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类型模拟静脉输注与肿瘤靶向给药-张艳桥课件.ppt

  • 上传人(卖家):晟晟文业
  • 文档编号:5150754
  • 上传时间:2023-02-15
  • 格式:PPT
  • 页数:23
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    关 键  词:
    模拟 静脉 肿瘤 靶向 张艳桥 课件
    资源描述:

    1、浅谈浅谈模拟静脉输注与肿瘤靶向给药模拟静脉输注与肿瘤靶向给药5FU5FU可能的替代者可能的替代者 5-FU5-FU是经典的化疗药物,是胃癌治疗的是经典的化疗药物,是胃癌治疗的“基石基石”,其联合,其联合方案是胃癌化疗的标准治疗方案是胃癌化疗的标准治疗 代替代替5-FU5-FU可能的候选者可能的候选者 替加氟替加氟 UFTUFT,S1S1 卡培他滨卡培他滨5-FU的药物作用特点:形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用5FU血浆血浆组织组织5-Fu池池F-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤活性活性骨髓等其他骨髓等其他胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性D

    2、PD静脉注射静脉注射FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分 1966年合成5-FU的前体,口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU,后分布到全身替加氟替加氟血浆血浆组织组织5-Fu池池F-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤活性活性骨髓等其他骨髓等其他胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性DPD肝脏肝脏P450酶酶5-FU肝脏毒性肝脏毒性UFT利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度,模拟静脉输注替加氟替加氟血浆血浆组织组织5-Fu池池浓度浓度提高提高F-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP尿嘧啶尿嘧啶肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤

    3、活性活性骨髓等其他骨髓等其他胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性DPD肝脏肝脏P450酶酶DPD:二氢嘧啶脱氢酶:二氢嘧啶脱氢酶毒性上升成为限制剂量毒性上升成为限制剂量(疗效)提高的主因素(疗效)提高的主因素?5-FU肝脏毒性肝脏毒性UFT 两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示,其中位生存期并不令人鼓舞,分别只有5.8个月和6.9个月一项III期试验在280名晚期胃癌患者中,对UFT联合丝裂霉素C与单药5-FU,以及FP进行了比较,未能证实联合疗法的总生存期比单药5-FU更具优势,UFT治疗组只有16%的患者生存达1年 未能在日本、中国以外获得适应症1.Kim,Y.H.,Cheong,S

    4、.K.,Lee,J.D.,Park,J.S.,Shin,S.W.,Kim,J.S.Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma.Am J Clin Oncol 1996,19(2):212-6.2.Kim,Y.H.,Shin,S.W.,Kim,B.S.,Park,Y.T.,Kim,J.G.,Kim,J.S.A phase II trial.Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma.Oncology 199

    5、7,11(9,Suppl.10):119-23.3.Ohtsu,A.,Shimada,Y.,Shirao,K.et al.Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable,advanced gastric cancer:The Japan Clinical Oncology Group Study(JCOG9205).J Clin Onc

    6、ol 2003,21(1):54-9.替吉奥通过抑制DPD酶维持全身5-FU浓度,模拟静脉输注替加氟替加氟血浆血浆组织组织5-Fu池池浓度浓度提高提高F-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特吉莫斯特氧嗪酸钾氧嗪酸钾肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤活性活性骨髓等其他骨髓等其他胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性OXO抑制抑制OPRT酶,抵消提高的胃酶,抵消提高的胃肠道毒性肠道毒性DPD神经神经毒性毒性OPRT:乳清酸磷酸核糖转移酶;乳清酸磷酸核糖转移酶;DPD:二氢嘧啶脱氢酶:二氢嘧啶脱氢酶OPRT,TPOPRT肝脏肝脏P450酶酶5-FU肝脏毒性肝脏毒性?比尿嘧啶更强的比尿

    7、嘧啶更强的DPD抑制剂,使抑制剂,使肝脏内肝脏内5FU易积聚易积聚OPRT也是也是5FU发发挥抗肿瘤疗效的关挥抗肿瘤疗效的关键酶,键酶,OXO同样同样降低了抗肿瘤疗效降低了抗肿瘤疗效成为限制剂量(疗成为限制剂量(疗效)提高的主因素效)提高的主因素以上的药物都形成了全身的,浓度均一的5-FU池,成为发挥疗效和产生毒性的基础TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件-在肿瘤内经TP酶活化形成5-FUA.Kono,H.Ishitsuka et al.,Chem.Pharm.Bull.,31,175(1983)TP酶人类肿瘤及临近组织分布酶人类肿瘤及临近组织分布:CervixBreastKid

    8、neyLiver*StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635*Colorectal cancers metastasized to the liverg 5-FU/mg protein/h)0100200300400(n=)*p0.05 vs.NormalNormalTumorNHNFOOHOHOONHNHFOOOPO3H3OOHOHPi+5-DFUR5-FU:CervixBreastKidneyLiver*StomachUterineColorectalBla

    9、dderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635*Colorectal cancers metastasized to the liverTP酶活力酶活力(g 5-FU/mg protein/h)0100200300400(n=)*p0.05 vs.Normal正常组织正常组织肿瘤组织肿瘤组织小肠小肠肝脏肝脏卡培他滨卡培他滨CyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤卡培他滨卡培他滨肿瘤血管生成因子肿瘤血管生成因子(胸苷磷酸化酶,(胸苷磷酸化酶,TP)5-DFCR=5 脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷;5-DFUR=5 脱氧氟脲苷

    10、脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶羧酸酯酶卡培他滨作用机制真正实现肿瘤靶向血浆的5FU池被毒性更低的卡培他滨取代 卡培他滨的肿瘤靶向血药浓度不再模拟静脉给药抗肿瘤活性抗肿瘤活性毒性低卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨直接提高肿瘤细胞内浓度Reigner B,et al.Clin pharmacokinet 2001;40:85口服卡培他滨动力学也不再遵循传统静脉给药的模式Hours after drug administration024681614121086420TumorMusclePlasma5-FU level(g/ml or g)Xelodap.o.(1,348

    11、mg/m2)5-FU19.5 mg/kg(MTD)0123210Muscle1614121086420024680123210PlasmaTumor16141210864200246024681614121086420TumorMusclePlasma5-FU level(g/ml or g)02461614121086420TumorMusclePlasma1)Reigner B et al.,Clin Pharmacokinet 2001;40:85-101不同的药代动力学使希罗达的肿瘤选择性大大增强2)Kobach JS et al.,Invest New Drugs 1989;7:13

    12、-25肿瘤组织肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织3.221.4血浆5-FU与其他口服氟尿嘧啶相比,只有卡培他滨获得优于5-FU的研究结果卡培他滨base VS 5-FU base meta分析分析101234565-FUXelodaSurvival(%)总体死亡风险下降13优效优效HR of 0.87P=0.027%Survival1009080706050403020100月0 2 4 6 8 10121416182022242628303234CSCFHR:0.92 P=0.198310090807060

    13、50403020100年S-1 base VS 5-FU base FLAGS试验试验2优效失败优效失败1.Okines,et al.Annals of Oncology 2009 doi:10.1093/annonc/mdp0472.Ajani,et al.ASCO GI 2009希罗达初步实现高效低毒希罗达初步实现高效低毒 卡培他滨与卡培他滨与S-1S-1用于胃癌一线治疗的用于胃癌一线治疗的IIIIII期临床安全性组间期临床安全性组间比较比较希罗达初步实现高效低毒希罗达初步实现高效低毒同一中心所进行两个研究间的比较5-FU作用机制 通过TP酶等代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成

    14、通过OPRT酶等代谢生成FUTP抑制RNA合成TP,OPRT、TS是5FU发挥疗效的关键酶奥沙利铂诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性Human colon cancer CXF280 modelControlOxaliplatin5 mg/kgOxaliplatin10 mg/kgOxaliplatin15 mg/kgControlOxaliplatin5 mg/kgOxaliplatin10 mg/kgOxaliplatin15 mg/kg02468dThdPase(unit/mg protein)*Growth Inhibition(%)454273-1012*Growth Inhibit

    15、ion(%)454273-肿肿瘤内瘤内 TP 酶酶活性活性奥沙利奥沙利铂铂 10 mg/kg(2/3MTD)卡培他卡培他滨滨359 mg/kg(2/3 MTD)联联合治合治疗疗(奥沙利奥沙利铂铂 2/3MTD +卡培他卡培他滨滨2/3 MTD)0.111050.511121314151对对照照组组肿瘤体积的大小(cm3)药药物治物治疗疗后后时间时间(天)(天)Xeloda+Oxaliplatin:applied to“XELOX”trial XELOX是晚期胃癌的主要方案之一II(T1N2,T2N1,T3N0),IIIa(T2N2,T3N1,T4N0)和IIIb(T3N2)期胃腺癌n=1024

    16、 plannedXELOX希罗达希罗达:1000mg/m2 bid,d115 q3w奥沙利铂奥沙利铂:130mg/m2 d1 q3w8 周期周期Observation aloneXELOX也会成为胃癌辅助化疗的重要基石RANDO MISATION主要终点“Xelox”方案3年无病生存优于单纯手术次要终点 比较总生存与安全性数据预计预计2010年底可公布疗效数据分析年底可公布疗效数据分析敬请期待敬请期待紫杉对TP酶的诱导也可加强卡培他滨抗肿瘤活性0 2 46 81020151050taxol(iv)给药给药后的天数后的天数Taxoli.v.(U/mg protein)TP 酶酶活性活性Contr

    17、ol100 mg/kg15 mg/kg0.80.60.40.20-0.2152025 30 35 40 45对照组紫杉醇(qwqw)卡培他卡培他滨滨+紫杉醇紫杉醇(cm3)卡培他滨(qdqd)肿瘤体积的大小卡培他滨药药物治物治疗疗后后时间时间(天)(天)Sawada N.,Ishitsuka H.et al,Clin.Cancer Res.,4,1013 也可与紫杉类联合以期获得更好的疗效结论结论 由于替吉奥等早期口服氟尿嘧啶维持全身5FU池的浓度和5FU静脉输注没有明显区别,骨髓毒性成为主要的剂量限制性毒性 卡培他滨和替吉奥等早期口服氟尿嘧啶不同,不再模拟静脉输注,肿瘤内激活作用是其高效低毒的药理基础 卡培他滨是替代静脉持续输注5-FU的理想药物,且具生存优势,是胃癌化疗新的基石。

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