《医学奋乃静》课件.ppt

1、第十三章第十三章杂环类药物的分析杂环类药物的分析08化三王轩、党娜、胡泽培、仲永清、孟德悦、曲希培杂环化合物杂环化合物 指环状有机化合物的碳环中夹指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如杂有非碳元素原子（如O、S、N等）等）的化合物的化合物第一节第一节 异烟肼的分析异烟肼的分析NCONHNH2异烟肼异烟肼还原性还原性缩合反应缩合反应酰胺键易水酰胺键易水解，产生特解，产生特殊杂质殊杂质肼肼异烟肼结构分析异烟肼结构分析 1、弱碱性、弱碱性 pKb8.8 （具生物碱的一切性质）（具生物碱的一切性质）可与生物碱沉淀剂反应可与生物碱沉淀剂反应 可用非水碱量法测定含量可用非水碱量法测定含量 可与某些

2、重金属离子形成可与某些重金属离子形成 2、具有酰肼基的特性、具有酰肼基的特性 （1）酰肼极易水解）酰肼极易水解 水解产物为肼，有致癌作用，水解产物为肼，有致癌作用，故需检查特殊杂质游离肼故需检查特殊杂质游离肼 （2）酰肼基有弱酸性）酰肼基有弱酸性 可用非水酸量法测定含量可用非水酸量法测定含量（3）酰肼基具有还原性）酰肼基具有还原性 可利用氧化还原反应进行鉴别或可利用氧化还原反应进行鉴别或 含量测定含量测定（4）酰肼基可与羰基发生缩合反应）酰肼基可与羰基发生缩合反应 生成有色产物，可用于鉴别或比生成有色产物，可用于鉴别或比 色法含量测定色法含量测定一、鉴别一、鉴别1.制备衍生物测定制备衍生物测定

3、mp+香草醛香草醛 异烟腙异烟腙黄黄缩合反应缩合反应异烟腙异烟腙异烟肼异烟肼香草醛香草醛（缩合）（缩合）2.与硝酸银的反应与硝酸银的反应试管壁上生成银镜试管壁上生成银镜银镜反应银镜反应黑黑氨氨制制异异烟烟肼肼 AgN2AgNO3氧化还原反应氧化还原反应3.IR三、游离肼的检查三、游离肼的检查 杂质来源杂质来源 原料引入、降解产生原料引入、降解产生 检查方法检查方法 TLC法法 灵敏度法灵敏度法 杂质对照品法（硫酸肼）杂质对照品法（硫酸肼）取本品，加水制成每取本品，加水制成每 1ml 中含中含 50mg的溶液，的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1m

4、l中中含含 0.20mg（相当于游离肼（相当于游离肼50g 的溶液，作为对的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液与对照溶液 2l 分分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（制备）上，以异丙醇丙酮（3 2）为展开剂，）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。OO棕橙色棕橙色鲜黄色鲜黄

5、色ChP 溴酸钾法溴酸钾法 原料及制剂原料及制剂 三、含量测定三、含量测定 氧化还原滴定法氧化还原滴定法KBr2OH3N33322KBrO23 异烟酸异烟酸异烟肼异烟肼HClmlmg.ncMT42933214137016670 HCl反应摩尔比反应摩尔比 3 2%100)g(W01667.0C10429.3V%3 ）含量（含量（原料计算公式原料计算公式第二节第二节 尼可刹米的分析尼可刹米的分析尼可刹米尼可刹米NCN(C2H5)2O生成二乙胺生成二乙胺气体气体,使红石使红石蕊试纸变蕊试纸变蓝蓝尼可刹米结构分析尼可刹米结构分析 1、弱碱性、弱碱性 pKb8.8 2、开环反应、开环反应 戊烯二醛反应

6、戊烯二醛反应 3、酰胺基、酰胺基 遇碱水解，释放出二乙胺遇碱水解，释放出二乙胺 1.戊烯二醛反应戊烯二醛反应 一、鉴别一、鉴别 戊戊烯烯二二醛醛衍衍生生物物溴溴化化氰氰尼尼可可刹刹米米 黄色黄色希夫氏碱希夫氏碱苯胺苯胺(缩合缩合)CHCHCON C2H5 2NNH2.水解反应水解反应 二二乙乙胺胺尼尼可可刹刹米米NaOH红石蕊试纸红石蕊试纸变变蓝蓝NCN(C2H5)2O3.沉淀反应沉淀反应 与重金属离子的反应与重金属离子的反应 SCNNHCuSO44尼可刹米尼可刹米草绿色草绿色 杂质来源杂质来源 副产物副产物 检查方法检查方法 TLC法法 高低浓度对比法高低浓度对比法 二、有关物质的检查二、有

7、关物质的检查 供试液供试液供试品供试品溶解溶解*高低浓度对比法高低浓度对比法*对照品对照法对照品对照法对对照照液液对对照照品品供供试试液液供供试试品品溶溶解解溶溶解解 稀释稀释 稀释稀释对照对照液液对照对照液液高低浓度对比法高低浓度对比法主成分自身对照法主成分自身对照法对照品对照法对照品对照法*可比性好可比性好*需对照品需对照品*检查己知杂质检查己知杂质*可比性差可比性差*不需对照品不需对照品*可检未知杂质可检未知杂质供供试试液液对对照照液液供供试试品品对对照照品品判断判断 A、规定杂质斑点个数、规定杂质斑点个数 B、供试品杂质斑点的颜色不、供试品杂质斑点的颜色不 得深于对照液的主斑点得深于对

8、照液的主斑点 优点优点 *不需要杂质对照品不需要杂质对照品 *可配成几种限量的对照溶液可配成几种限量的对照溶液缺点缺点 准确度差、直观性差准确度差、直观性差 不同物质、不同不同物质、不同Rf值的比较值的比较1、非水碱量法、非水碱量法 原料原料2、紫外分光光度法、紫外分光光度法 注射液注射液 内容量移液管内容量移液管 三、含量测定三、含量测定%100111100292A%标示量标示量稀释度稀释度）标示量的百分含量（标示量的百分含量（99：79、下列药物中，哪一个药物加、下列药物中，哪一个药物加 氨制硝酸银能产生银镜反应氨制硝酸银能产生银镜反应 A、地西泮、地西泮 B、阿司匹林、阿司匹林 C、异烟

9、肼、异烟肼 D、苯佐卡因、苯佐卡因 E、苯巴比妥、苯巴比妥 00：138.溴酸钾法测定异烟肼含量的方溴酸钾法测定异烟肼含量的方 法是法是 A.属于氧化还原滴定法属于氧化还原滴定法 B.lmol溴酸钾相当于溴酸钾相当于3/2mol的异烟肼的异烟肼 C.采用永停滴定法指示终点采用永停滴定法指示终点 D.在酸性条件下进行滴定在酸性条件下进行滴定 E.还可以用于异烟肼制剂含量测定还可以用于异烟肼制剂含量测定 例例1、能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生、能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生 成草绿色沉淀的药物为成草绿色沉淀的药物为 A、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚 B、异烟肼、异烟肼 C、尼可刹米、尼可刹米 D、地西泮

10、、地西泮 E、维生素、维生素E 例例2、异烟肼可由原料反应不完全或贮、异烟肼可由原料反应不完全或贮 藏中的降解反应而引入哪种杂质藏中的降解反应而引入哪种杂质 A、间氨基酚、间氨基酚 B、水杨酸、水杨酸 C、对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸 D、游离肼、游离肼 E、其他甾体、其他甾体 例例3、加入、加入NaOH试液加热后放出气体试液加热后放出气体 的药物有的药物有 A、苯甲酸钠、苯甲酸钠 B、尼克刹米、尼克刹米 C、巴比妥类药物、巴比妥类药物 D、芳胺类药物、芳胺类药物 E、四环素、四环素 例例4、ChP（2000）异烟肼的测定方）异烟肼的测定方 法为法为 A、溴酸钾滴定法、溴酸钾滴定法 B、溴量法、

11、溴量法 C、TCL D、NaNO2 E、比色法、比色法 NN蒽蒽杂蒽杂蒽第三节第三节 盐酸氯丙嗪和奋乃静的分析盐酸氯丙嗪和奋乃静的分析 苯苯吩噻嗪吩噻嗪硫氮杂蒽硫氮杂蒽NS类药物的母核类药物的母核噻嗪噻嗪并并NSRR还原性还原性UV极弱碱性极弱碱性210HClNSCH2CH2CH2N(CH3)2Cl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪ClNCH2CH2CH2NN CH2CH2OHS奋乃静奋乃静结构与性质结构与性质1.三环共轭的大三环共轭的大 体系体系 硫、氮杂原子上未共用电子对硫、氮杂原子上未共用电子对与苯环形成与苯环形成 p-共轭，具有强紫外共轭，具有强紫外吸收吸收NS204209nm、250265nm（强

12、）、（强）、300325nm2.硫元素硫元素 还原性还原性易被氧化呈色易被氧化呈色自由基型自由基型NSRRNSOO砜砜NSO亚砜亚砜非离子型非离子型3.脂烃胺侧链脂烃胺侧链 弱碱性弱碱性 可与生物碱沉淀剂可与生物碱沉淀剂 可用非水碱量法测定含量可用非水碱量法测定含量4.卤素卤素 XXC有机破坏有机破坏一、鉴别试验一、鉴别试验 硫酸、硝酸、过氧化氢硫酸、硝酸、过氧化氢1.氧化显色氧化显色淡黄色淡黄色红色红色盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪3HNO红色红色淡黄色淡黄色深红色深红色奋乃静奋乃静 22OHHCl深红色深红色2.UV 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 254、306nm 奋乃静奋乃静 258nm3.Cl-反应反

13、应白白 AgClAgNOCl3HNO3使碘化钾使碘化钾-淀粉试纸淀粉试纸显显蓝色蓝色 2242ClMnOClSOH湿湿润润二、检查二、检查（一）溶液的澄清度与颜色（一）溶液的澄清度与颜色澄清度澄清度 检查游离氯丙嗪检查游离氯丙嗪颜色颜色 检查氧化产物检查氧化产物（二）有关物质（二）有关物质 方法方法 TLC法法 高低浓度对比法高低浓度对比法%1%1001010101.0%限量限量对对稀释稀释样样溶解溶解样样solsolS (10mg/ml)(0.1mg/ml)（一）非水溶液滴定法（非水碱量法）（一）非水溶液滴定法（非水碱量法）滴定液滴定液 溶剂溶剂 指示剂指示剂 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 高氯酸高

14、氯酸 醋酐醋酐 橙黄橙黄奋乃静奋乃静 高氯酸高氯酸 冰醋酸冰醋酸 结晶紫结晶紫奋乃静注射液奋乃静注射液 碱化游离碱化游离氯仿提取氯仿提取 挥干氯仿挥干氯仿高氯酸滴定高氯酸滴定三、含量测定三、含量测定 注意注意盐酸盐对测定有干扰盐酸盐对测定有干扰 HClClOSHClOHClS 44需加醋酸汞以消除需加醋酸汞以消除HCl的干扰的干扰在冰醋酸中在冰醋酸中酸性较强酸性较强HAcHgClAcHgHCl2222 ）（难解离难解离 测定波长测定波长 片剂片剂 254 915 注射剂注射剂 306 115%cmE11（二）紫外分光光度法（二）紫外分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液为了消除抗盐酸氯丙嗪注射液为了消除

15、抗 氧剂维生素氧剂维生素C（max=243nm）对对 测定的干扰，测定波长需改变测定的干扰，测定波长需改变 奋乃静片剂奋乃静片剂 对照品法对照品法95：131、盐酸氯丙嗪含量测定方法有、盐酸氯丙嗪含量测定方法有 A、中和法、中和法 B、非水滴定法、非水滴定法 C、紫外法、紫外法 D、旋光法、旋光法 E、铈量法、铈量法 99m：87、中国药典（、中国药典（1995年版）对盐年版）对盐 酸异丙嗪注射液的含量测定，选酸异丙嗪注射液的含量测定，选 用用299nm波长处测定，其原因是波长处测定，其原因是 A、299nm处是它的最大吸收波长处是它的最大吸收波长 B、为了排除其氧化产物的干扰、为了排除其氧化

16、产物的干扰 C、为了排除抗氧剂的干扰、为了排除抗氧剂的干扰 D、在、在299nm处，它的吸收系数最大处，它的吸收系数最大 E、在其他波长处，因其无明显吸收、在其他波长处，因其无明显吸收 例例1、检查盐酸氯丙嗪中、检查盐酸氯丙嗪中“有关物质有关物质”时，采用的对照溶液为时，采用的对照溶液为 A、杂质的标准溶液、杂质的标准溶液 B、标准、标准“有关物质有关物质”溶液溶液 C、供试品溶液、供试品溶液 D、供试液的稀释溶液、供试液的稀释溶液 E、对照溶液、对照溶液 苯苯 UV并并杂杂二氮二氮NN弱碱性弱碱性第四节第四节 地西泮和氯氮卓的分析地西泮和氯氮卓的分析 卓卓水解后为水解后为芳伯氨基芳伯氨基最不

17、最不活泼活泼型型ClOHCH3NNNCl氯氮卓氯氮卓（利眠宁）（利眠宁）NNOClCH3地西泮地西泮（安定）（安定）1.硫酸硫酸-荧光反应荧光反应 母核的特征反应母核的特征反应一、鉴别试验一、鉴别试验 黄黄绿绿色色荧荧光光黄黄色色荧荧光光地地西西泮泮氯氯氮氮卓卓 365nm2SOH42.氯元素的鉴别氯元素的鉴别 可进行氯化物的鉴别可进行氯化物的鉴别 ClClC7氧氧瓶瓶燃燃烧烧法法吸收液吸收液 NaOH3.水解后重氮化水解后重氮化偶合反应偶合反应 萘萘酚酚橙橙红红色色-2NaNOH芳芳伯伯氨氨基基氯氯氮氮卓卓HClOH-OHCH3NNNClNH2ClC O H4.沉淀反应沉淀反应可与生物碱沉淀

18、剂反应可与生物碱沉淀剂反应 含含N杂环的碱性杂环的碱性橙橙红红色色地地西西泮泮氯氯氮氮卓卓 HCl4KBiI三、地西泮中有关物质检查三、地西泮中有关物质检查1.原料中有关物质的检查原料中有关物质的检查 TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法2.注射液中分解产物的检查注射液中分解产物的检查 HPLC 主成分自身对照法主成分自身对照法 2-甲氨基甲氨基-5-氯二苯甲酮氯二苯甲酮三、含量测定三、含量测定 1.非水溶液滴定法非水溶液滴定法 原料原料2.紫外分光光度法紫外分光光度法 片剂片剂3.HPLC法法 地西泮注射液地西泮注射液 内标（萘）法内标（萘）法+校正因子校正因子 97：116120 A、氯氮

19、卓、氯氮卓(利眠宁利眠宁)B、地西泮、地西泮(安定安定)C、两者均能、两者均能 D、两者均不能、两者均不能116、分子母核属于苯并二氮杂卓、分子母核属于苯并二氮杂卓117、用氧瓶燃烧法破坏后，显氯化物反应、用氧瓶燃烧法破坏后，显氯化物反应118、水解后呈芳伯氨反应、水解后呈芳伯氨反应119、与三氯化锑反应生成紫红色、与三氯化锑反应生成紫红色120、溶于硫酸后在紫外光下显黄绿色荧光、溶于硫酸后在紫外光下显黄绿色荧光CCADB99：85、硫酸、硫酸荧光反应为地西泮的荧光反应为地西泮的 特征鉴别反应之一。地西泮加硫特征鉴别反应之一。地西泮加硫 酸溶解后，在紫外光下显酸溶解后，在紫外光下显 A、红色荧

20、光、红色荧光 B、橙色荧光、橙色荧光 C、黄绿色荧光、黄绿色荧光 D、淡蓝色荧光、淡蓝色荧光 E、紫色荧色、紫色荧色 00：85.中国药典（中国药典（2000年版）中地年版）中地 西泮原料药中西泮原料药中2-甲氨基甲氨基-5氯氯 二苯酮的检查二苯酮的检查 A.薄层色谱法薄层色谱法 B.高效液相色谱法高效液相色谱法 C.气相色谱法气相色谱法 D.沉淀法沉淀法 E.比色法比色法 例例1、某药物经酸水解后可用重氮化、某药物经酸水解后可用重氮化 偶合反应鉴别，此药物是偶合反应鉴别，此药物是 A、盐酸氯丙嗪、盐酸氯丙嗪 B、氯氮卓、氯氮卓 C、地西泮、地西泮 D、醋酸氢化可的松、醋酸氢化可的松 E、维生素、维生素C