模拟静脉输注与肿瘤靶向给药-张艳桥课件.ppt
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1、浅谈浅谈模拟静脉输注与肿瘤靶向给药模拟静脉输注与肿瘤靶向给药5FU5FU可能的替代者可能的替代者 5-FU5-FU是经典的化疗药物,是胃癌治疗的是经典的化疗药物,是胃癌治疗的“基石基石”,其联合,其联合方案是胃癌化疗的标准治疗方案是胃癌化疗的标准治疗 代替代替5-FU5-FU可能的候选者可能的候选者 替加氟替加氟 UFTUFT,S1S1 卡培他滨卡培他滨5-FU的药物作用特点:形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用5FU血浆血浆组织组织5-Fu池池F-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤活性活性骨髓等其他骨髓等其他胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性D
2、PD静脉注射静脉注射FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分 1966年合成5-FU的前体,口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU,后分布到全身替加氟替加氟血浆血浆组织组织5-Fu池池F-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤活性活性骨髓等其他骨髓等其他胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性DPD肝脏肝脏P450酶酶5-FU肝脏毒性肝脏毒性UFT利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度,模拟静脉输注替加氟替加氟血浆血浆组织组织5-Fu池池浓度浓度提高提高F-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP尿嘧啶尿嘧啶肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤
3、活性活性骨髓等其他骨髓等其他胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性DPD肝脏肝脏P450酶酶DPD:二氢嘧啶脱氢酶:二氢嘧啶脱氢酶毒性上升成为限制剂量毒性上升成为限制剂量(疗效)提高的主因素(疗效)提高的主因素?5-FU肝脏毒性肝脏毒性UFT 两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示,其中位生存期并不令人鼓舞,分别只有5.8个月和6.9个月一项III期试验在280名晚期胃癌患者中,对UFT联合丝裂霉素C与单药5-FU,以及FP进行了比较,未能证实联合疗法的总生存期比单药5-FU更具优势,UFT治疗组只有16%的患者生存达1年 未能在日本、中国以外获得适应症1.Kim,Y.H.,Cheong,S
4、.K.,Lee,J.D.,Park,J.S.,Shin,S.W.,Kim,J.S.Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma.Am J Clin Oncol 1996,19(2):212-6.2.Kim,Y.H.,Shin,S.W.,Kim,B.S.,Park,Y.T.,Kim,J.G.,Kim,J.S.A phase II trial.Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma.Oncology 199
5、7,11(9,Suppl.10):119-23.3.Ohtsu,A.,Shimada,Y.,Shirao,K.et al.Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable,advanced gastric cancer:The Japan Clinical Oncology Group Study(JCOG9205).J Clin Onc
6、ol 2003,21(1):54-9.替吉奥通过抑制DPD酶维持全身5-FU浓度,模拟静脉输注替加氟替加氟血浆血浆组织组织5-Fu池池浓度浓度提高提高F-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特吉莫斯特氧嗪酸钾氧嗪酸钾肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤活性活性骨髓等其他骨髓等其他胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性OXO抑制抑制OPRT酶,抵消提高的胃酶,抵消提高的胃肠道毒性肠道毒性DPD神经神经毒性毒性OPRT:乳清酸磷酸核糖转移酶;乳清酸磷酸核糖转移酶;DPD:二氢嘧啶脱氢酶:二氢嘧啶脱氢酶OPRT,TPOPRT肝脏肝脏P450酶酶5-FU肝脏毒性肝脏毒性?比尿嘧啶更强的比尿
7、嘧啶更强的DPD抑制剂,使抑制剂,使肝脏内肝脏内5FU易积聚易积聚OPRT也是也是5FU发发挥抗肿瘤疗效的关挥抗肿瘤疗效的关键酶,键酶,OXO同样同样降低了抗肿瘤疗效降低了抗肿瘤疗效成为限制剂量(疗成为限制剂量(疗效)提高的主因素效)提高的主因素以上的药物都形成了全身的,浓度均一的5-FU池,成为发挥疗效和产生毒性的基础TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件-在肿瘤内经TP酶活化形成5-FUA.Kono,H.Ishitsuka et al.,Chem.Pharm.Bull.,31,175(1983)TP酶人类肿瘤及临近组织分布酶人类肿瘤及临近组织分布:CervixBreastKid
8、neyLiver*StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635*Colorectal cancers metastasized to the liverg 5-FU/mg protein/h)0100200300400(n=)*p0.05 vs.NormalNormalTumorNHNFOOHOHOONHNHFOOOPO3H3OOHOHPi+5-DFUR5-FU:CervixBreastKidneyLiver*StomachUterineColorectalBla
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