格林—巴利综合征研究进展讲解课件.ppt

1、 格林-巴利综合征(Guillain-Barr syndrome，GBS)由Guillain、Barr二氏及第三作者Strohl在1916年首先描述。数十年来，国内外学者对这种原因不明的综合征做了大量的病因学、病理学研究，现认为是由体液免疫和细胞免疫共同介导的神经系统自身免疫性疾病。本病在我国一些地区较常见。随着研究手段的不断发展与完善，对本病的发病机制 的 研 究 有 了 较 大 进 展，主 要 有 以 下 方 面。GBS发病机制研究进展发病机制研究进展GBS的亚型 GBS即急性感染性多发性神经根神经病，经典型者也称作急性炎性脱髓鞘性多发性神经病 (Acute Inflammatory De

2、myelinating Polyneuropathy，AIDP)，其病理特点为周围神经血管周围淋巴细胞、巨 噬 细 胞 炎 性 浸 润，伴 节 段 性 脱 髓 鞘。近十年来，一些神经病学家又发现，部分临床诊断为GBS的患者其电生理和病理学改变与经典型GBS (即AIDP)有显著不同。这部分患者的病理改变主要表现为前根和周围运动神经原发性轴索变性，少见节段性脱髓鞘和炎性细胞浸润，后根和感觉神经正常。电镜下，髓鞘结构基本完整，巨噬细胞进入相对完整的髓鞘而直接包绕、破坏轴索。电生理方面的表现不是AIDP型表现的运动、感觉神经传导速度减慢,末端潜伏期延长，F波延长或消失，而是运动神经传导速度正常或仅轻

3、度减慢，感觉神经传导速度及波幅正常，但运动诱发波幅明显降低，提示轴索的数目减少。据此，国内李春岩教授与国际著名神经病学专家Mckhann、Asbury等联合提出了急性运动轴索型神经病 (Acute motor axonal neuropathy，AMAN)。日本、印度、墨西哥、欧洲和北美均有类似报道。也有学者报告急性运动感觉性轴索型 GBS (Acute Motor-Sensory Axonal Neuropathy,AMSAN)。Miller-Fisher综合征也被认为是GBS的一个亚型，其主要表现眼外肌麻痹、共济失调和腱反射丧失三联征，伴有脑脊液蛋白细胞分离现象，可伴有肢体肌力轻度减弱。前

4、驱感染与GBS发病 在GBS病例回顾中可以发现，大约有1/3到半数的患者发病前的一段时间内有前驱消化系统感染症状，如腹痛、腹泻等，有约另1/3患者有上感发热、周身不适的表现。因而早就认为GBS发病与感染有关。近年来国内外均有报告发现空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni，Cj)感染在GBS患者中占有相当的比例，国内外学者报告的GBS患者中，有Cj感染证据者在1591%。认为本病有相当部分病例与Cj感染有密切关系。Cj为革兰氏阴性菌，归于弯曲菌属，适于在微氧环境生长。Cj与其它革兰氏阴性致病菌相似，其菌体表面含有内毒素，化学结构是脂多糖。有人用特殊方法研究了脂多糖的结构，发现在能够

5、引起GBS的几种Cj亚型中，其所含脂多糖成分具有与人神经细胞膜上一种与神经功能密切相关的糖脂神经节苷脂相同的抗原决定蔟。据此推测，由于这种交叉抗原性，人的免疫系统产生的抗体极易攻击自身的外周神经而致病。我们把从GBS患者分离的Cj提取出脂多糖，注射给动物而成功诱发其自身免疫攻击，产生类似GBS患者的外周神经病变。血清学检测发现许多GBS患者有较高滴定度的抗Cj抗体及抗神经节苷脂GM1、GD1a、GD1b等自身抗体。不同亚型GBS的免疫病理 国外学者应用免疫组织化学技术证实，早期AMAN病变中IgG和补体活性产物C3d沉积在运动神经轴膜上，最集中的部位是郎飞结区轴膜，而髓鞘内外板均无免疫物质的沉

6、积。补体活化产物可作为趋化剂吸引巨噬细胞至郎飞结区。在许多运动神经纤维结区有巨噬细胞聚集并穿过雪旺细胞的基底膜，包围结区轴索。继之通过结区进入结间体髓鞘腔内轴索周围间隙，包绕、破坏轴索。对早期AIDP(发病后39天内死亡)尸检标本的观察发现由抗体介导的补体活性产物C3d及其终末复合物C5b-9在有髓神经纤维雪旺细胞的表面及髓鞘外板层沉积，引起髓鞘空泡样变性。随后淋巴细胞、巨噬细胞浸润，巨噬细胞伸出指状突起从髓鞘外板层撕剥吞噬髓鞘，使轴索裸露，重时继发轴索损害。由此推测在AMAN型和AIDP型GBS中，免疫攻击的靶抗原可能不同，因而造成损伤的部位不同。GBS发病的宿主因素 在临床和实验研究中，我

7、们观察到这样一个 事实，同一Cj菌株感染宿主后(例如都出现腹泻)并不都出现神经系统损害。这说明宿主对病原体入侵所产生的免疫反应可能存在个体差异。HLA即人类的主要组织相容性抗原，在抗原识别、提呈，免疫应答与调控，破坏外来抗原靶细胞等方面具重要作用。HLA的遗传区即人类的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)，位于第 6 对染色体短臂，包含大约4百万个碱基，迄今已检出80多个座位，而一个座位上又可有多个等位基因，已发现的等位基因总数已达 494 个，新的基因还在不断发现。因此，HLA是人类基因组中目前所知的最复杂、最具多态性的复等位基因遗

8、传系统。1973年发现强直性脊柱炎与HLA-B27高度关联，使得HLA成为第一个被发现与疾病发生有明确关系的遗传系统，受到医学界极大关注。目前，已发现70多种疾病与HLA多态性相关联，其中大多数是自身免疫病。GBS发病与HLA分型的关系目前还没有明确定论，已有零散的研究报告。但由于HLA在不同种族甚至不同地理区域其分布不同以及分型复杂等原因，研究的结果亦有较大差别。这也是目前的前沿课题之一。GBS的诊断与鉴别诊断GBS的诊断标准一般临床上诊断本病可根据：v病前14周有感染史；v急性或亚急性起病；v四肢对称性弛缓性瘫痪，可有颅神经损害，可有末梢型感觉障碍；v常有脑脊液蛋白细胞分离现象；v神经传导

9、速度异常，包括F波潜伏期延长，正 中神经、尺神经、腓神经等肢体神经的传导速度减慢。1990年美国国立卫生研究院组织以Asbury为首的委员会修订了GBS的诊断标准，科学性较强。l肯定诊断要点肯定诊断要点l强力支持诊断要点强力支持诊断要点l应对诊断提出疑问的要点应对诊断提出疑问的要点l否定否定GBS诊断的要点诊断的要点GBS与其他疾病的鉴别 周期性麻痹：亦称周期性瘫痪，其发病机制为钾代谢与分布异常。临床以肢体对称性弛缓性瘫痪为主要表现，腱反射多减弱或消失，少数严重病例可出现呼吸肌麻痹。没有颅神经损害和感觉障碍，脑脊液正常。病前常有过饱、饮酒、劳累史。如果以往有过发作史则更易想到本病。国内几乎仅见

10、低钾型，发作时血钾降低，心电图亦有低钾性改变。多发性肌炎：合并皮肤损害时称皮肌炎。部分患者不表现常见的肌肉疼痛、压痛，而以肌肉无力为突出表现，可为对称性，多以近端肌无力为著。少数严重病例可有呼吸肌麻痹。脑脊液正常。如合并皮肤损害或肌肉握痛、压痛，较易鉴别。鉴别困难时可行肌电图检查，可表现为肌源性异常或肌源性/神经源性混合异常。肌肉活检可见病理改变主要是肌纤维的变性、坏死和再生，伴有肌肉间质淋巴细胞为主的炎细胞浸润。重症肌无力全身型：可表现四肢对称性无力，呈弛缓性瘫痪。但一般起病较慢，症状有晨轻暮重的波动特点，疲劳试验和新斯的明试验阳性。电生理检查，重复电刺激可见运动诱发电位波幅衰减超过10%。

11、血清抗乙酰胆碱受体抗体测定多为阳性。急性脊髓炎：高位脊髓炎可有四肢瘫痪，早期为脊髓休克期，肌张力低，呈弛缓性。但同时伴有水平面型深浅感觉丧失和大、小便功能障碍。脊髓休克期过后肢体肌张力升高，腱反射亢进，病理反射阳性。鉴别不难。其他需鉴别疾病有脊髓灰质炎、肉毒中毒、血卟啉病及农药中毒等。经典型GBS(AIDP)与AMAN亚型的鉴别 由于AIDP和AMAN在临床表现方面相似或相同，仅以临床表现难于区分，而病理学检查又难于成为常规，依靠电生理学结果进行分型就成了临床较易接受的方法。目前电生理学分型标准尚不统一。1997年 Cornblath 依据AIDP 和AMAN尸检资料与生前电诊断资料的对比，参

12、考以往其他专家的有关诊断标准提出了如下区分两型GBS的电诊断标准。GBS 运动神经传导诊断标准运动神经传导诊断标准AIDP 标准发病两周内病人在二条或二条以上神经，至少符合下列一项：A.如果波幅高于正常下限（LLN）的 50%，传导速度低于 LLN 的 95%；如果波幅低于 LLN 的 50%，传导速度低于 LLN 的 85%；B.如果波幅正常，末端潜伏期大于正常上限（ULN）的 110%；如果波幅低于 LLN，末端潜伏期大于 ULN 的 120%；C.明确的暂时性波形弥散；D.F 反应时限大于 ULN 的 120%轴索型 GBS 标准 A.没有以上所述的脱髓鞘证据；B.波幅低于 LLN 的

13、80%上述标准尚不能将所有GBS患者划入两型，部分GBS患者的电生理表现介于两型之间。GBS治疗研究进展治疗研究进展 对GBS的治疗近来也有认识上的改变。国外倾向于摒弃糖皮质激素疗法而改用血浆交换和/或大剂量人血免疫球蛋白静脉注射疗法。血浆交换疗法血浆交换疗法(plasma exchange,PE)plasma exchange,PE)又称血浆清除疗法(plasmapheresis)，即用正常人血浆制品或晶体溶液置换患者异常血浆，或用选择性血浆分离法清除患者血浆中致病物质，把正常成分回输给患者。本疗法的治疗机制可能包括去除本疗法的治疗机制可能包括去除致病的抗体、循环中的免疫复合物和致病的抗体、

14、循环中的免疫复合物和毒素，缓解疾病的严重状态；使单核毒素，缓解疾病的严重状态；使单核-巨噬系统功能恢复正常；使患者血中巨噬系统功能恢复正常；使患者血中数目和功能异常降低的抑制性数目和功能异常降低的抑制性T T细胞恢细胞恢复正常而获得疗效。复正常而获得疗效。本法仅适用于病情严重的本法仅适用于病情严重的 GBSGBS及慢及慢性复发性脱髓鞘神经病，在疾病早期尤性复发性脱髓鞘神经病，在疾病早期尤在发病在发病 2 2周内应用效果较明显。血浆交周内应用效果较明显。血浆交换量成人一般为换量成人一般为30305050mlmlkgkg-1-1次次-1-1，隔，隔日一次，一疗程日一次，一疗程3 35 5次。次。缺

15、点是需特殊设备及专业人员操作，费用高。副作用可有枸橼酸中毒、低蛋白血症、过敏、高凝状态及低血容量、低血压、心动过缓等。免疫球蛋白静脉注射疗法免疫球蛋白静脉注射疗法(IVIG)IVIG)IVIG疗法的可能机制是，对自然杀伤细胞的非特异性作用，诱导非特异性抑制性淋巴细胞的活性增高；FC段受体的阻滞或与免疫复合物的溶解有关。治疗剂量0.250.4Kg-1d-1，5天为一疗程。多数报告均认为可缩短病程。亦有报道少数患者经IVIG治疗后数天内出现病情恶化。国内有报导静脉联用甲基氢化泼尼松及IVIG治疗GBS取得满意疗效。IVIG疗法的副作用多为轻度发热和过敏反应，严重的并发症偶有报道如高粘血症、脑栓塞、急性肾功能衰竭、肺栓塞、急性心肌梗塞及心脏骤停等，故对于高龄、高粘血症及原有心脑血管病的患者应慎用。