格列本脲课件.ppt
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1、第三十二章胰岛素和口服降血糖药第三十二章胰岛素和口服降血糖药The pancreas is both an endocrine gland that produces the peptide hormones insulin(B),glucagon(A)and somatostatin(D),and an exocrine gland that produces digestive enzymes.A细胞、细胞、B细胞、细胞、D细胞及细胞及PP细胞。细胞。A细胞约占胰胰岛细胞的细胞约占胰胰岛细胞的20%,分泌胰高血糖素;,分泌胰高血糖素;B细胞占胰岛细胞的细胞占胰岛细胞的60%-70%,分泌胰
2、,分泌胰岛素;岛素;D细胞占胰岛细胞的细胞占胰岛细胞的10%,分泌生成抑素;,分泌生成抑素;PP细胞数量很细胞数量很少,分泌胰多肽。少,分泌胰多肽。糖尿病糖尿病 是一组代谢病,主要是由于胰岛分泌及作用缺陷,或两者同时存是一组代谢病,主要是由于胰岛分泌及作用缺陷,或两者同时存在所引起的糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。在所引起的糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要特征,久病可以引起多个系统损害。临床以高血糖为主要特征,久病可以引起多个系统损害。绝大多数绝大多数DM分为两大类:分为两大类:1型型(1/2million):due to virus,chemical
3、 toxin or autoimmune antibodies 2型型(the remaining 80-90%):genetic factors are apparently causal.还有其他特殊类型(药物引起,遗传伴发)及妊娠糖尿病还有其他特殊类型(药物引起,遗传伴发)及妊娠糖尿病 20世纪世纪90年代年代1型糖尿病发病率型糖尿病发病率(1/10万万)人群芬兰美国日本中国人群芬兰美国日本中国 发病率发病率35.5 15.8 1.5 0.7发病率增加最快的是由穷到富急剧变化着的发展中国家。发病率增加最快的是由穷到富急剧变化着的发展中国家。1型型DM主要是胰岛主要是胰岛细胞破坏使胰岛素分
4、泌绝细胞破坏使胰岛素分泌绝对不足所致。易感个体对环境因素,特别是一对不足所致。易感个体对环境因素,特别是一些亲胰岛病毒感染或化学毒性物质刺激的反应些亲胰岛病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常,直接或间接过自身免疫反应,引起胰岛异常,直接或间接过自身免疫反应,引起胰岛细胞破坏。这类患者需靠胰岛素维持生命。细胞破坏。这类患者需靠胰岛素维持生命。2型型DM占占DM总数总数90%以上,以上,2型型DM主要因为主要因为胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低引起的代谢紊乱。引起的代谢紊乱。急性并发症:酮症酸中毒,高渗性非酮性昏迷急性并发症:酮症酸中毒,高渗性非酮性
5、昏迷 慢性并发症:动脉粥样硬化、冠心病、脑血管慢性并发症:动脉粥样硬化、冠心病、脑血管意外、肾小球动脉硬化、肢体缺血性坏死,肾意外、肾小球动脉硬化、肢体缺血性坏死,肾病、糖尿病视网膜病、心肌病等微血管病变、病、糖尿病视网膜病、心肌病等微血管病变、以及糖尿病神经病变、白内障、青光眼、骨质以及糖尿病神经病变、白内障、青光眼、骨质疏松及皮肤病等疏松及皮肤病等中国糖尿病并发疾病中国糖尿病并发疾病(患病率患病率%)糖尿病糖尿病类型类型高血压高血压脑血管脑血管病变病变心血管心血管病变病变 糖尿病糖尿病足足眼部病眼部病变变 肾脏病肾脏病变变 神经病神经病变变 T1DM 9.1 1.8 4.0 2.6 20.
6、5 22.5 44.9 T2DM 34.2 12.6 17.1 5.2 35.7 34.7 61.8 总计总计 31.9 12.2 15.9 5.0 34.3 33.6 60.3在我国城镇人口中,糖尿病患者大概有在我国城镇人口中,糖尿病患者大概有4100万人。另外,在对全万人。另外,在对全国国14个省市的近个省市的近5万人调查后发现,在万人调查后发现,在20岁岁-70岁的人群中,男性岁的人群中,男性糖尿病发病率已达糖尿病发病率已达12,比女性和总人口的发病率均高出约,比女性和总人口的发病率均高出约2。Diabetes,is a chronic,debilitating disease caus
7、ed by production of insulin or by the ineffectiveness of the insulin.increased concentrations of glucose in the blood damage many of the bodys systems,especially the blood vessels and nerves.-Type 1(IDDM)pancreas fails to produce insulin-Type 2(NIDDM)unable to respond properly to insulin.Symptoms:ex
8、treme thirst,frequent urination,drowsiness or lethargy,increased appetite,sudden weight loss,sudden vision changes,fruity odor on breath,heavy breathing,stupor or unconsciousness.一、病理生理一、病理生理(一)糖代谢紊乱(一)糖代谢紊乱 1、摄入的糖不能进入细胞内,不能进入三羧酸循环产、摄入的糖不能进入细胞内,不能进入三羧酸循环产生能量,机体消瘦生能量,机体消瘦 2、肝糖原转化为葡萄糖,不被利用。高血糖、尿糖,、肝糖原
9、转化为葡萄糖,不被利用。高血糖、尿糖,高血浆渗透压引起口渴。高血浆渗透压引起口渴。(二)脂肪代谢紊乱(二)脂肪代谢紊乱 1、高脂血症、高脂血症、高脂蛋白、高甘油三酯、高游离脂肪酸高脂蛋白、高甘油三酯、高游离脂肪酸 2、酮体量过大,血酸度升高,调动、酮体量过大,血酸度升高,调动Na+、K+、HCO3-电解质大量丢失,机体出现酮症酸中毒、昏迷死亡电解质大量丢失,机体出现酮症酸中毒、昏迷死亡(三)蛋白质代谢紊乱(三)蛋白质代谢紊乱 1、低蛋白血症、低蛋白血症 2、负氮平衡、负氮平衡 3、细胞免疫与体液免疫力下降、细胞免疫与体液免疫力下降(四)、酸碱平衡紊乱(四)、酸碱平衡紊乱 1、酮症酸中毒、酮症酸
10、中毒 2、乳酸中毒、乳酸中毒 3、肾功能晚期尿毒症酸中毒、肾功能晚期尿毒症酸中毒 4、严重失水酸中毒、严重失水酸中毒(五)、糖基化血红蛋白及糖基化蛋白(五)、糖基化血红蛋白及糖基化蛋白糖基化血红蛋白:氧解离困难,组织缺氧糖基化血红蛋白:氧解离困难,组织缺氧,血管扩张血管扩张微循环病变微循环病变,血小板功能和抗凝机制异常,血黏度增高,血小板功能和抗凝机制异常,血黏度增高,易于凝聚易于凝聚高密度脂蛋白(高密度脂蛋白(HDL)糖基化,清除胆固醇能力降低)糖基化,清除胆固醇能力降低低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL)糖基化)糖基化 氧化氧化 动脉粥样硬化动脉粥样硬化糖尿病与心脑血管疾病密切联系糖尿病与心
11、脑血管疾病密切联系 HbA1c每降低每降低1,可使心肌梗死发生的,可使心肌梗死发生的危险性降低危险性降低14、发生心衰的几率降低、发生心衰的几率降低16、发生脑卒中的几率降低、发生脑卒中的几率降低12、发、发生微血管病变的几率降低生微血管病变的几率降低37、外周血、外周血管病相关的截肢或死亡危险性降低管病相关的截肢或死亡危险性降低43 因此,严格控制血糖对于糖尿病患者十因此,严格控制血糖对于糖尿病患者十分重要。分重要。2型糖尿病发生新机制型糖尿病发生新机制一种多功能的信号蛋白一种多功能的信号蛋白-arrestin2能与胰岛素受体形能与胰岛素受体形成信号转导复合体,成信号转导复合体,-arres
12、tin2是这一信号复合体的是这一信号复合体的结构核心,将上游的胰岛素受体与下游的激酶信号分结构核心,将上游的胰岛素受体与下游的激酶信号分子偶联起来,从而促进机体对胰岛素的敏感性。子偶联起来,从而促进机体对胰岛素的敏感性。-arrestin2水平的降低与功能缺失,致使该信号复合水平的降低与功能缺失,致使该信号复合体不能正常形成,直接导致胰岛素耐受和体不能正常形成,直接导致胰岛素耐受和2型糖尿病型糖尿病发生。发生。在在2型糖尿病患者和模型小鼠中,型糖尿病患者和模型小鼠中,-arrestin2表达显表达显著降低,而补充著降低,而补充-arrestin2可以有效缓解胰岛素耐受可以有效缓解胰岛素耐受和和
13、2型糖尿病症状。型糖尿病症状。提示提示-arrestin2及蛋白及蛋白/受体复合体有望成为研发胰岛受体复合体有望成为研发胰岛素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。Nature2009.1.5中科院裴钢院士中科院裴钢院士糖尿病诊断糖尿病诊断 如空腹血糖在如空腹血糖在6.17.0mmoL/L,餐后,餐后2小时血糖在小时血糖在7.811.1mmoL/L之间为糖耐量异常,是早期糖尿病的表现。之间为糖耐量异常,是早期糖尿病的表现。但是,这个标准仍然会使部分糖尿病患者漏诊。但是,这个标准仍然会使部分糖尿病患者漏诊。美国提出的糖尿病诊断标准节点很容易记,叫做美国提出
14、的糖尿病诊断标准节点很容易记,叫做“5678”,就是说空腹血糖超过,就是说空腹血糖超过5.6mmoL/L,餐后血糖,餐后血糖超过超过7.8mmoL/L,就要做进一步检查了,如果这些人做,就要做进一步检查了,如果这些人做糖耐量试验,其中大约糖耐量试验,其中大约10的人已经是糖尿病人了。目的人已经是糖尿病人了。目前国内还没有正式使用这个标准,如果有条件按照前国内还没有正式使用这个标准,如果有条件按照5678预防的话,就可以减少糖尿病的漏诊。预防的话,就可以减少糖尿病的漏诊。第一节第一节 胰岛素胰岛素胰岛素是含有胰岛素是含有51 氨基酸的小分子蛋白质,分子量为氨基酸的小分子蛋白质,分子量为6000,
15、胰岛素分子有靠两个,胰岛素分子有靠两个二硫键结合的二硫键结合的A链(链(21个氨基酸)与个氨基酸)与B链(链(30个氨基酸),如果二硫键被打开则个氨基酸),如果二硫键被打开则失去活性。失去活性。B细胞先合成一个大分子的前胰岛素原,以后加工成八十六肽的胰岛细胞先合成一个大分子的前胰岛素原,以后加工成八十六肽的胰岛素原,再经水解成为胰岛素与连接肽(素原,再经水解成为胰岛素与连接肽(C肽)。肽)。Two polypeptide chains are connected by disulfide bonds.Pro-insulin undergoesproteolytic cleavage to fo
16、rm insulin and peptide C.Thus measurement of circulating C peptide provides a better index of insulin levels.HbA1C和和C肽肽HbA1C的合成速度与近几个月血糖平均浓的合成速度与近几个月血糖平均浓度成正比。(标准指标)度成正比。(标准指标)正常人:胰岛素原分泌正常人:胰岛素原分泌胰岛素;胰岛素;RIA无法区分胰岛素原及胰岛素,无法区分胰岛素原及胰岛素,胰岛素实际结果胰岛素实际结果 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 正规胰岛素正规胰岛素分类分类药药 物物注注射射途途径径作用时间(小时)作用
17、时间(小时)给药时间给药时间开始开始高峰高峰维持维持短效短效正规胰岛素正规胰岛素(Regular Iusulin)静静脉脉立即立即0.52急救急救皮皮下下0.512368餐前餐前0.5小时,小时,34次次/日。日。中效中效低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素(Isophane Insulin)皮皮下下248121824早餐或晚餐前早餐或晚餐前1小小时,一日时,一日12次次珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素(Globin Zinc Insulin)皮皮下下246101218长效长效精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素(Protamine Zinc Insulin)皮皮下下3616182436早餐或晚餐前早餐或晚餐
18、前1小小时,一日时,一日1次次【临床应用】【临床应用】胰岛素仍是治疗胰岛素仍是治疗IDDM的唯一药物的唯一药物1NIDDM(is frequently accompanied by target organ insulin resistance that limits responsiveness to both endogenous and exogenous insulin)2各种急性或严重并发症者,如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗各种急性或严重并发症者,如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷(要建立和维持电解质的平衡)(精蛋白锌胰岛素除外)性昏迷(要建立和维持电解质的平衡)(精蛋白锌胰岛素除
19、外)3 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。糖尿病。4 1)高血钾症)高血钾症 胰岛素和葡萄糖进入细胞转变成糖原时,带入胰岛素和葡萄糖进入细胞转变成糖原时,带入K+2)纠正细胞内缺钾,促钾内流,用于心肌梗死早期,防治心率)纠正细胞内缺钾,促钾内流,用于心肌梗死早期,防治心率失常失常The goal in adminstering insulin to IDDM is to maintain blood glucoseconcentrations as close to normal as possible an
20、d to avoid wide swings in bloodglucose levels that may contribute to long-term complications.【不良反应【不良反应】1.胰岛素不纯胰岛素不纯 过敏反应过敏反应2.胰岛素过量胰岛素过量 低血糖症低血糖症3.抗胰岛素物质抗胰岛素物质 胰岛素耐受性胰岛素耐受性Insulin administrationInsulin is a protein,it is degraded in the gastrointestinal tract if injection.It is therefore generally
21、administered by subcutaneous injection.In a hyperglycemic emergence,regular insulin is injected intravenously.胰岛素非注射给药的研究进展胰岛素非注射给药的研究进展一、吸入式胰岛素一、吸入式胰岛素二、手表式胰岛素发射器二、手表式胰岛素发射器 三、口服胰岛素三、口服胰岛素 四、喷入式胰岛素四、喷入式胰岛素 抗糖尿病药物的种类抗糖尿病药物的种类 一、抗糖尿病的激素类药一、抗糖尿病的激素类药 1、胰岛素、胰岛素 2、奥曲肽:生长抑素类似物、奥曲肽:生长抑素类似物 3、胰淀粉样多肽类似物普兰林肽
22、、胰淀粉样多肽类似物普兰林肽 二、口服抗糖尿病药二、口服抗糖尿病药 1、磺酰脲类、磺酰脲类 2、非磺酰脲类、非磺酰脲类 3、双胍类、双胍类 4、葡萄糖苷酶、葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂 5、噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类 三、防治糖尿病并发症的药物三、防治糖尿病并发症的药物 1、糖基化蛋白形成阻断剂、糖基化蛋白形成阻断剂 2、醛糖还原酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂 3、抗氧化治疗药、抗氧化治疗药 4、降血脂药与减肥药、降血脂药与减肥药 5、抗高血压、抗高血压药药供临床应用:供临床应用:1 磺酰脲类(磺酰脲类(sulfonylurea)-降糖药降糖药-引起低血糖反引起低血糖反应应2 双胍类(双胍类(bigua
23、nide)-抗高血糖药物抗高血糖药物-不引起低血糖不引起低血糖3-葡糖苷酶抑制剂(葡糖苷酶抑制剂(-glucosidase inhibitor)引入国内:引入国内:胰岛素增敏剂(胰岛素增敏剂(insulin sensitizer)噻唑烷二酮)噻唑烷二酮尚在实验和小量临床试用阶段:尚在实验和小量临床试用阶段:胰升糖素抑制剂(胰升糖素抑制剂(insulin antagonist inhibitor)糖异生作用抑制剂(糖异生作用抑制剂(gluconeogenesis inhibitor)第二节口服降血糖药The patient most likely to respond well to oral
24、hypoglycemic agents is one who develops diabetes after 40 and less than 5 years.一、磺酰脲类一、磺酰脲类 常用的有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲,格列本脲,格列吡嗪,格列常用的有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲,格列本脲,格列吡嗪,格列齐特(抑制血小板黏附性和聚集,减轻和改善微血管病变)等。齐特(抑制血小板黏附性和聚集,减轻和改善微血管病变)等。苯磺酰脲共同结构,两端侧链不同分为第一代和第二代。苯磺酰脲共同结构,两端侧链不同分为第一代和第二代。药理作用:药理作用:ATP敏感的钾通道敏感的钾通道Ik(ATP)磺酰脲类药物磺酰脲类药物 磺酰
25、脲受体磺酰脲受体 电压依赖性的钙通道电压依赖性的钙通道 阻钾外流阻钾外流 细胞膜去极化细胞膜去极化 胞外钙内流胞外钙内流 胞吐胰岛素胞吐胰岛素 长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下,其降血糖作长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下,其降血糖作用仍然存在,这可能与抑制胰高血糖素的分泌,用仍然存在,这可能与抑制胰高血糖素的分泌,促进生长抑素促进生长抑素释放,减少胰岛素与血浆蛋白结合,减慢肝对胰岛素的消除释放,减少胰岛素与血浆蛋白结合,减慢肝对胰岛素的消除。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲
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