激素作用的分子机理教学课件.pptx
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- 关 键 词:
- 激素 作用 分子 机理 教学 课件
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1、1概念的延伸和扩展u经典激素:特定组织(腺体)化学活性物质血循环靶器官或组织生物学作用u付激素:局部作用,分布极其广泛u内分泌旁分泌自分泌u激素新定义:化学的、非营养性的,微量(umol)细胞间信使物质2激素的新定义u非营养型的nmol或更低浓度就能起作用的细胞间化学信使u包括内分泌激素、生长因子、细胞因子神经递质u可以通过内分泌、旁分泌、自分泌形式起作用3亲水性和嫌水性激素的比较 特点 嫌水性(Hgdrophobic)亲水性(Hgdrophilic)举例 类固醇和甲状腺激素 肽类或儿茶酚胺合成后贮存 通常 不常,除小肽 半寿期 长(hs or days)短(min)受体 细胞质或核 质膜 作
2、用机制 直接 间接(第二信使)4膜受体按结构分类及其相应配体u单跨膜片段膜受体:生长因子、细胞因子、少数肽类激素受体、受体具有内在酶活性或酶偶联u四跨膜片段膜受体:神经递质类、配件门控离子通道u七跨膜片段膜受体:肽类激素、神经递质等G蛋白偶联受体5单跨膜片段受体的信号转导u分类:v酪氨酸激酶型受体v酪氨酸激酶偶联受体v丝/苏氨酸激酶型受体v鸟苷酸环化酶型受体u不同类受体其信号转导机制亦各异6具酪氨酸激酶活性的:u最简单,单一穿膜螺旋结构 激素结合位点氨基端-细胞外区 糖基化位点 含酪氨酸激酶活性羧基端-细胞内区 磷酸化位点7IIIIIIIVVVIVIIVIIIIX九类酪氨酸激酶型受体结构EGF
3、R2/neu/c-erbB-2RER3/c-erbB-3InsulinRInsulin relatedRIGF-1RPDGFRPDGFRMCSF-1Rc-kitCys富集区酪氨酸激酶区激酶间隔区FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4Flt 1/VEGFRFlk/KDRMet/HGFRTrkATrkBTrkCEphElkEckEekErkCek4/Mek4/HEKCek5Axl跨膜域纤连蛋白III型区IgG样区8酪氨酸激酶型受体的信号转导如生长因子类受体基本途径:H-R结合受体形成二聚体(活化)受体自身磷酸化磷酸化受体或其底物的Tyr-P与某些胞内信号分子的SH2(Src homology2)
4、区相互作用,调控这些分子功能,活化受体,激活Ras信号转导途径:9(ras原癌基因,编码蛋白P21(21K),能与GTP结合,具GTP酶活性,属G蛋白)活化受体GDP-RAS(无活性)GTP-RAS 激活Raf(二聚体)使MAPK/ERK(MEK)磷酸化(激活)使一系列转录因子(P90rsk C.myc和EIK等磷酸化)调节基因转录10GTP血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR)RasRafMEKERK 1/2GDPPSosSH3Grb2 SH2SH3 Shc SH2P质膜酪氨酸激酶型受体信号转导中的Ras通路11质膜RasGTPRafMAPKKKMekMAPKKMAP
5、KPPERKPP胞质核细胞质底物的磷酸化ERKPPP转录因子转录酪氨酸激酶型受体信号转导中Ras-Raf-MEK-ERK途径12酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导途径:如某些细胞因子和肽类激素(如GH、PRC)JAK-STAT信号途径:H-Rc与JAK(Janus Kinase相偶联)结合使JAK分子磷酸化使受体活化,活化受体通过其Tyr-P与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合特定基因表达13配体酪氨酸激酶偶联型受体的JAK-STSTs信号转导途径胞质受体其它信号途径JAKJAKP PP PSTATx STATySTATxSTATy核S1S2G
6、转录14四跨膜受体的结构四跨膜片段受体信号转导示意图 R-T-E三位一体(trune receptor concept)RTE效应信号激素神经递质致味剂光15可形成离子通道的受体:钠离子通道:肌肉、神经的烟酸乙酰胆碱受体氯离子通道:-氨基丁酸和甘氨酸的受体u结构复杂,45亚基组成1643K43K细胞骨架L-HTPO4PO4-L-H乙酰胆碱受体结构+-细胞骨架-17受体形成二聚体(活化)激素与其膜受体结合除C区外还包括T盒和A盒先由LBD内的二聚化区形成初级二聚体激素核受体作用原理示意图CREB-CRE 结合机理PKA的多种生物学作用dephosphorylation非典型PKC(aPKC):和
7、,对Ca+和DAG均不依赖is stimulatory含酪氨酸激酶活性抑制了(Silenser或dehenser)(-)类固醇受体与同二聚体与反向重复反应元件结合部分脂类第二信使的产生和化学结构付激素:局部作用,分布极其广泛非类固醇核受体半位与ER相同,惟常呈同向重复且间隔多样调节多功能转录因子NFKB活性某些类固醇激素可直接影响转录产物 的前体物的裂解,剪接,甲基化和加尾等过程(无活性)(活化)Cek4/Mek4/HEK18七穿膜受体-G蛋白偶联受体(GPCR)的结构TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7糖基化位点N端细胞外细胞内l1l2l3l4e1e2e3C端19G蛋白的分类:u大G蛋
8、白()vGs:激活AcvGi:抑制AcvGq:激活PLCvG12u小G蛋白:vEF-Tu:延长因子vRas:信号转导vRan:核转运vRac/Rho细胞骨架装配和有丝分裂vRab:囊泡运输20效应器受体效应器膜受体效应器受体1、未受刺激时GDP2、配体活化受体3、受体活化G蛋白AgonisdGTP GDP4、G蛋白-效应器相互作用5、GTP水解GTPAgonisdG蛋白循环21质膜刺激型受体抑制型受体Rss刺激型配体抑制型配体35 AMP(cAMP)5AMPGTPGs+ATPiGiGTP磷脂酶RiCCRRCCRR无活性cAMP磷酸化蛋白ADPATPMg+cAMPcAMPcAMP活性PKA蛋白质
9、生物学效应PKA的活化22腺苷酸环化酶u150 KDa膜蛋白u活性受G蛋白调节uCa+钙调素(Calmodulin)的影响23影响腺苷酸环化酶活性C-AMP水平的激素刺激促激素(LH、HCG、FSH、ACTH、TSH、下丘脑释放激素)MSH-肾上腺素能协同剂glucagonVasopressin(肾中)PTHCalcitonin,某些前列腺素(例如PGE1)抑制2-肾上腺素能协同剂Inslulin蝇覃碱乙酰胆碱协同剂某些阿片肽某些前列腺素(如PGE2)24C-AMP通路的各种信号输出过程H8R8 G8H8R8 G8C 磷酸化C-AMP-R基因和酶激活8 Ac C-AMP PKA Ac:引起PL
10、A2:打开K+通道i Ac(+)(+)(+)(-)(-)25蛋白激酶分类和转化u组成:v异四聚体R2C2:w两个催化亚单位(C)w两个调节亚单位(R)u活性形式:PKA-C26蛋白激酶C-AMP依赖的(PKA):不同亚基形成的四聚体(R2C2)C-GMP依赖的(PKG):两个相同的亚基(76 K)u两者都需Mg+,和ATP作磷酸供者,类似的基质特异性(丝、缬为底物)PKA1 参与急性反应如分泌或酶的激活PKA PKA2 启动基因转录等 R2C2+4C-AMP (R2,C-AMP2)2+2C (无活性)(活化)27糖皮质激素受体反应元件(GRE)四跨膜片段受体信号转导示意图 R-T-E三位一体(
11、trune receptor concept)1,25(OH)2D3对骨细胞Ca2+的促进作用A:未二聚化的DBD结构结构复杂,45亚基组成改变特异性m-RNA的半寿期L:配体 Rc:受体从Cys到Cys9羧基侧约20个aa大鼠GH基因中:T3R可与188173 bp之间T3R结合位(具增强子样作用,含有一个56 bp的重复性结构,可结合2个T3R)结合启动基因转录Rac/Rho细胞骨架装配和有丝分裂糖基化位点蛋白翻译:尤在激素促进大量蛋白质合成的组织中如乳腺甲状腺激素/维甲酸/维生素D受体家族半寿期 长(hs or days)短(min)GR:未结合配体时主要位于胞液内,结合配体后转位入核内
12、非营养型的nmol或更低浓度就能起作用的细胞间化学信使转化受体比未转化受体小,4SVS,8-9SA G G T C A N N N N A G G T C AFlt 1/VEGFRInslulin蝇覃碱乙酰胆碱协同剂PKA-C的生物效应u调节糖原的合成和分解u多种离子通道的磷化(开或闭)u对GPCR磷酸化,起负调节作用u调节基因表达28酶的激活酶的失活水和离子的通透性细胞外吐(分泌)突能传递肌收缩类固醇合成膜电位糖原分解脂肪分解钙代谢基因转录核转录因子cAMP肾上腺素能受体离子通道受体结构蛋白微管蛋白等PKA酶糖原磷酸化激酶其他细胞外吐作用PKA的多种生物学作用29PKAPKAPKA对糖代谢的
13、调节+-ADPATPphosphatase inhibitor-P Protein dephosphorvlation -phosphatase cascadeprotein phosphataseglycogen+-decreased dephosphorylation is stimulatoryglycogen phosphorylase-Pglycogen-1-P-increased dephosphorylation is stimulatoryglycogensynthase-PUDP-glycosephosphorylase kinase-P+-ADPATPADPATPADPAT
14、P-increased phosphorylation is stimulatory-increased phosphorylation is stimulatory Protein dephosphorvlation -kinase cascade30细胞内PKA对CFTR的调节CFTR(囊性纤维变性跨膜电导调节因子)为一种氯离子通道,其胞内域有一R区PKA,可使其磷酸化右侧R区未磷酸化,通道关闭;左侧PKA使R区磷酸化,通道开放DBD为核苷酸激活域,也能调节CFTR的功能细胞外H2N质膜细胞内细胞外ATPNBD1Cl-R区Cystic Fibrosis Transmembrane Cond
15、uctance ReglatorPPPPPKANBD2COOHATPplasma membrane关闭开放NBD1NBD2R区PPPPPKACl-ATPATPCl-NBD1NBD2Rdomain31G1GTPLPAR2AAR血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR)P13Kp85/p110p110Src?RasRafMEKERK 1/2GDPPSosSH3Grb2 SH2SH3 Shc SH2抑制性G蛋白的(Gi)的亚单位通过激活Scru Gi的亚单位对Ras通路的激活:激活Src,后者激活Shr或酪氨酸激酶型受体,进而激活Ras通路P32调控效应器的三种模式1、调节同一种
16、效应器,二者之间无相互作用2、调节同一效应器,二者之间有相互作用3、三聚体共同调节效应器33细胞膜细胞反应GiGDPGTP腺苷酸环化酶ACATPc-AMPGsGDPGTPHGTPGDPGqIP3Ca+蛋白激酶A(PKA)蛋白激酶C(PKC)PIPIPPIP2DAG磷脂酶C激素膜受体的c-AMP-PKA信号转导途径和IP3(DAG)-PKC信号转导途径34R1R2RN膜受体蛋白激酶A(PKA)cAMP蛋白激酶C(PKC)原癌蛋白 Ha ras v-sis v-src蛋白磷酸化(激活)cAMP(CRE)反应元件TPA(TRE)反应元件亮氨酸c-AMP反应元件结合蛋白结合区(DBD)引入并激活c-J
17、un和c-Fos转录因子膜受体的PKA-c-AMP反应元件(CRE)信号转导与PKC-TRA反应元件(TRE)信号转导途径之间的交互作用(cross talking)35LeucinesActivationDomainZipperRegionDNA-BindingRegionNH2NH2COOHCOOHDNACREB-CRE 结合机理cAMP反应元件结合蛋白二聚体及其如反应元件的相互作用36PKA对2受体活性的调节PKA使2受体胞内域磷酸化,使其与G蛋白解偶联37从Cys到Cys9羧基侧约20个aaHNF-4?C-GMP依赖的(PKG):两个相同的亚基(76 K)COUP/ARP?举例 类固醇
18、和甲状腺激素 肽类或儿茶酚胺有相应配体者:该配体调节的基因转录因子1、调节同一种效应器,二者之间无相互作用成员:类固醇激素(糖皮质激素、雌孕激素、雄激素等)、甲状腺激素、维生素D3和维甲酸受体,已逾150个(75%属孤儿受体orphan receptor)与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合直接作用:如E2,糖皮质 激素PRL表达GR、MR、PR、AR:AGAACAnnnTGTTCT左侧PKA使R区磷酸化,通道开放-1 -2 -3 -4 -5 -6Shc SH225-(OH)2-VD3phosphorylation四跨膜片段膜受体:神经递质类、配件门控离子通道某些类固醇激素可直接影
19、响转录产物 的前体物的裂解,剪接,甲基化和加尾等过程激素作用促使靶基因5-区某高灵敏度的位点种胞苷去甲基化激活基因转录激素作用促使靶基因5-区某高灵敏度的位点种胞苷去甲基化激活基因转录脂类第二信使及其转导途径:进展迅速u第二信使:v三磷酸肌醇(IP3)v二脂酰甘油(DAG)v其它:wP胆碱w磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PtdIns(3,4,5)P3)w花生四烯酸w神经酰胺w磷酸鞘氨w鞘氨醇磷酸胆碱等38途 径:P3+DAG激素与其膜受体结合 使其偶联的G蛋白(Gq)活化激活磷酯酶C-(PLC-)使磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸水解391、经磷脂酶C(PLC)催化一磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解产
20、生1,4,5三磷酸肌醇(1,4,5,IP3)和二酯酰甘油(DAG)PPPI-PLCFA2FA1OOOOOPO3-OPO3-PI(4,5)P24,5-二磷酸磷脂酰肌醇H2OOPO3-OPO3-I-1,4,5-P31,4,5-三磷酸肌醇 2M1,2-DAG1,2-二酰茎甘油 2M磷脂酶C(PLC)水解OPO3-FA2FA1OH+部分脂类第二信使的产生和化学结构40PPC-PLCFA2FA1OOOOPCH磷脂酰胆碱PhosphocholinePC2 M磷酸胆碱1,2-DAGH2O水解PC-PLCFA2FA1OH+2、经胆碱磷脂酶(PC-PLC)催化磷脂酰胆碱(PCh)水解为磷酸胆碱和DAGCH2CH
21、2N+(CH3)3OPO3-CH2CH2N+(CH3)3部分脂类第二信使的产生和化学结构41PPC-PLDFA2FA1OOOOPC磷脂胆碱2 Mcholine胆碱PLdA磷脂酸H2O水解PLDFA2FA1OH+3、经磷脂酶D(PLD)催化磷脂酰胆碱水解为胆碱和磷脂酸CH2CH2N+(CH3)3OHCH2CH2N+(CH3)3部分脂类第二信使的产生和化学结构42 IP3-IP与内质网膜上IP3受体(即Ca+通道结合、使Ca+通道开放)进入胞浆而 钙调素(CaM)一系列生物效应:u多种酶性u细胞骨架成分分泌u依赖Ca+CaM蛋白激酶活性DAG激活蛋白激酶C(PKC或C激酶)43PKC有多种亚型(S
22、ubtype)和异形体(isoform)u寻常PKC(C-PKC)vv1、II对Ca+和DAG依赖u新PKC(n-PKC)vvv对DAG依赖v不依赖于Ca+vu非典型PKC(aPKC):和,对Ca+和DAG均不依赖44PKC活化后的生物效应u细胞骨架成分磷酸化,功能改变uRaf磷酸化激活Raf-MapKK-MAPK信号传递途径u调节多功能转录因子NFKB活性u使转录因子fos/jun表达而又磷酸化影响基因的转录45M1AChR1BARGqPTK PKC Ca+CalmodulinGTPRasRafMEKERK 1/2GDPSosPSH3Grb2 SH2SH3 Shc SH2M1AChR1BAR
23、GqPLCPKCIP3+DAGPIP246亲脂性激素作用的分子机理u核受体的结构v核受体超家族:1988,Evansv成员:类固醇激素(糖皮质激素、雌孕激素、雄激素等)、甲状腺激素、维生素D3和维甲酸受体,已逾150个(75%属孤儿受体orphan receptor)w有相应配体者:该配体调节的基因转录因子w无相应配体者:一种组成性(constitutive)转录激活/阻遏因子47左侧PKA使R区磷酸化,通道开放使JAK分子磷酸化使受体活化,活化受体通过其Tyr-P与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体有相应配体者:该配体调节的基因转录因子某些前列腺素(如PGE2)NGFI-B (CEB-
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