。（5）法

7、国 Magendi（1819）和 Bernald（1856），用青蛙做的经典实验，分别确定了士的宁作用于脊髓，筒箭毒碱作用于神经肌肉接头，阐明了它们的药理特点，为药理学的发展提供了可靠的实验方法。17（6）在此基础上，德国Buchheim及其Schmiedberg（18321921）创立了实验药理学，用动物实验方法，研究药物对机体的作用，分析药物的作用部位，从而对现代药理学的建立和发展作出了伟大贡献。（7）本世纪初，德国Ehrich（1909）发现胂凡纳明（606）能治疗锥虫病和梅毒，从而开始用合成药物治疗传染病。（8）德国Domagk（1935）发现磺胺类可治疗细菌感染。（9）英国Flore

8、y（1940）在Fleming（1928）研究的基础上，从青霉菌培养液中分离出青霉素，并开始将抗生素应用于临床，开辟了抗寄生虫病和细菌感染的药物治疗，促进了化学治疗学（chemotherapy）的发展。18 （10）近年来，由于分子生物学等学科的迅猛发展，以及新技术在药理学中的应用，药理学有了很大发展。a）如对药物作用机制的研究，已由原来的系统、器官水平，深入到细胞、亚细胞、受体、分子和量子水平；b）已分离纯化得到多种受体（如N胆碱受体等）；阐明了多种药物对钙；钠、钾离子通道的作用机制。c）从中药中提出的镇痛药罗通定，解痉药山莨菪碱，强心式类药羊角拗甙、黄夹甙和铃兰毒甙，抗疟药青蒿素，抗癌药高

9、三尖杉，喜树碱和紫衫醇等，均在临床有广泛应用 19（11）在药理学的深度和广度方面，出现了许多药理学的分支学科：（a）如生化药理学、分子药理学、量子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学、时辰药理学等边缘学科，分别从不同方面研究药物作用的基本理论。（b）近来还开设了临床药理学，研究药物和人体相互作用的规律、阐明药物的临床疗效、药物不良反应与监测，药物相互作用以及新药的临床评价等。这些分支学科的建立和发展，大大充实与丰富了药理学的研究内容。205.2 心血管药物心血管药物心血管药物主要作用于心脏或心血管系统，改进心脏的功能、调节血液的总输出量，或改变循环系统个部分的血液分配。一一.强心苷类强

10、心苷类强心苷是一类天然存在于植物或动物(蟾蜍毒)的药物，能选择性地作用于心脏，增强心肌收缩力，并对心肌自律性、传导性和不应期具有典型效应的药物，临床主要用于冶疗心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齐。R1OHROR3CH3R2R4OO21二二.有机硝酸酯有机硝酸酯 有机硝酸酯类药物是一类提供一氧化氮的药物。用于治疗心绞痛，起血管扩张的作用。包括有机硝酸酯类、亚硝酸酯类、亚硝酸硫醇酯类等。该类药物的特点是吸收快、起效快。名称起效/min作用时间/min硝酸甘油硝酸异戊四醇酯四硝酸赤藓醇酯硝酸异山梨醇酯亚硝酸异戊酯2201530.253033018060122（1 1）片剂 有含化片和控释口服

11、片两种（2）贴膜 硝酸甘油贴膜以铝箔为底衬，中间药层为糊状物，上面覆盖椭圆形片状释药膜，临用时揭去保护层，贴于前胸、上臂、腹部等处。（3）气雾剂 它是将硝酸甘油乙醇溶液充于密闭的气雾剂瓶内，在抛射剂的推动下，药液以雾状喷入口腔，从而迅速通过口腔黏膜吸收而发挥药效。(4)硝酸甘油注射剂 硝酸甘油硝酸甘油23用于治疗心动过速型的心律失常。1.普鲁卡因胺白色或类白色结晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失常活性，用于室上性和室性心率失常。三三.苯系衍生物苯系衍生物CONHCH2NH2NCH2CH3CH2CH3HCl24本品的作用属于膜稳定剂类型，适用于各种心律失常，对急性心肌梗塞和室性心律

12、失常效果较好。白色粉末，几乎无臭，无味。熔点为200一204。易溶于水或乙醇，几乎不溶于乙醚。2.2.美西津美西津CH3OCH2C-NH2CH3CH3.HCl25用于降低血脂，主要针对胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用。四四.苯氧乙酸类苯氧乙酸类称冠心平、安妥明，本品为无色或淡黄色油状液，略有异臭。不溶于水，溶于多数有机溶剂。沸点14815020mmHg，折光率为1.500-1.5059，用于降血脂药，能降低血浆纤维蛋白元含量和血小板的粘性，减少血栓的形成。其不良反应是少数病例发现有谷丙转氨酶暂时性升高的现象。OCCOOCH2CH3ClCH3CH3氯苯丁酯（氯苯丁酯（Clofibrat

13、um）26氯苯丁酯的合成过程CH3CO CH3+CHCl3NaOHCH3CH3CCCl3OHOH ClNaOHClOCCH3CH3CCl3NaOHH2O ClOCCH3CH3COONa ClOCCH3CH3COOC2H5C2H5OH27五五.其他杂环类其他杂环类（1）胍类）胍类 （2）肼类）肼类 双胍类药物，如二甲双胍、丁福明、是肥胖的糖尿病病人有效的一线用药。在有些国家还被推荐为非肥胖的糖尿病患者的一线用药。双胍类药物单用不会引起低血糖。是口服降糖药中的元老。降糖作用肯定，不诱发低血糖，具有降糖作用以外的心血管保护作用，如调脂、抗小血板凝集等，但对于有严重心、肝、肺、肾功能不良的患者，不推荐

14、使用。为减轻双胍类药物的胃肠副作用，一般建议餐后服用。1降糖机制：减少肝脏产生葡萄糖，促进肌肉摄取葡萄糖，增加胰岛素敏感性 副作用：消化道不良反应，乳酸中毒（比较罕见）主要品种：苯乙双胍（降糖灵，DBI）；二甲双胍（降糖片，美迪康，迪化糖锭，格化止等）；丁二胍28 作用机制 双胍类通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，正常人并无降血糖作用。与磺脲类联合使用可增强降血糖作用。适用人群 1、适应于肥胖型糖尿病经饮食和运动疗法仍未达标者，作为首选降糖药；2、在非肥胖型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应；3、在糖尿病患者中与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减

15、少胰岛素剂量；4、在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制。29（2）肼类）肼类 肼类药物主要是单胺氧化酶抑制剂，它们抑制单胺氧化酶，表现出抗抑郁作用，比如苯乙肼、异羧肼、尼拉米。为最早发现的抗抑郁剂，减少儿茶酚胺的代谢灭活，促使突触部位的儿茶酚胺含量增多，产生抗抑郁作用，并有降压作用。这类药物除抑制单胺氧化酶，对肝脏的药物代谢酶也有抑制作用，这类药物的副作用较多，可产生中枢兴奋。诱使精神病发作，有肝脏毒性，引起体位性低血压。305.3 抗肿瘤药物及中间体抗肿瘤药物及中间体一一.抗代谢药物抗代谢药物（干扰核酸生物合成的药物）抗代谢药物通过对合成中所需的叶酸、嘌呤

16、、嘧啶及嘧啶核苷进行干扰，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。常用抗代谢药物有：嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物等。311.嘌呤类拮抗物巯嘌呤巯嘌呤黄巯嘌呤钠黄巯嘌呤钠NNNNSHH2ONNNNS2H2ONaSO3Na322.嘧啶拮抗物抗肿瘤效果较好，但毒性较大，可引起严重的消化道和骨髓抑制等副作用。HNNHOOF333.叶酸拮抗物 用于治疗白血病34烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA 或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、羟基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂

17、。烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的幅反应，如恶心、呕吐及脱发等。二二.破坏破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物 1.烷化剂烷化剂 35(1).氮芥类氮芥类RNCH2CH2ClCH2CH2ClC H2C H2C lC H2C H2C lNC H3 氮 介R称为载体，可用来改善药物在体内的吸收、分布等各方面性质。-氯乙胺基为烷化基团，是抗肿瘤的功能基团。36(2).亚乙基亚胺类亚乙基亚胺类 功能基团：亚乙基亚胺37(3).(3).亚硝基脲类亚硝基脲类 结构持征：具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元。382

18、.2.金属配合物抗肿瘤药金属配合物抗肿瘤药作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。395.4 抗生素类药物与中间体抗生素类药物与中间体 一.概述1.抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。403.抗生素发现历史1929年发现青霉素、1940年青霉素作为药品上市；1944年 链霉素；1947年 氯霉素；1948年 金霉素；1949年 四环素1950年 土霉素1952年 红霉素1955年 两性霉素B，1957年 卡那霉素1963年 庆大霉素等41 弗 莱 明 青霉素的发现青霉素的发现青霉

19、素的发现者是英国细菌学家弗莱明。一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星青霉素。1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。421935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和病理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉

20、菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。弗 罗 里弗罗里与弗莱明、钱恩同获弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖。年诺贝尔生理学和医学奖。43l干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类或头孢菌素类l影响细菌蛋白质的合成 四环素类、氯霉素、大环内酯类等l 抑制细菌核酸的合成 利福平l损伤细胞膜 多肽类、多烯类抗生素4.抗生素类药物作用机理4445l -内酰胺类l 四环素类l 氯霉素类l 氨基糖苷类杭生素l 大环内酯类抗生素l 其他抗生素5.5.分类分类46二二.-内酰胺类内酰胺类 CCNHCO47抑制细菌细胞壁的合

21、成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压二破裂。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽转肽酶的催化下，形成具有网状结构的含糖多肽，-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。3.分类：包括青霉素类和头孢菌素类及非典型-内酰胺类。2.2.作用机理作用机理：48青霉素类抗生素包括天然青霉素类、半合成青霉素类两大类。天然青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素。4.青霉素类青霉素类 49半合成青霉素50 广谱青霉素类 氨苄西林(ampicillin)、匹氨西林(pivampicill

22、in)阿莫西林(amoxycillin)特点：广谱，耐酸，不耐酶 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)替卡西林(ticarcillin)呋苄西林(flubenicillin)、阿洛西林(azlocillin)哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）半合成青霉素5152改变药物的极性，使之易于通过细胞膜可以扩大抗菌谱。在分子中的适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性.青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,不能被取代.青霉素类药物的构效关系：青霉素类药物的构效关系：5

23、3侧链修饰方法：酰氯法酸酐法N，N-二环己碳二亚胺法固相酶法545.头孢菌素类头孢菌素类 头孢菌素又称先锋霉素，天然头孢菌素是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素。2NSORCONHCOOHCH2A头孢菌素类头孢菌素类55SNCH2OCOCH3COOHONHHHH3N+-OOCCH（CH2）3CO56对抗菌效力有影响 影响抗生素效力和药代动力学的性质 影响对-内酰胺酶的稳定性 抗菌谱的决定性基团 SNCOOHNHOHHORCH3OCCH3O123458672结构改造的位置:57585960616.-内酰胺类抗生素的不良反应 肾毒性过敏反应神经毒性血液系统损害胃肠道反应二重感染双硫伦样反应62 机理：

24、进入肾小管上皮细胞后选择性的与线粒机理：进入肾小管上皮细胞后选择性的与线粒体膜结合，引起能量代谢障碍，线粒体呼吸管窘体膜结合，引起能量代谢障碍，线粒体呼吸管窘迫以致细胞坏死。迫以致细胞坏死。有些可作为半抗原引起免疫炎性反应，累及肾小有些可作为半抗原引起免疫炎性反应，累及肾小管间质，引起急性药物性间质炎。管间质，引起急性药物性间质炎。6364症状：恶心、呕吐、腹泻广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真如真菌等菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。65症状：肠胃出血症状：面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、

25、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉，甚至休克66双硫仑（双硫仑（disulfiram），），又称双硫醛，作为戒酒药已收入美国、日本等国药典。乙醇进入体内后，先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛再经醛糖氧化还原酶（也有文献称乙醛脱氢酶或乙醛去氢酶）作用转化为乙酸，乙酸进入枸椽酸循环，最后转变为水和二氧化碳排出。而双硫仑可抑制醛糖氧化还原酶，使乙醛不能氧化为乙酸，致使体内乙醛浓度升高，产生不适。服用双硫仑以后的一定时间内饮酒，会发生面部潮红、发热、头痛、恶心、呕吐、口中有大蒜样气味等反应甚至休克，严重者可致呼吸抑制、心肌梗塞、急性心衰、惊厥及死亡。此即戒酒硫（样）反应，也称双硫

26、仑（样）反应。67三三.四环素类四环素类 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱天然抗生素及半合成抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。OOR2R3R1OHCONH2OHR4OHN(CH3)2R1R2R3R4金霉素土霉素四环素-H-OH-H-OH-OH-OH-CH3-CH3-CH3-Cl-H-H68作用机理：抑制蛋白质的合成临床应用临床应用首选 n立克次氏体立克次氏体 斑疹伤寒斑疹伤寒n 支原体支原体 肺炎肺炎不良反应不良反应69 四四.氯霉素类氯霉素类 氯霉素在1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到。抗菌活性基团为二氯乙酰胺基团70临床应用 首选伤寒、副伤寒斑疹伤寒、沙眼、结膜炎、敏感菌致严重感

27、染71五五.大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。结构特征为：分子中含有一个内酯结构的十四或十六元大环。类型：红霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等.727374这类抗生素对酸碱不稳定，在体内也易被酶分解，内酯环开环或脱去酰基等，都可丧失或降低抗菌活性；对革兰阳性菌、支原体等有较强的作用；与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物可产生耐药性；毒性较低，无严重不良影响。大环内酯类抗生素 75六六.氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌等所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。1944年从链霉菌中分离了第一个氨基糖苷抗生素，即链霉

28、素。7677氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素这类抗生素与血清蛋白质结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出对肾脏产生毒性；本类抗生素的另一毒性是损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。785.5 解热镇痛类药物中间体解热镇痛类药物中间体一.概述1.解热镇痛药大多作用于外周神经，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人的体温。常用解热镇痛药按化学结构分为：水杨酸类，苯胺类，吡唑酮类。该类药物的镇痛作用主要是对头痛、牙痛等效果好，对外伤性及内脏平滑肌疼痛无效，其中一些药还兼有抗炎作用。79二二.药物作用机理药物作用机理前列腺素（前列腺素（PG）1.解热作用解

29、热作用80特点：特点：降低发热者体温，对正常者无影响.机理：机理：抑制PG合成。（PG是致热物质）发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药；但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选用退烧药降体温是必要的，退烧是对症，应着重对因治疗。解热作用解热作用812.镇痛作用镇痛作用82特点特点:适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛 无效：创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛无心快现象，无呼吸抑制作用长期使用一般不产生耐受性和依赖性镇痛作用镇痛作用机理机理:抑制PG合成。（PG是致痛物质）833.

30、消炎作用：消炎作用：消炎机理消炎机理:通过抑制环氧酶或抑制通过抑制环氧酶或抑制5脂氧酶，从而抑制脂氧酶，从而抑制PG的的合成合成达到消炎达到消炎作用。作用。842.药物发展简史1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）；1 8 9 9 年 B a y e r 药 厂 合 成aspirin(乙酰水杨酸);20世纪50年代合成了吡唑酮类；20世纪60年代合成了吲哚乙酸类；20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等；853.3.重要的解热镇痛药重要的解热镇痛药 水杨酸及其盐类均具有解热镇痛和抗风湿作用，但对肠道的刺激较大。1 1）.水杨酸类水杨酸类COOHOHCOOHOC

31、OCH3水杨酸 阿司匹林（乙酰水杨酸）86体内过程 1.口服吸收迅速，弱有机酸。2.吸收后被水解为乙酸和水杨酸.3.肝脏代谢：小剂量按一级动力学消除 大剂量按零级动力学消除 4.以代谢产物的形式从肾脏排出.COOHOCOCH3 阿司匹林阿司匹林（乙酰水杨酸）（乙酰水杨酸）87世纪神药阿司匹林v阿斯匹林是人类常用的具有解热和镇痛等作用的一种药品，它的学名叫乙酰水杨酸。复方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三种药物组成。因为这三种药的拉丁文字头分别为A、P、C，所以又叫APC。88v1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质。1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的

32、前身纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。v1897年，另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。v1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。89阿斯匹林在人体内的作用v解热：阿斯匹林进入循环系统后，可作用于丘脑下部的体温调节中心。此中枢会监视血液的温度，及引发身体产热或散热的反应。阿斯匹林因此有退烧的作用。它也可产生发汗、毛囊竖立和最重要的血管收缩或扩张作用。v 消炎：阿斯匹林常用来治疗风湿症，减轻炎症反应。类风温

33、性关节炎病人血中前列腺素的浓度比正常人高出甚多，使得关节滑液改变，阿斯匹林抑制前列腺素的合成，因而减轻发炎与疼痛。v抗凝血：阿斯匹林作用在血小板上，降低血液凝固的能力，因此外科手术前一周不可使用阿斯匹林。但是它对凝血引起的血栓症具有疗效。90药物作用药物作用:解热镇痛及抗风湿 抗血栓形成 1.胃肠道反应2.水杨酸反应3.凝血障碍4.过敏反应5.瑞氏综合征91胃肠道反应胃肠道反应 1、直接刺激 恶心，呕吐，上腹不适2、长期使用-胃黏膜损伤（糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血）水杨酸反应水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表

34、现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。凝血障碍凝血障碍 1.出血倾向多见2.有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜92 过敏反应过敏反应 1.皮疹瑞氏综合征瑞氏综合征(Reyes syndrome)1、少见，但后果严重2、儿童，青年伴病毒性感染和发热3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者瑞氏综合征是一种以急性脑病合并内脏脂肪变性为特点的综合征 93成盐 阿司匹林的结构修饰的方法：阿司匹林的结构修饰的方法：成酰胺 成酯 其他942）.苯胺类药苯胺类药953 3）.吡唑酮类吡唑酮类 这类药物具有明显的解热镇痛和一定的抗炎作用,一般用于高热和镇痛,由于该类药物过敏反应多,对造血系统毒

35、性较大,因而限制了他们的临床应用.96本品用于各种发热的解热,还可以治疗急性关节炎和风湿以及头痛等.975.6 新药研究的途径与新方法新药研究的途径与新方法一.途径：发现先导化合物，进而进行结构修饰。先导化合物的寻找：从天然资源中筛选先导化合物*组合化学*活性代谢物中发现先导化合物*生命基础过程研究中发现先导化合物*98二二.新药研究的新方法新药研究的新方法1.分子水平上药物新靶点的研究*2.分子生物学及基因克隆技术的应用*3.新药的计算机辅助设计及高通量筛选技术的应用*4.药物剂型和给药方法的创新*991.植物中发现和分离有效成分2.微生物资源的开发在抗生素的发展中占有重要地位3 从内源件活

36、性物质发现先导比合物*OHOHCH-OHCH2NHCH3肾上腺素肾上腺素青蒿素100*为了提高先导化合物的发现机率，从组合化学库中筛选先导化合物已受到重视。组合化学实际是以随机筛选为基础的一种寻找新药的高效形式，是以结构单元的组合、连接为特征，平行、系统、反复的合成大量化学实体、形成组合化学库的合成技术。101有些药物本身已有活性，在体内代谢后，能转化为活性强、副作用小的代谢物，研究药物代谢以发现活性代谢物也是寻找先导化合物的一种途径。*安定安定代谢102-内酰胺酶使青霉素水解，设计了-内酰胺酶抑制剂青酶烷砜酸，它能与靶酶结合，使酶失活，当它与青霉素类合并用药，增强抗菌活性。*103 国际上纷

37、纷投入大量人力、物力和最新生物技术于这一领域，目前为止，全世界共有约400个分子水平的药物筛选靶点，随着人类基因组的研究，在今后56年内，药物先导化合物也将数倍于目前被发现的药物。我国也应加强药物新靶点的研究，以促进我国天然药物的研究开发。显然分子水平的药物靶点，有利于天然药物单体或有效部位的研究，但中药复方及整体水平上发挥作用的中药的靶点，有待进一步研究。*104 分子生物学及基因克隆技术在未来的新药研究中将发挥极其重要的作用。越来越多的与人类疾病相似的动物模型通过转基因动物或整体基因敲除建立起来，解决了许多过去难以解决的问题。分子生物学技术的发展还为基因治疗打下了基础，21世纪将会出现更多

38、的基因治疗药物，同时反义核酸药物也得到很大进展，在不久的将来也将为治疗某些基因引起的疾病发挥重要作用。*105药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。国外各大药厂已普遍使用高通量筛选技术(HTS)，国内也开始引进这一技术。这一方法可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。特别是这一方法与组合化学结合，组合化学是近年来化学合成领域里的革命性进展，通过特殊的手段和原理，一次合成成百上千个化合物，供药理学筛选，使发现先导物的速度大大提高，完成了手工无法完成的大量工作。*106不同的剂型（即片剂、注射剂、胶

39、囊剂等），可带来完全不同的治疗效果，因而往往制剂成本超过原料药本身的成本，今后这一比例还将扩大。新的剂型包括提高药物的吸收度（生物利用度）以减少服用量；可通过缓释、控释等长效剂型，延长服药间隔，从原来34次/d服药改为1次/d，甚至1次/周，大大方便患者，甚至改变经典的口服给药方式，利用透皮吸收技术，通过皮肤表面给药，达到简便易行、长效的预期目标。又如胰岛素长期以来均为注射给药，23次/d，非常不便，今后可能通过滴鼻的方式，必将受到患者的欢迎。107我国新药研究开发的主要进展我国新药研究开发的主要进展19941998年面向全国征集新药研究1 600多项，择优支持240项。其中属于重点项目资助的

40、80多项，包括I类新药60多项。目前已获国家I类新药证书的有3项，已批准临床试验的I类新药有18项，另有一批项目已完成或基本完成临床前研究工作。有15个项目已申请国际和国内专利，其中3个项目获国外化合物专利，另有5个项目正拟申请国外化合物专利。除支持研究创新药物外，也支持了少数中药复方的二次开发，亦取得了成效。复方丹参滴丸和银杏制剂银可灵已通过FDA的新药临床申请，并允许在国内进行预临床研究。此外，为培养造就跨世纪医药研究人才，自1994年设立了博士基金，支持了75个专题，通过项目实施，涌现了一批中、青年学术带头人，不少已走上了领导岗位。1.1.创新药物研究创新药物研究108根据依托单位现有工

41、作基础，在筛选药物的作用对象上各有侧重，突出重点：中国科学院上海药物研究中国科学院上海药物研究所较全面地筛选包括抗感染、抗肿瘤、抗病毒、神经系统、免疫系统、生殖系统以及心血管系统等方面的药物；中国医学科学院药物中国医学科学院药物研研究所主要针对心脑血管疾病、神经精神性疾病进行药物筛选；北京医科大学药学院北京医科大学药学院侧重抗肿瘤药及免疫药物的筛选；中国医学科学院医药生物技术研究所中国医学科学院医药生物技术研究所主要从微生物来源筛选抗肿瘤、抗病毒、抗耐药细菌的抗生素及各种生理活性物质；福建微生物研究所福建微生物研究所侧重小单孢菌来源的药物筛选；此外，多探索新药筛选工作的新模式，支持研究院所与企

42、业合作的新逆行机制，组建了由中国药科大学与新华药厂合作中国药科大学与新华药厂合作的“新中新药筛选重点实验室”。2启动筹建了启动筹建了6个新药筛选中心和重点实验室个新药筛选中心和重点实验室1093个中心分别设在军事医学科学院毒物药物研究所、上海医药工业研究院、中国药品生物制品检定所；3个实验室分别设在广州医药工业研究所、浙江医学科学院、沈阳药科大学与沈阳化工研究院合建。3筹建了筹建了3个新药安全评价研究个新药安全评价研究中心（中心（GLP）、）、3个个GLP重点实验室重点实验室1101994年分别在上海医科大学中山医院及华山医院、哈尔滨医科大学、北京医科大学临床药理研究所筹建心血管药物和抗感染药

43、物临床试验研究中心，以后又陆续在北京协和医院、医科院阜外医院及肿瘤医院、广东中山医科大学肿瘤医院、广东省中医院和中国中医研究院西苑医院分别筹建综合性多学科、心血管、肿瘤和中药的临床试验研究中心。4筹建了筹建了10个新药临床试验研究中心（个新药临床试验研究中心（GCP）111“九五”期间在上海、广东启动组建了两个“国家中药制药工程技术研究中心”，专门从事中成药的制药新技术、新制剂的工程化研究和产业化拓展。几年来中心在中成药的提取、分离、纯化工艺、制剂等新技术应用方面作了许多研究，取得一些进展。5 5推动中药现代化推动中药现代化112113放映放映结束！结束！无悔无愧于昨天，丰硕殷实无悔无愧于昨天，丰硕殷实的今天，充满希望的明天。的今天，充满希望的明天。114