医学遗传学课件绪论染色体.ppt
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- 医学 遗传学 课件 绪论 染色体
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1、 医学遗传学医学遗传学 周常文周常文 细胞生物学与遗传学系细胞生物学与遗传学系 第一章第一章 绪论绪论上世纪上世纪:基因、染色体研究是生命科学与技术发展的核心。基因、染色体研究是生命科学与技术发展的核心。寻找、定位、分离、认识、操作和开发基因寻找、定位、分离、认识、操作和开发基因2121世纪世纪:生物技术产业。生物技术产业。医学遗传学医学遗传学:基因研究与医学相结合的崭新学科。基因研究与医学相结合的崭新学科。染色体数目、致病基因、疾病治疗与预防染色体数目、致病基因、疾病治疗与预防基因医学时代基因医学时代:基因诊断、基因药物及基因治疗基因诊断、基因药物及基因治疗5050年获奖:年获奖:1818项
2、诺贝尔生理医学奖,项诺贝尔生理医学奖,1111项化学奖项化学奖 第一节第一节 学科发展基础学科发展基础18651865年,年,Mendel“融合遗传融合遗传”理论理论18821882年,年,Flemming发现人染色体发现人染色体19001900年,年,Mendel定律被重新发现定律被重新发现19031903年,年,Sutton和和Boveri提出遗传的染色体理论提出遗传的染色体理论 Morgan连锁与交换证实,创立遗传的基因理论连锁与交换证实,创立遗传的基因理论 1928、44年 Griffith和Avery等通过光滑型和粗糙型肺炎双球菌的 转化试验证明只有DNA能将粗糙型肺炎双球菌转化为光
3、滑 型;证明遗传物质是DNA。随后又证明在有DNA的生物中,DNA是遗传物质。在有RNA的生物中,如RNA病毒,RNA是 遗传物质。1953年 Watson和Crick提出的DNA双股螺旋结构的分子模型,使人 们认识到决定生物性状的遗传信息存在于DNA的碱基顺序 中,基因即为一段具有遗传学功能的DNA序列。1952年 美籍华人徐道觉发现染色体低渗制片技术。1956年 美籍华人蒋有兴查明人类染色体数目为46条即46,XX或 XY。于1960年丹佛、1963年伦敦、1966年芝加哥召开 3次人类细胞遗传学国际会议,制定了国际命名体制。1959年 Lejennes证明先天愚型为21号染色体三体型患者
4、,因方法 学的局限性,1970年前的10年间仅记载数种染色体病。1971年 Caspersson发表第一张人类染色体显带照片,以及1971 年巴黎人类显带染色体国际命名会议以后,至今已发现染 色体结构畸变的类型近万种,染色体综合征100余个。1970s中期 随着羊水穿刺等技术的建立,染色体病的诊断与产前诊断 迅速发展,形成“临床细胞遗传学”这一崭新的学科。1958年 Matthew Meselson和Franklin Stahl证明DNA的复制涉及 双螺旋互补链的分离;Kornberg分离出DNA聚合酶I,这是 第一个可在试管中合成DNA的酶。1960年 Ochoa发现RNA聚合酶,沿DNA单
5、链表面合成RNA链;发现mRNA,证实带有编码蛋白质中氨基酸序列的信息。1961年 Nirenberg用人工合成的mRNA分子(多聚尿嘧啶核苷酸)破译出第一个遗传密码。1965年 揭示在细菌中抗生素抗性基因常常携带于称为“质粒”的额 外小染色体上。1966年 Nirenberg和Khorana共同确定了全部的遗传密码。1968年 他们两人和转运RNA的发现者Holley共享该年度的诺贝尔 生理学或医学奖。1967年 分离出DNA连接酶。1970年 Werner Arber和Hamilton OSmith分离出第一个可在特 定位点切割DNA分子的限制性内切酶。1971年 Nathans用内切酶切
6、割一种猴病毒的环状DNA,进行遗传 学研究。1978年 他们三人共享该年度诺贝尔生理学或医学奖。1972年 Paul Berg在美国斯坦福大学将DNA连接酶用于连接由限制 性内切酶切开的DNA片段,构建成第一个重组DNA分子。1973年 发现外源DNA插入质粒DNA后,导入大肠杆菌仍有功 能。公众对重组DNA可能产生潜在危险新微生物的担心。1974年 部分科学家发出“世界各国暂停某些类型的重组DNA实验”的呼吁;英政府要求在特定的实验室内谨慎进行重组DNA 研究;在美国召开的国际会议,强烈要求制定控制重组 DNA实验的操作守则,呼吁发展安全的细菌和质粒。1975年 美国NIH公布第一个重组DN
7、A实验操作守则,对许多类型的 重组DNA实验作了限制;随着公众对条例可能不起作用的 忧虑加深,纽约时代杂志上刊文呼吁禁止对重组DNA 研究授予诺贝尔奖。1977年 美国成立第一个专门利用重组DNA技术制造医学上重要 药物的遗传工程公司(Genentech);科学家构建第一个含 有哺乳动物DNA的重组DNA分子,发明了对大片段DNA进行 快速序列分析的方法。Roberts和Sharp发现断裂(split)基因,1993年获得诺贝尔生理医学奖。1978年 生长激素抑制素成为首个用重组DNA技术产生的人类激素。1979年 NIH操作守则普遍放松。允许利用重组DNA技术研究病毒 DNA;科学家用恶性生
8、长细胞的DNA转染小鼠细胞株,分 析恶性生长细胞中的癌基因。1980年 筹建了用重组DNA技术生产胰岛素的第一家工厂;Paul Berg因于1972年构建了第一个重组DNA分子,Walter Gilbert、Frederick Sanger因发明DNA测序方法共同获 得了诺贝尔化学奖。1981年 第一个重组DNA公司(Genentech)出售通用股票,纽约华 尔街金融中心估价,其总额在2亿美元以上;NIH取消操 作守则中对使用大肠杆菌和酵母菌株作为宿主繁殖重组 DNA分子的基因克隆实验的限制;镰状细胞贫血症成为首 个产前基因诊断的遗传病,方法是利用限制性内切酶对 DNA进行分析;第一只转基因小
9、鼠和转基因果蝇诞生。1982年 NIH进一步全面放宽操作守则的限制。科学家将大鼠生长激素基因连接到可诱导的小鼠基因控制信号上,注入小鼠受精卵,植入受体母鼠体内,产生”超级小鼠”,体重为正 常小鼠的两倍。用重组DNA方法生产的人胰岛素以“Humulin”商品名进入市场。发现一种掺入烟草植物细胞的外源基因依孟德尔规律通过花粉和卵 细胞进行遗传。从人膀胱癌细胞分离出癌基因,在大肠杆菌上进行克隆发现人膀 胱癌基因与其正常的基因仅存在单一碱基的变化,导致蛋白质产物 中一个氨基酸的变化。1983年 科学家发表了噬菌体的DNA全序列,共有48502碱基对。McClintock在20世纪50年代提出并发现可移
10、动的遗传因子而获得诺 贝尔生理医学奖。1983年 科学家获得首例转基因植物;Kohler、Milstein和Jerne因发明单克隆 抗体技术,完善极微量蛋白质检测技术,分享诺贝尔生理医学奖;斯坦福大学获得了关于重组DNA的专利。1985年 第一批转基因家畜出生。1988年 JDWatson出任“人类基因组计划”首席科学家。1989年 Altman和Cech因发现RNA具有酶的功能核酶)共享诺贝尔化学奖;DuPont公司获得转肿瘤基因小鼠“Oncomouse”。1990年 首例基因治疗临床实验在美国实施;美国能源部(DOE)和 NIH牵头启动人类基因组计划。1993年 Mullis因发明PCR技
11、术而与首个设计基因定点突变的Smith共享诺贝尔 化学奖。1994年 Gilman和Rodbell因发现G蛋白在细胞内信息传导中的作用分享诺贝尔 生理医学奖;第一批基因工程西红柿在美国上市;微生物基因组计划启动;绘制完详细的人类基因组遗传图谱,密度平均1个Marker/700kb。1995年 Nature发表人基因组物理图,及3、16和22号人染色体高密度物理图。Iewls、Nusslei-Volhard和Wieschaus在20世纪40-70年代先后独立鉴 定控制果蝇体节发育基因分享诺贝尔生理医学奖。1996年 完成了酵母基因组全序列测定。1997年 Ecoli基因组测序完成,共有46000
12、00碱基对,大约4000个基因。英国爱丁堡罗斯林研究所获得克隆羊多利。1998年 James Thompson和John Gearhart领导的两个研究小组分别成功地培 养出了人胚胎干细胞。人类基因组计划宣布将加快研究进度。2000年 果蝇基因组(47350000碱基对)测序完成。2001年 实现基因草图的绘制。HGP和Celera分别将他们的初步分析结果发表在2月15日的Nature和2 月16日的Science上。第二节第二节 展展 望望20世纪50年代以来:染色体显带技术、DNA重组技术、PCR技术的发明和应用,与医学的结合相继形成了十余个医学遗传学学科:人类细胞遗传学(human cy
13、togenetics)人类生化遗传学(humun biochemical genetics)人类分子遗传学(human molecular genetics)人类群体遗传学(human population genetms)药物遗传学(pharmacogenetics)免疫遗传学(immunogenetics)辐射遗传学(radiation genetics)发育遗传学(developmental genetics)遗传毒理学(genetic toxicology)体细胞遗传学(somatic cellgenetics)肿瘤遗传学(cancer genetics)行为遗传学(behavior
14、genetics)临床遗传学(clinical genetics)等。目前公布的基因组框架图不十分完善,但提供了一个当前最全面、最完整的基因组信息。利用日益丰富和不断完善的基因组数据,可以确定遗传病、肿瘤、心血管病、糖尿病等危害人类生命健康最严重疾病的致病基因,寻找出个体化的防治药物和方法。对于癌症、药物依赖、基因表达、免疫、进化基因组学、膜交换、细胞骨架、细胞周期和生物钟研究以及进化生物学等学科都将产生难以预想的深远影响。极大地推动人类与医学遗传学以及整个遗传学科的发展。疾病基因的克隆情况疾病基因的克隆情况1974-1989年 16年 1974年世界上克隆第一种Kappa轻链缺乏症的疾病基因
15、以来,仅克隆疾 病基因106个,平均每年克隆66种。1990-2002年 12年 共克隆1060个疾病基因,平均每年克隆883种。即基因组计划实施后 每年克隆疾病基因的数目是以前的13倍。人类基因组结构特点人类基因组结构特点 人类基因组大小:2932Gb 个体间同源性:9999 GC碱基含量:38 基因数目:34万,少于原先估计的10万个,只是线虫 或果蝇基因数量的两倍。人有而鼠没有的基因:300个。约200多个基因编码的蛋白质分子与细菌中的蛋白同源,但酵母、线虫、果蝇及些无脊椎动物未发现同源物。人类基因大小差异大,从65bp-2000kb不等。目前发现的最大编码dystrophin蛋白的基因
16、有2400kb,含79个外显子,编码序列只占整个基因序列的06。人类基因组中编码蛋白的序列不足5,存在“热点”和大片“荒漠”,即在染色体上有基因成簇密集分布的区域也有大片的区域只有Junk-DNA。分布着300多万个长片断重复序列在非编码序列中重复序列则至少占基因组的50。人类基因组计划带来的问题:”突变与自然选择”的“经济与适应”原则 是生物生存与进化的最基本的法则。1.四种单核苷酸(A、T、G、C)的不同排列组合就构成了地球上数亿 种生物,为什么人类具有30亿个核苷酸而编码蛋白的序列不足5?2.如果95核苷酸序列对生物体生存无用,为何不在进化过程中淘汰?3.为什么人类只有3万4万个基因却能
17、编码出数十万种蛋白质?4.在进化中人是最高等生物,为什么人有、鼠没有的基因只有300个?5.上世纪末的研究证明,酶是蛋白质,为什么蛋白质以外的物质如某些RNA 也具有酶的功能?6.DNA、RNA是遗传的物质基础,但其他物质如蛋白质是否在某种特殊情况也 具有遗传的功能?7.受精卵已经带有致病基因,为什么要到一定的年龄才发病?8.为什么同一个致病基因的同一突变在小同的个体间发病的轻重不同?9.为什么同一种药物对不同的人敏感度不一?等等。为了回答这些问题,科学家正在延伸人类基因组计划。提出了所谓模式生物的基因组学、功能基因组学、结构基因组学、疾病基因组学、肿瘤基因组学、药物基因组学、人类基因组多样性
18、计划和人类基因组信息学。与时俱进的科学研究与发现有可能进一步揭示生命的奥秘。人类研究自身的这一认识过程将不断深化但永无止境。第二章第二章 染色体染色体 第一节第一节 染色体数目与结构染色体数目与结构一、人类的正常核型概念:染色体(chromosome)位于细胞核中呈线状结构,是遗传信 息的载体。词的来源:染色体一词来自希腊文chroma(颜色)和soma(体)。细胞遗传学的主要内容:研究染色体和细胞分裂。染色质(chromatin)与染色体:同一种物质的不同存在形式。染色质是指间期细胞核内遗传物质存在的形式;染色体是细胞分裂时遗传物质存在的特定形式,是间期细胞染色质多级螺旋折叠的结果。两个结论
19、错误:1950年前,人类染色体数目为48条;性别由常染色体和性染色体数目的比率决定的。主要原因是染色体技术的限制。1956年,Tjio和Leven证实培养的人胚胎成纤维细胞有46条染色体。1956-1959年,诊断出染色体数目异常的三个主要疾病,即Down综合征,Turner综合征和Klinefeher综合征。人类染色体识别和分析标准化:1960年丹佛)、1963年(伦敦)、1966年(芝加哥)相继召开了三次人类细胞遗传学国际会议,讨论并制定国际命名体制,便于国际间的交流。人类体细胞:二倍体(diploid),即2n,含46条(23对)染色体。常染色体(autosomal chromosome
20、):男女共有,1-22对。性染色体(sex chromosome):一对,与性别有关。女性为XX,男性为XY。配子(haploid):单倍体即n,含23条染色体。核型(karyotype):一个体细胞中特定数目和大小的染色体。人类正常核型:46,XX(XY)。二、染色体的结构特征二、染色体的结构特征(一)核小体和染色质纤维 核小体(nucleosome):组蛋白八聚体(H2A、H2B、H3、H4各两个分 子),约146bp的DNA盘绕在外175圈。核小体间DNA:1555bp,因种属而异。Hl组蛋白:一组密切相关的蛋白质,数量相当于核心组 蛋白的一半,易于抽提出来。螺线管:每6个核小体以H1组
21、蛋白为中心形成一个螺 旋,外径约30nm。染色质纤维:螺旋化和折叠,形成有丝分裂中期的染色体。染色体DNA分子平均长度:10cm,由(2-3)x108bp组成。组蛋白:碱性蛋白质,每个组蛋白都有20-40个氨基酸残基从核心伸出,N端带正电荷的赖 氨酸基团可以和自身盘绕的DNA磷酸、附近DNA以及核小体之间的DNA磷酸相互作用。组蛋白乙酰化:如果赖氨酸基团乙酰化,就会终止与DNA相互作用。乙酰化越多,染色质纤维丝 的致密程度和高度螺旋化就越低,DNA转录活性越强。非组蛋白:为染色体提供支架作用,也和DNA转录有关。(二二)着丝粒着丝粒(centromere(centromere)形态:正常染色体
22、一狭窄部分,或称缢痕(constriction)。功能:细胞分裂时染色体分离的一种装置,保证了姐妹染色单体的分离。动粒(kinetochore):一对。分别附着在姐妹染色单体上,可以和纺锤体的微管相连,控制着微 管的装配和染色体的移动。结构和功能:由特异性DNA序列决定。酵母:着丝粒元件大约110bp,一个富含AT的80-90bp中心序列、两个高度保守的8bp和 11bp侧翼序列组成。相互交换:酵母细胞的着丝粒元件可被另一酵母细胞所代替,不影响分裂。哺乳动物:由几十万个bp组成。包括DNA重复序列、染色体特异序列和非特异序列。卫星DNA:密度梯度离心后,着丝粒DNA在基因组DNA主峰旁形成“卫
23、星”状侧峰。分为:、Y等类型。卫星:每条都有,由171bp的重复序列组成,占每条染色体DNA的35,构成着丝粒异染 色质的大部分。卫星的DNA重复单位有一个特异着丝粒蛋白结合位点,可能对着丝 粒功能起重要作用。、Y等类型卫星DNA:分布因不同染色体而异。(三三)端粒端粒 端粒(telomere):染色体末端的特殊结构,像一顶“帽子”套在染色体的端部。发现者:1930s,Muller 和McClintock。命名者:Muller用希腊文telos(末端)和meros(部分)组成了telomere(端粒)。端粒DNA:一串联重复序列。双链中的一条3端为富含TG的序列,互补链为富含CA的序列。高度保
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