激素类药物心得课件.pptx
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- 激素类 药物 心得 课件
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1、雌性激素雌性激素甾类雌性激素甾类雌性激素非甾类雌激素非甾类雌激素雌激素雌激素孕激素孕激素雄性激素雄性激素性激素性激素雄激素雄激素蛋白质同化性激素蛋白质同化性激素抗雌激素抗雌激素抗雄激素抗雄激素抗孕激素抗孕激素甾体避孕药甾体避孕药肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素一、甾体雌激素一、甾体雌激素 雌激素:能引起哺乳动物动情、促进雌激素:能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。副性征的一类物质。天然雌激素天然雌激素 雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三醇 1923年,发现卵巢提取物能引起动年,发现卵巢提取
2、物能引起动物动情;物动情;不久,在孕妇尿中分离得到第一个不久,在孕妇尿中分离得到第一个雌激素结晶雌激素结晶雌酮雌酮;后又分离得到了后又分离得到了雌二醇雌二醇和和雌三醇雌三醇。发展概况发展概况在酶的作用下,三者相互转化在酶的作用下,三者相互转化雌二醇脱氢酶16a-羟化酶16a-羟化酶雌二醇脱氢酶EstriolEstradiolEstroneOHHOOHHOOHOHOOHOHOn生物活性强度:雌二醇:雌酮:雌三生物活性强度:雌二醇:雌酮:雌三醇醇=100:10:3,雌三醇是代谢产物,雌三醇是代谢产物。活性最强的内活性最强的内源性雌激素、源性雌激素、口服活性低。口服活性低。(一)雌二醇(一)雌二醇E
3、stradiol 化学名:雌甾化学名:雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇OHHO1、结构与命名、结构与命名2、性质、性质 C3上酚上酚-OH显酸性,可溶于碱性溶液显酸性,可溶于碱性溶液-NaOH溶液;溶液;与硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化与硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿色,加水稀释,变为红色。铁呈草绿色,加水稀释,变为红色。OHHO3、结构特征、结构特征 A环为芳香环;环为芳香环;C-3的酚羟基与的酚羟基与C-17的的羟基保持同平羟基保持同平面及面及0.855nm的距离。的距离。HOHHHHO H0.855nm4s-ERE4s-ERE5s-ERE5s-EREDNAm
4、RNA雌激素(雌二醇)细胞膜细胞核特异蛋白合成雌激素效应雌激素与受体的结合模式雌激素与受体的结合模式对核的亲对核的亲合力增加合力增加4、体内代谢、体内代谢B-=HSO4-或 -CH(CH2OH)4COOH-OH+H+B-OHHOO(B)BO 口服无效,在肝脏迅速代谢失活:口服无效,在肝脏迅速代谢失活:氧氧化化、羟基成酯羟基成酯、甲羟化再成酯甲羟化再成酯;做成霜剂、透皮贴剂、栓剂;做成霜剂、透皮贴剂、栓剂;主要贮存在脂肪组织,或与性激素球主要贮存在脂肪组织,或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。5、药理作用、药理作用 激素替补疗法激素替补疗法-治疗女性性功能
5、疾病、治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松更年期综合症、骨质疏松 口服避孕药口服避孕药 预防放射线损伤预防放射线损伤 对脂质代谢有作用对脂质代谢有作用6、雌二醇的结构改造、雌二醇的结构改造不稳定,不能口服、作用广泛不稳定,不能口服、作用广泛改造目的不为提高药效改造目的不为提高药效 使用方便使用方便 药效持久药效持久 作用专一作用专一 副作用少副作用少KOH,HCCH乙炔雌二醇Ethinylestradiol炔雌醚Quinestrol尼尔雌醇NilestriolHOOOHHOOHOOHOOH可口服、脂可口服、脂溶性大溶性大长长效效我国开发的长我国开发的长效口服雌激素:效口服雌激素:妇女更年
6、期妇女更年期可口服:避孕可口服:避孕KOH,HCCH乙炔雌二醇Ethinylestradiol炔雌醚Quinestrol尼尔雌醇NilestriolHOOOHHOOHOOHOOH雌二醇酯雌二醇酯前药前药苯甲酸雌二醇Estradiol Benzoate戊酸雌二醇Estradiol ValerateOHHOOCOC5H11H11C5COOOHKOOHOOOCOC5H11HO长效针长效针剂剂OHHOOOHOHOOH由睾酮经芳构由睾酮经芳构化酶将化酶将A环芳环芳构化形成构化形成7、生物合成、生物合成全合成全合成OOOOHOOOOHOOOKBH4OHHO6-甲氧萘满酮甲氧萘满酮MgBr麦克尔加成麦克尔加
7、成环合环合氢化氢化药用品为顺式体,反式活性小于顺式。雌激素:能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。1934年,布特南特和他的同事又分离得到第2个结晶去氢表雄酮。对乳腺的雌激素受体的亲和力很小。3、对雄性激素睾酮结构修饰的目的是和雌激素活性结构的基本要求SERMs:拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体,激动骨雌激素受体。活性最强的内源性雌激素、口服活性低。以脱氧安息香为原料,成醇,消除得已得到一些睾酮的衍生物,雄性激素的作用很弱,在正常剂量下几无雄性作用,被称为蛋白同化激素。一、甾体雌激素:雌二醇雌激素活性结构的基本要求2、氢睾酮及氢甲睾酮类生物活性强度:雌二醇:雌酮:
8、雌三醇=100:10:3,雌三醇是代谢产物。1889年,法国生理学家服用睾丸提取物,并报道精力充沛,工作效率提高;Oppenauer 氧化雄性激素源性脱发、疮痤生物活性强度:雌二醇:雌酮:雌三醇=100:10:3,雌三醇是代谢产物。抗真菌药物酮康唑,在高浓度时可抑制17-羟化酶,显示对转移性前列腺癌的临床活性。对雌激素受体的亲和力强(二)结合雌激素(二)结合雌激素-贝美丽贝美丽ONaSO3OONaSO3OONaSO3OOHNaSO3OOHNaSO3O雌酮硫酸单钠盐马烯雌酮硫酸单钠盐马萘雌酮硫酸单钠盐17雌二醇硫酸单钠盐马萘雌酚硫酸单钠盐主要成分从孕母马尿中从孕母马尿中提取、用于更提取、用于更年
9、期妇女骨质年期妇女骨质疏松,已收入疏松,已收入美国药典美国药典在体内再释放出在体内再释放出雌酮雌酮和和马烯雌酮马烯雌酮发挥作用发挥作用弱雌激素弱雌激素。ONaSO3OOOHONaSO3OOOH 非甾体雌激素非甾体雌激素 雌激素来源困难,寻找雌激素来源困难,寻找结构简化、制备方便的合成代用品;结构简化、制备方便的合成代用品;选择性雌激素受体调节剂:在雌激素的选择性雌激素受体调节剂:在雌激素的一些靶组织中具有雌激素一些靶组织中具有雌激素激动效应激动效应而在而在另一些雌激素靶组织中具有另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应拮抗效应的的一类药物。一类药物。二、非甾体雌激素及选择性雌激素受二、非甾体雌激素及选
10、择性雌激素受体调节剂(抗雌激素)体调节剂(抗雌激素)甾体母核两端的富电子基团之间的距甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在离应在0.855nm;分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。雌激素活性结构的基本要求雌激素活性结构的基本要求己烯雌酚己烯雌酚Diethylstilbestrol OHHO化学名(化学名(E)-4,4-(1,2二乙基二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚亚乙烯基)双苯酚1、结构与命名、结构与命名(一)非甾体雌激素(一)非甾体雌激素-二苯乙烯类二苯乙烯类 反式有效,顺式无效;反式有效,顺式无效;2、性质、性质n含两个酚羟基,稀乙醇溶液加三氯含两个酚羟基,稀乙醇溶液加三氯化铁溶液,生
11、成绿色配合物化铁溶液,生成绿色配合物。3、衍生物、衍生物 己烯雌酚丙酸酯己烯雌酚丙酸酯-长效油剂长效油剂OOOO 磷酸己烯雌酚(钠盐)磷酸己烯雌酚(钠盐)-前列腺癌前列腺癌 -癌细胞癌细胞磷酸酯酶磷酸酯酶的活性高,提高药物的的活性高,提高药物的选择性。选择性。-钠盐,水溶性增加,可制成静脉注射剂。钠盐,水溶性增加,可制成静脉注射剂。OOPOPOOHOHOHOH4、合成、合成脱甲基脱甲基MgBr还原、乙基化还原、乙基化脱水脱水安息香缩合安息香缩合OOOOOOOOHOHOCH3CHOCN-Zn,HOAcOCH3HOOOCH3OCH3OOCH3H2OOCH3OOCH3H3COCH3OHOCH3H3C
12、CH3H3COH3CCH3OCH3HOH3CCH3OH路线详解路线详解2MgBrMgBr非甾体雌激素 雌激素来源困难,寻找结构简化、制备方便的合成代用品;雌激素:能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。1935年,David从1000 kg雄性仔牛睾丸中分离出270 mg睾丸素(睾酮),活性为去氢表雄酮的610倍。Oppenauer 氧化己烯雌酚Diethylstilbestrol后来有人发现睾丸提取物能促进阉鸡鸡冠的生长。药用为消旋体,R-异构体的活性强;雌激素活性结构的基本要求现用于治疗骨质疏松,可降低冠心病的发病率。抗雄激素:阻断或减弱雄激素在其敏感组织
13、的效应。在受体的结合部位产生竞争拮抗。(二)选择性雌激素受体调节剂对乳腺的雌激素受体的亲和力很小。-钠盐,水溶性增加,可制成静脉注射剂。含两个酚羟基,稀乙醇溶液加三氯化铁溶液,生成绿色配合物。二甲去氢孕酮:可治疗良性的前列腺癌。1889年,法国生理学家服用睾丸提取物,并报道精力充沛,工作效率提高;1889年,法国生理学家服用睾丸提取物,并报道精力充沛,工作效率提高;(一)雄性激素-丙酸睾酮注:Oppenauer 氧化其它非甾体雌激素结构类型其它非甾体雌激素结构类型OHOHOOHOOHOOOHOOHOHOH(二)选择性雌激素受体调节剂(二)选择性雌激素受体调节剂 SERMs:拮抗乳腺和卵巢的雌激
14、:拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体,激动骨雌激素受体。素受体,激动骨雌激素受体。三苯乙烯类三苯乙烯类 芳构酶抑制剂芳构酶抑制剂枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate OOHOHOHOOHOON1、结构与命名、结构与命名化学名:化学名:(Z)-N,N-二甲基二甲基-2-4-(1,2-二苯基二苯基-1-丁烯基)苯氧基丁烯基)苯氧基-乙胺乙胺枸橼酸盐。枸橼酸盐。2142、结构特征、结构特征 分子中具有二苯乙烯分子中具有二苯乙烯的基本结构,双键一的基本结构,双键一端碳上增加端碳上增加二甲氨基二甲氨基乙氧苯基乙氧苯基;药用品为顺式体,反药用品为顺式体,反式活性小于顺式。式活性小于顺式。
15、ON3、作用机制、作用机制 与雌激素竞争受体,阻断雌激素的与雌激素竞争受体,阻断雌激素的负反馈负反馈与卵巢雌激素受体结合,可促进排卵,与卵巢雌激素受体结合,可促进排卵,治疗不孕症;治疗不孕症;与乳腺雌激素受体结合,可治雌激素与乳腺雌激素受体结合,可治雌激素依赖型依赖型乳腺癌乳腺癌。有活性,是完全的雌激素拮抗剂,对人体有活性,是完全的雌激素拮抗剂,对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。倍。4、代谢、代谢ONOH4-羟基他莫西芬羟基他莫西芬增加与受体增加与受体的亲和力的亲和力5、合成、合成ONOHONHOHONMgCl以脱氧安息香为原料,成醇,消除得以脱氧安息香为
16、原料,成醇,消除得-H2O6、类似物、类似物ClONOH 选择性对选择性对卵巢卵巢的雌激素的雌激素受体具有亲和力,与受受体具有亲和力,与受体竞争性结合,阻断雌体竞争性结合,阻断雌激素的负反馈激素的负反馈 促进排卵,治疗促进排卵,治疗不孕不孕 对乳腺的雌激素受体的亲对乳腺的雌激素受体的亲和力很小。和力很小。氯米芬氯米芬第一个发现第一个发现他莫昔芬他莫昔芬 以以己烯雌酚类雌激素己烯雌酚类雌激素为先导化合物发展为先导化合物发展来的抗雌激素类药物来的抗雌激素类药物ON作用乳腺的雌作用乳腺的雌激素受体,用激素受体,用于治疗乳腺癌于治疗乳腺癌其它药物其它药物ONClNOIONONOH托瑞米芬托瑞米芬米普昔
17、芬米普昔芬艾多昔芬艾多昔芬屈多昔芬屈多昔芬磷酸己烯雌酚(钠盐)-前列腺癌与其它药物合用,治疗前列腺癌。己烯雌酚Diethylstilbestrol在体内再释放出雌酮和马烯雌酮发挥作用弱雌激素。枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate2、氢睾酮及氢甲睾酮类SERMs:拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体,激动骨雌激素受体。二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂(抗雌激素)药用品为顺式体,反式活性小于顺式。已得到一些睾酮的衍生物,雄性激素的作用很弱,在正常剂量下几无雄性作用,被称为蛋白同化激素。阿佐昔芬:防治骨质疏松,可降低乳腺癌的发生率阿佐昔芬:防治骨质疏松,可降低乳腺癌的发生率尼尔雌醇是我国开
18、发的一种、的雌激素。对雌激素受体的亲和力强在受体的结合部位产生竞争拮抗。Oppenauer 氧化(二)选择性雌激素受体调节剂甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在0.活性最强的内源性雌激素、口服活性低。雌激素:能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。雷洛昔芬雷洛昔芬 80s研究,研究,90s上市,本意用于心血管疾病上市,本意用于心血管疾病 现用于治疗骨质疏松现用于治疗骨质疏松,可降低可降低冠心病冠心病的发病率。的发病率。OHSNOOOH 对雌激素受体的亲和力强对雌激素受体的亲和力强 -有两个酚羟基取代有两个酚羟基取代销售排行在销售排行在第二十位第二十位OHSN
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