滤泡淋巴瘤诊治思路与相关问题课件.ppt

1、滤泡淋巴瘤的一线/维持治疗及EHA重要摘要分享 罗氏医学部 医学科学联络官团队MAR-2014.04-010 Valid Until 2016.04声 明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。利妥昔单抗在中国的适应症为：1、CD20 阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤；2、滤泡细胞淋巴瘤。滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述l 流行病学l 诊断标准与治疗指征l 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索NHL14n 滤泡淋巴瘤的一线治疗l 一线治疗策略l 一线方案的对比：三个经典研究的数据l 一线方案的对比：FOL

2、L05研究结果l 一线方案的挑战：B-R方案l 中国FL一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n 2014EHA重要摘要非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率逐年增加中国B细胞非霍奇金淋巴瘤各亚型比例李小秋，等.中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例10002例分析.诊断学理论与实践，11(2):111-115,(2012).lFL 5%FL 5%滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治

3、疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案 病理学检查：对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含肿瘤组织的石蜡块，如果认为所获标本不足以确诊、则需重新活检）。Ki67 免疫表型（CD）：CD10+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20+、CCND1-。极少数滤泡性淋巴瘤病例可能为CD10-或BCL2-。流式细胞术应做的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10 分子学分析检测：BCL2+，BCL6+细胞遗传学或FISH检测：t(14;18)、t(8;14)或其变异型诊断标准2012cNCCN指南FL章节滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高

4、倍视野根据每高倍视野*(HP)(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)(FL)分为三级分为三级滤泡滤泡1 1级、级、2 2级临床表现为惰性，滤泡级临床表现为惰性，滤泡3 3级为侵袭性级为侵袭性*高倍视野:10 x目镜+40 x物镜，总放大倍数为400倍滤泡滤泡1 1级级中心母细胞中心母细胞0-50-5个个/HP/HP 滤泡滤泡2 2级级中心母细胞中心母细胞6-156-15个个/HP/HP滤泡滤泡3 3级级中心母细胞中心母细胞1515个个/HP/HPAnn Arbor分期Lister TA,et al.J Clin Oncol 1989,7(11):163

5、0-1636.Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkins disease:Cotswolds meeting.(参考的翻译版本为人民卫生出版社 第2版 恶性淋巴瘤 沈志祥，朱雄增主编)I I 期期病变仅限于一个淋巴结区；病变仅限于一个淋巴结区；或淋巴结以外的单一器官或淋巴结以外的单一器官II II 期期病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区；病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区；或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区或病变局限侵犯

6、淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区III III 期期横膈上下都已有淋巴结病变；横膈上下都已有淋巴结病变；或同时伴有脾累及；或同时伴有脾累及；或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累；或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累；或脾及结外器官都受累或脾及结外器官都受累IV IV 期期病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或无累及膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或无累及FL3A生物学特性与FL1-2类似FL3B生物学特性完全不同分组BCL2缺失BCL6缺

7、失MYC缺失BCL2+FL1-288%0096%FL3A58%17%050%FL3B9%17%22%45%DLBCL/FL3B13%50%19%44%Horn et al,Haematologica,2011;96(9):1327.滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案临床预测工具：FLIPI及FLIPI2FLIPI1985-1992回顾性分析结

8、果主要研究终点为OS无利妥昔单抗治疗FLIPI22003-2005年832例患者的前瞻性研究主要研究终点为PFS59%患者使用了含有利妥昔单抗的免疫化疗方案Solal-Celigny et al.Blood 2004 104:1258-1265Federico et al.J Clin Oncol 2009 27(27):4555高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对比n 淋巴结或影像学表现 淋巴结或肿块直径7cm 有超过3个区域淋巴结直径3cm 出现器官受压迫的表现，胸腔积液/腹水，脾脏增大，肾脏/肝脏/骨髓侵犯n 生物学标准 LDH或B2M升高 由于骨髓侵犯导致的血细胞减少 淋巴细胞增多n 临床表现 B

9、症状 皮肤瘙痒 其他体能状态下降的表现n 时间依赖的诊断标准 3个月内淋巴瘤进展的情况Salles et al.Int J Hematol.2012 96:544肿瘤负荷与FLIPI对比：以低肿瘤负荷为例低肿瘤负荷的定义：l无临床症状l3个区域淋巴结增大，直径均10cml无纵膈淋巴结直径6cm以PET为基础的治疗反应与预后的评估PET/CT：PRIMA研究的亚组120例/1200进行了基线的PET检查122例诱导化疗后进行了PET检查84例患者进行了基线和化疗后PET检查随访至42个月，PET/CT阳性患者PFS为33%（VS71%），死亡率为阴性患者的7倍常规的方法评估PFSPET/CT评估

10、PFSTrotman et al.J Clin Oncol,2011,29(23)3194PET/CT在高肿瘤负荷的FL患者预后评估的应用：前瞻性临床研究初诊的高肿初诊的高肿瘤负荷滤泡瘤负荷滤泡淋巴瘤患者淋巴瘤患者（n=121n=121）PETPETBLBLR-CHOP R-CHOP x 4PET4PET4R-CHOP R-CHOP x 2+R x 2PET8PET8 无维持治疗 中位随访时间23个月 4个化疗周期后PET阴性率为76%8个化疗周期后PET阴性率为78%2 2年年PFSPFS2 2年年OSOSPET PET 阳性阳性61%61%88%88%PET PET 阴性阴性86%86%1

11、00%100%P P 值值0.00110%10%血细胞减少血细胞减少 (白细胞白细胞1.01.010109 9/L/L和和/或血小板或血小板1005.05.010109 9/L)/L)根据临床试验目的确定根据临床试验目的确定*持续肿瘤进展尚无明确定义，SHI的研究入主标准为：两到三个月内肿块增大20-30%，六个月内肿块增大约50%4六个月内肿块增大六个月内肿块增大50%,50%,或者或者2-32-3个月增大个月增大20-30%20-30%治疗指征l参考参考GELF(Groupe dEtude des Lymphomes GELF(Groupe dEtude des Lymphomes Fol

12、liculaire,Folliculaire,滤泡性淋巴瘤研究组滤泡性淋巴瘤研究组)标准和部分关键临标准和部分关键临床研究入组标准。床研究入组标准。l符合以上项目中的任意一项即可视为具备治疗指征，但不符合以上项目中的任意一项即可视为具备治疗指征，但不仅限于以上项目。仅限于以上项目。l根据根据NCCNNCCN、ESMOESMO及中国指南推荐，具备治疗指征的初治滤及中国指南推荐，具备治疗指征的初治滤泡淋巴瘤患者应进行以泡淋巴瘤患者应进行以利妥昔单抗利妥昔单抗为基础的一线免疫化疗为基础的一线免疫化疗等治疗。等治疗。观察等待：定期临床随访l定期随访，不启动药物治疗或者化疗。定期随访，不启动药物治疗或者

13、化疗。l定期随访时间应根据患者具体情况确定，一般建议定期随访时间应根据患者具体情况确定，一般建议2-62-6个月个月随访一次。第随访一次。第1 1年每年每2323月一次；第月一次；第2 2年每年每3 3月一次；此后每月一次；此后每6 6月一次。月一次。l随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检查和体格检查。查和体格检查。l治疗指征出现后即应启动相应的治疗。治疗指征出现后即应启动相应的治疗。*是否进行治疗还应考虑患者本人的意愿。滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述l 流行病学l 诊断标准与治疗指征l 预后预测工具n 对无症状患

14、者治疗的新探索NHL14n 滤泡淋巴瘤的一线治疗l 一线治疗策略l 一线方案的对比：三个经典研究的数据l 一线方案的对比：FOLL05研究结果l 一线方案的挑战：B-R方案l 中国FL一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n 2014EHA重要摘要NHL14无症状初治FLN=252随机1：1：1等待观察N=83R诱导&维持N=85R诱导N=84 关闭后变成双臂试验N=104N=107等待观察N=187R诱导&维持N=192R诱导N=84主要研究终点接受新治疗的时间 7月时的生活质量Lancet Oncol 2014;15:42435用法与用量：375 mg/m2 每周方案用4

15、周 1&维持治疗每2月一次持续2年3臂研究中开始新治疗时间结果Lancet Oncol 2014;15:424353臂研究中PFS结果Lancet Oncol 2014;15:42435双臂研究中开始新治疗时间结果Lancet Oncol 2014;15:42435双臂研究中PFS结果Lancet Oncol 2014;15:42435一些可探讨的问题 生活质量的研究结果维持治疗组而非诱导治疗组比随访观察提高生活质量Mental Adjustment to Cancer scale score(p=0 0004)Illness Coping Style score(p=0 0012)至今没有在

16、总生存上的优势Lancet Oncol 2014;15:42435总结 1.在无症状的滤泡淋巴瘤患者中使用利妥昔单抗单药治疗拥有了 循证医学证据 2.期待国人的研究数据Lancet Oncol 2014;15:42435滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述l 流行病学l 诊断标准与治疗指征l 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索NHL14n 滤泡淋巴瘤的一线治疗l 一线治疗策略l 一线方案的对比：三个经典研究的数据l 一线方案的对比：FOLL05研究结果l 一线方案的挑战：B-R方案l 中国FL一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n 2014EHA重要摘要1.

17、ESMO Guidelines.version 2011.M.Dreyling,M.Ghielmini,R.Marcus,et al.Annals of Oncology 22(Supplement 6):vi59-vi63,2011.2.NCCN Guidelines.Non-Hodgkins Lymphomas,version 2.2012.3.RajniSinha,Michelle Byrtek,Nutan J.DeJoubner et al.2011 ASH Abs 775.4.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期.初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略

18、*目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者，有目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者，有PFSPFS获益获益3 3*不符合高肿瘤负荷或预后良好不符合高肿瘤负荷或预后良好WHOWHO分级分级Ann Arbor Ann Arbor 分期分期推荐治疗方案推荐治疗方案利妥昔单抗利妥昔单抗+化疗化疗利妥昔单抗单药利妥昔单抗单药利妥昔单抗利妥昔单抗+单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗放免治疗放免治疗 符合治疗指征符合治疗指征III-IVIII-IV期期90%90%95%95%1 1滤滤泡泡2 2级级滤滤泡泡1 1级级I-III-II期期5%5%10%10%不伴巨块不伴巨块*放疗或利

19、妥昔单抗放疗或利妥昔单抗化疗或观察等待化疗或观察等待不符合治疗指征不符合治疗指征观察等待：定期临床随访观察等待：定期临床随访*滤滤泡泡3 3级级临床表现为侵袭性，临床治疗参照临床表现为侵袭性，临床治疗参照DLBCLDLBCL的治疗策略。的治疗策略。参见参见III-IVIII-IV期治疗策略期治疗策略高肿瘤负荷高肿瘤负荷或或预后不佳预后不佳治疗目标：治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展延长生存时间，延缓疾病进展治疗目标：治疗目标：治愈治愈FL一线治疗方案一线治疗方案一线治疗方案证据证据 /推荐等级推荐等级NCCNNCCNR-CHOPR-CHOPR-CVPR-CVPR R1 1112A中国指南中国

20、指南M.Dreyling et al.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.NCCN Guidelines.Non-Hodgkins Lymphomas,version 2.20143.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期R：利妥昔单抗；R-CHOP：利妥昔单抗+CHOP化疗（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）；R-CVP：利妥昔单抗+CVP化疗（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）；R-FC/FM：利妥昔单抗+FC/FM化疗（氟达拉滨+环磷酰胺 或 氟达拉滨+米托蒽醌）；R-B：利妥昔单抗+苯达莫司汀；R-FND：利妥昔

21、单抗+FND化疗（氟达拉滨+米托蒽醌+地塞米松）；R-FCM：利妥昔单抗+FC/FM化疗（氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌）；MR-2y：维持性美罗华治疗2年R-CHOP-CHOP、R-CVP-CVPR、R-FC/FM、R-FND、R-FCM、放免治疗放免治疗R-CHOPR-CHOP、R-CVPR-CVPESMOESMOI/BI/BR-B-B、R-FC/FM-FC/FMIII/B R、放免治疗、放免治疗指南指南滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05

22、研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案利妥昔单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤三个关键性III期临床研究研究名称研究名称患者特征患者特征随访时间随访时间方案方案总人数总人数GLSG2000研究1既往未经化疗的FL患者3年R-CHOP205CHOP223M39021研究2 既往未经化疗的惰性NHL患者53月R-CVP162CVP159M39023研究3 既往未经化疗的FL患者47月R-MCP105MCP961.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:372537322.Marcus R,et al.J Clin

23、 Oncol,2008,26(28):4579-4586 3.Herole M,et al.J Clin Onclo,2007,25:1986-19921利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究10010080806060404020200 0OSOS率率95%95%90%R-CHOPR-CHOPCHOPCHOPP=0.016P=0.016GLSGGLSG研究研究87%87%74%R-MCPR-MCPMCPMCPP=0.0096P=0.0096M29023M29023研究研究83%83%77%R-CVPR-CVPCVPCVPP=0.0290P=0.0290M39

24、021M39021研究研究2年OS4年OS4年OS1.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:37253732；2.Marcus R,et al.J Clin Oncol,2008,26(28):4579-4586 3.Herole M,et al.J Clin Onclo,2007,25:1986-19921R-CVP VS R-CHOP VS R-FM三种方案那个更好？三种方案那个更好？A:三个方案疗效一样三个方案疗效一样B:三个方案疗效可能不一样三个方案疗效可能不一样C:不清楚不清楚问题：FL诱导化疗滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标

25、准与治疗指征l预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案比较R-CVP/R-CHOP/R-FM作为晚期侵袭性滤泡性淋巴瘤一线方案的疗效：意大利的FOLL05研究结果M.Federico,et al.2012 ASCO abstr NO.8006M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：研究设计晚期活跃性滤泡型淋巴瘤晚期活跃性滤泡型淋巴瘤I-IIIaI-IIIa级级II-IVII

26、-IV期期未接受过化疗或放疗未接受过化疗或放疗18-7518-75岁岁N=534 N=534*R利妥昔单抗（利妥昔单抗（375mg/m2）CVP 8CVP 8周期周期(n=178)(n=178)利妥昔单抗（利妥昔单抗（375mg/m2）CHOP 6CHOP 6周期周期 (n=178)(n=178)利妥昔单抗（利妥昔单抗（375mg/m2375mg/m2）FM 6FM 6周期周期(n=178)(n=178)氟达拉滨氟达拉滨:25 mg/m2,d1,3:25 mg/m2,d1,3米拖蒽醌：米拖蒽醌：10mg/m10mg/m2 d1首要研究终点：至治至治疗失疗失败时败时间间(TTF(TTF)*入组患

27、者：2006.32010.9，30例患者因不符合入组标准而排除M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：患者基线特征R-CVPR-CVP，n=168n=168R-CHOPR-CHOP，n=165n=165R-FMR-FM，n=171n=171总计总计N=504N=504中位年龄，(范围)56(31-75)56(33-75)54(30-75)56(30-75)性别(男)525055157分期（III-IV期）929093275LDH（UNL）18212160BM（+）505459163B2M（UNL）424447123LoDLIN(6cm)2624

28、2979组织学（3级）12161240FLIPI0-1/2/3-526/36/3821/43/3618/44/3864/125/112FLIPI 20/1-2/3-518/60/2219/53/2714/55/3151/168/80M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：3/4度毒性反应M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：3/4度中性粒细胞减少M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：R-CVPR-CVP，n=168n=168ITTITT，N

29、N（%）R-CHOPR-CHOP，n=165n=165ITTITT，N N（%）R-FMR-FM，n=171n=171ITTITT，N N（%）总计总计N=504N=504 N N（%）CR*113(67)119（72）123（72）355(70）PR35（21）35（21）33（19）103（20）ORR*148（88）154（93）156（91）458（91）SD/PD/EW19（11）10（6）14（8）43（8）治疗前缺失1（1）1（1）1（1）3（1）M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：OS&TTFM.Federico,et al

30、.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：TTF的的HR M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：PFS的的HR M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05 vs PRIMA研究研究PFS&PFS M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：结论：结论 R-CHOP和R-FM较R-CVP能带来更多的TTF获益 R-CHOP和R-FM 在抗肿瘤活性方面无明显统计学差异 R-CHOP和R-CVP比R-FM毒性较少 维持治疗能延长患者的PFS

31、R-CHOP能取得最好的获益/风险比M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述l 流行病学l 诊断标准与治疗指征l 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索NHL14n 滤泡淋巴瘤的一线治疗l 一线治疗策略l 一线方案的对比：三个经典研究的数据l 一线方案的对比：FOLL05研究结果l 一线方案的挑战：B-R方案l 中国FL一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n 2014EHA重要摘要B-R方案之StiL NHL 1-2003试验设计StiL NHL 1-2003试验设计试验设计CD20阳性的滤

32、泡型淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症/边缘区淋巴瘤/小细胞型淋巴瘤/套细胞型淋巴瘤(老年);III期/IV期；WHO 0-2;未经化疗,干扰素或利妥昔单抗治疗；符合治疗适应症*(MCL除外)RB-RB-RB:苯达莫司汀 90mg/m2 d1+2,R：利妥西单抗 375mg/m2 d1CHOP-RCHOP-R环磷酰胺 750 mg/m2 d1,多柔比星 50mg/m2 d1,长春新碱 1.4mg/m2 d1,泼尼松 100mg/m2 d1-5,R:利妥西单抗 375mg/m2 d1l主要终点主要终点 证明B-R 非劣效CHOP即B-R组3年后PFS的减少小于10%l次要终点次要终点 缓解率RR，至下次治

33、疗时间，无事件生存，OS 急性和迟发毒性，感染性并发症 年轻患者的干细胞动员能力B症状；造血功能衰竭（Hb11g/dl,粒细胞1500/ul,血小板5cm或1个区域7.5cm）;进展迅速（6个月内肿瘤增大50%）;疾病相关并发症（疼痛，脾梗死，高粘滞血症等）Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10入组情况B-RB-RCHOP-RCHOP-R年龄年龄（中位）（中位）Totaln26125364滤泡54%13914060套细胞18%454870边缘区13%373066华氏8%221964SLL4%101168无法分类2%7569德国81个中心，2003.9-200

34、8.8，共入组549例2009 ASH 报告了早期数据更新的数据截至2011.10.31；中位随访45月随机入组549例，514例可评估疗效及毒性Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10毒性（所有CTC级别）B-R（n=261）（n）CHOP-R（n=253）（n）P值值脱发-+0.0001感觉异常18730.0001黏膜炎16470.0001皮肤（红斑）4223=0.0122超敏反应（皮肤）4015=0.0003感染并发症 脓毒症9611278=0.0025=0.0190Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10结果：PFS（

35、FL n=279）Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10小 结 相比CHOP-R，B-R显著提高了FL患者的PFS，CR率 B-R耐受性更好无脱发更少的血液学毒性、G-CSF的应用、感染和神经毒性结论结论 相比于一线治疗中最常用的相比于一线治疗中最常用的CHOP-RCHOP-R方案，方案，B-R B-R方案毒性更小，疗效更好；方案毒性更小，疗效更好；Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述l 流行病学l 诊

36、断标准与治疗指征l 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索NHL14n 滤泡淋巴瘤的一线治疗l 一线治疗策略l 一线方案的对比：三个经典研究的数据l 一线方案的对比：FOLL05研究结果l 一线方案的挑战：B-R方案l 中国FL一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n 2014EHA重要摘要58单药或联合化疗方案单药或联合化疗方案 ProMACE-CytaBOMMACOP-Bm-BACODCHOPCVPCTX/Chorambucil免疫化疗方案R单药R联合放疗R+CHOPR+CVPR-FC/R-FNDR-CCASCT2013年年R-CHOP和和R-CVP中国指南一致推荐为中

37、国指南一致推荐为FL标准一线治疗方案标准一线治疗方案利妥昔单抗利妥昔单抗(R)进入中国市场进入中国市场2000年m-BACOD（low-dose methotrexate with leucovorin rescue,bleomycin,doxorubicin,cyclophosphamide,vincristine,and dexamethasone）,ProMACE-CytaBOM（prednisone,doxorubicin,cyclophosphamide,and etoposide,followed by cytarabine,bleomycin,vincristine,and me

38、thotrexate with leucovorin rescue）,MACOP-B（methotrexate with leucovorin rescue,doxorubicin,cyclophosphamide,vincristine,prednisone,and bleomycin 张巧花,等.中华内科杂志,6,1995.陈建安,等.中华肿瘤杂志,3,1993.59免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析治疗方案治疗方案R-CHOP组组:每化疗前1天给予利妥昔单抗375mg/m2,每疗程第1天使用环磷酰胺750mg/m2、表柔比星50 mg/m2、长春新碱1.4 mg/m2，第1至5天每天

39、泼尼松100 mg/d。每14或21天为1个周期。CHOP组组:每疗程第1天使用环磷酰胺750mg/m2、表柔比星50 mg/m2、长春新碱 1.4 mg/m2，第1至5天每天泼尼松100 mg/d。每14或21天为1个周期。R-FC/FMD组组：每化疗前1天给予利妥昔单抗375mg/m2,第1至3天氟达拉滨每天25mg/m2，第1天每天米托蒽醌10mg/m2,第1至5天地塞米松 20mg/d，每28天1个周期。FC/FMD组组：第1至3天氟达拉滨每天2530mg/m2，第1至3天每天250300mg/m2,每28天1个周期。主要终点：主要终点：疗效评估生存评价不良反应评价FL(N=62)年龄

40、20-78岁病理分期 II-IVR-CHOP(21例例)CHOP（18例）例）R-FC/FMD（11例）例）FC/FMD（5例）例）张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).60张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).CR(%)12(66.7)16(76.2)5(100)10(90.9)17（73.9）26（81.3）61免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析生存情况张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).组别组别(例例)CHOP(18)R+CHOP（21）P值值FC/FMD（5）R+FC/FMD（11）P值值Chem

41、o（23）R+Chemo（32）P值值0.1930.1800.0440.0190.5860.0090.0240.5350.009注：以上生存率均为5年生存率免疫化疗组显著提高了FL患者5 5年年DFSDFS、PFSPFS及及OSOS62免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析不良反应：组别组别(例例)例次例次IIIIV 白白细细胞减少胞减少IIIIV贫贫血血IIIIV血小板数减少血小板数减少恶心、恶心、呕吐呕吐心脏心脏毒性毒性CHOP(18)R+CHOP(21)FC/FMD(5)R+FC/FMD(11)张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).63免疫化疗62例FL患者的

42、回顾性研究：小结免疫化疗治疗免疫化疗治疗FLFL患者虽然提高完全缓解率患者虽然提高完全缓解率张巍，等。白血病张巍，等。白血病 淋巴瘤，淋巴瘤，22(11):650-657(2013).免疫化疗治疗免疫化疗治疗FLFL显著延长显著延长5 5年年DFSDFS、PFSPFS及及OSOS，尤以，尤以5 5年年PFSPFS和和DFSDFS明显明显与普通化疗相比，免疫化疗治疗与普通化疗相比，免疫化疗治疗FLFL并没有显著增加不良反应并没有显著增加不良反应免疫化疗62例FL患者回顾性研究：局限性 回顾性研究难以保证不同治疗组基线特征平衡回顾性研究难以保证不同治疗组基线特征平衡 回顾性研究的数据存在较多偏倚和

43、混杂因素回顾性研究的数据存在较多偏倚和混杂因素（如：不同患（如：不同患者采用不同伴随治疗及不同缓解后治疗），这些均可能对者采用不同伴随治疗及不同缓解后治疗），这些均可能对结果产生影响结果产生影响 FC/FMDFC/FMD治疗组病例数太少，仅治疗组病例数太少，仅5 5例例张巍，等。白血病张巍，等。白血病 淋巴瘤，淋巴瘤，22(11):650-657(2013).65背背 景景：由于由于FLFL在中国人群的发病率较低，在中国人群的发病率较低，我国我国针对针对FLFL这一亚型这一亚型免疫化疗的研究和公开报道较少免疫化疗的研究和公开报道较少目目 的的：了解免疫化疗方案诱导治疗：了解免疫化疗方案诱导治疗

44、CD20 FL的实际的实际治疗现状，评价其真实的临床疗效和安全性。治疗现状，评价其真实的临床疗效和安全性。意意 义义：为中国初治：为中国初治FL患者的治疗提供临床循证依据。患者的治疗提供临床循证依据。免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究:l单组、前瞻性前瞻性、观察性、IV期临床研究l20112012年在国内24个中心招募可能采用免疫化疗作为一线治疗方案的CD20阳性初治FL患者l入选标准：病理组织学及免疫表型证实的CD20阳性FL患者 符合利妥昔单抗说明书中的适用人群 签署知情同意书 具病历记录条件 无特定的排除标准lCD20阳性初治FL患者：ITT 人群N=29,SAS人群N=30ITT:意向

45、治疗人群；SAS:安全性分析人群67免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:研究终点v主要终点主要终点：安全性：AE/SAE的发生率 v次要终点次要终点：药物相关的AE/SAE的发生率 特别关注的AE/SAE 发生特别关注的AE/SAE的时间 疗效：CR/Cru率、PR率、ORR、PFS、OS68免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:基线特征指标指标项目项目男男(n=10)女女(n=19)总计总计(n=29)年龄年龄（岁岁）均值标准差58.513.6 50.5 10.9 53.3 12.360-80岁448 60岁岁61521(72.4%)肿瘤发肿瘤发病部位病部位淋巴结淋巴结91625(86

46、.2%)结外肿块011淋巴结和结外肿块123临床分期II期134III期51116IV期459靶病灶靶病灶最长径最长径4疗程完全缓解率更高国内免疫化疗：近期疗效高于国际RCT研究疗效疗效 M392011(Marcus)观察性研究观察性研究GLSG2(Hiddemann)R-CVP (N=162)R-Chemo (N=29)R-CHOP(N=222)ORR CR+CRuPRSDPD131(81%)66(41%)65(40%)12(7%)17(11%)29(100%)22(75.8%)7(24.1%)0(0.0%)0(0.0%)214(96%)*44(20%)170(77%)1.Marcus R,

47、et al.J Clin Oncol,26(28):4579-4586(2008).2.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:37253732ORR：总反应率；CR：完全缓解；CRu：不确定的CR；PR：部分缓解；SD:疾病稳定；PD:疾病进展；RCT:随机对照试验*仅包括CR患者免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:安全性分析项目项目AE发生率例数发生率例数(%)3级以上级以上AE发生率例数发生率例数(%)SAE发生率例数发生率例数(%)血液学相关血液学相关AE 白细胞减少症13(43.3)3(10.0)0(0.0)中性粒细胞计数降低9(30.0)4(13.3)

48、1(3.3)贫血3(10.0)0(0.0)0(0.0)骨髓细胞减少5(16.7)4(13.3)0(0.0)非血液学相关非血液学相关AE 感染12(40.0)4(13.3)3(10.0)输液反应2(6.7)0(0.0)0(0.0)肝脏毒性8(26.7)0(0.0)0(0.0)呼吸系统及胸廓毒性2(6.7)0(0.0)0(0.0)胃肠系统疾病11(26.7)0(0.0)1(3.3)注：参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准注：参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准4.0(NCI-CTC(4.0)进行分级，进行分级，AE:不良事件；SAE:严重不良事件滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n 滤泡

49、淋巴瘤概述l 流行病学l 诊断标准与治疗指征l 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索NHL14n 滤泡淋巴瘤的一线治疗l 一线治疗策略l 一线方案的对比：三个经典研究的数据l 一线方案的对比：FOLL05研究结果l 一线方案的挑战：B-R方案l 中国FL一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n 2014EHA重要摘要来自随机对照临床试验的数据FL维持治疗目前临床研究Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to r

50、ituximab plus chemotherapy(PRIMA):a phase 3,randomised controlled trialSalles G,et al.Lancet.2011 Jan 1;377(9759):42-51PRIMA研究一线FL患者的维持治疗获得更持久的深层次缓解获得更持久的深层次缓解目前的治疗目前的治疗方案方案 美罗华美罗华 美罗华美罗华 诱导后疾病进展临床控制分子学缓解维持治疗 诱导治疗 诱导治疗 化疗 化疗诱导治疗和诱导治疗和诱导后治疗诱导后治疗 诊断时 诊断时肿瘤负荷肿瘤负荷疾病进展临床控制分子学缓解PRIMA研究背景 开放标签的国际多中心随机研究入组标