糖尿病治疗现状与进展新讲课课件.ppt
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1、糖尿病治疗现状与进展新(优选)糖尿病治疗现状与进展新(优选)糖尿病治疗现状与进展新如血糖控制不达标(HbA1c7.体重增加(TZD、SU类、格列奈类)14%,与已发生心脑血管病变者再次发作风险相当VADT:大血管和微血管风险均未见减少#糖尿病前期,包括IFG、IGT、IFG/IGT视网膜增厚或硬性渗出接近黄斑但未涉及黄斑中心2008;24:29432952.触诊足背动脉和胫后动脉的搏动ABI:ankle brachial index,踝肱指数;科学出版社,2010年,第一版,9-10.有明显糖尿病性黄斑水肿微动脉瘤,存在轻于重度NPDR的表现具有免疫原性,出现过敏反应,易产生抗体影响疗效出现以
2、下一种或多种改变:新生血管形成、玻璃体积血或视网膜前出血诊疗指南2013-个体化控糖目标注:*诊断标准为空腹血浆血糖130mg/dl或(和)餐后2h200mg/dl或(和)OGTT曲线上3点超过诊断标准(0125,30190,60180,120140,180125;其中30min或60min为1点;血糖测定为邻甲苯胺法,葡萄糖为100g)。#糖尿病前期,包括IFG、IGT、IFG/IGT调查年份(诊断标准)调查人数年龄范围(岁)DM患病率(%)IGT患病率(%)筛选方法1980*(兰州标准)30万全人群0.67尿糖+馒头餐2hPG筛选高危人群1986(WHO 1985)10万25-641.04
3、0.68馒头餐2hPG筛选高危人群1994(WHO 1985)21万25-642.282.12馒头餐2hPG筛选高危人群2002(WHO 1999)10万18城市4.5农村1.8IFG 2.71.6FBG筛选高危人群20072008(WHO 1999)4.6万209.715.5#OGTT一步法我国我国5次全国糖尿病流行病学调查情况次全国糖尿病流行病学调查情况3中国中国2型糖尿病及型糖尿病及IGT患病率显著上升患病率显著上升 患病率患病率(%)IGTDM中国糖尿病人群数量占据全球的中国糖尿病人群数量占据全球的1/32.53.23.24.89.711.0024681012199419962007-
4、2008Yang Wet al.N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.Chin J Epidemiol,1998,19(5):282-285.杨文英,Bull Med Res,2002,31(10):26-27.Yang W,Bull Med Res,2002,31(10):26-27.Chin J Epidemiol,1998,19(5):282-285.Yang W et al.N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.Ning et al.JAMA.2013;310(9):948-59 患病率(%)IGTDM2.53.23.
5、24.89.715.50369121518199419962007-2008中国2型糖尿病患病率形势严峻糖尿病患病率:11.6%糖尿病前期患病率:50.1%20112011年年20302030年年世界总人口数世界总人口数(十亿十亿)7.07.08.38.3成年人口数成年人口数(20-79(20-79岁岁,十亿十亿)4.44.45.65.6糖尿病糖尿病全球患病率全球患病率(%)(%)8.38.39.99.9糖尿病患病人数糖尿病患病人数(百万百万)366366552552国家国家/地区地区2011年年国家国家/地区地区2030年年1.中国中国90.01.中国中国129.72.印度61.32.印度1
6、01.23.美国23.73.美国29.64.俄罗斯俄罗斯12.64.巴西巴西19.65.巴西巴西12.45.孟加拉国孟加拉国16.86.日本日本10.76.墨西哥墨西哥16.47.墨西哥墨西哥10.37.俄罗斯俄罗斯14.18.孟加拉国孟加拉国8.48.埃及埃及12.49.埃及埃及7.39.印度尼西印度尼西亚亚11.810.印度尼西印度尼西亚亚7.310.巴基斯巴基斯坦坦11.4糖尿病患病人数糖尿病患病人数(20-79岁岁)排名前排名前10位的国家位的国家/地区地区 单位单位:百万百万Diabetes Atlas,5th edition,IDF,2011.糖尿病患病率糖尿病患病率(%)(20-
7、79岁岁)IDF 2011数据数据:糖尿病在全球快速流行:糖尿病在全球快速流行中国糖尿病并发症的代价中国糖尿病并发症的代价许曼音等许曼音等享受健康人生,糖尿病细说与图解享受健康人生,糖尿病细说与图解.5045403530252015105046.722.313.317.7218%*313%*935%*直接医疗费用(元)直接医疗费用(元)占患者百分比(占患者百分比(%)*与无并发症患者相比耗费增加的百分比与无并发症患者相比耗费增加的百分比每人直接医疗费用(元)患者百分比(%)高血糖影响全身多个器官的健康高血糖影响全身多个器官的健康糖尿病视网膜病变50%的失明由糖尿病引起糖尿病肾病60%的慢性肾功
8、能衰竭由糖尿病引起心脑血管疾病糖尿病神经病变30%的截肢是糖尿病造成的50%的心脑血管疾病由糖尿病引起纪立农纪立农.糖尿病糖尿病.科学出版社科学出版社,2010年年,第一版第一版,9-10.HbA1c与2型糖尿病并发症发生风险的关系 HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%与糖尿病相关的死亡心肌梗塞截肢或致命性外周血管疾病卒 中微血管并发症如肾病和失明HbA1c降低1%相关并发症发生风险降低比例P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001P=0.035Stratton IM,et al.UKPDS 35.BMJ.2000;321:405-12.主
9、要内容主要内容 2型糖尿病流行趋势与危害 糖尿病诊断进展糖尿病诊断进展 2型糖尿病治疗现状与进展 口服降糖药物治疗现状与进展 胰岛素治疗现状与进展 糖尿病慢性并发症治疗进展 2型糖尿病减重治疗糖代谢状态(糖代谢状态(WHO 1999)糖代谢分类静脉血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖(FPG)糖负荷后2小时血糖(2hPPG)正常血糖(NGR)6.17.8空腹血糖受损(IFG)6.1-7.07.8糖耐量减低(IGT)7.07.8-11.1糖尿病(DM)7.011.1IFG或IGT统称为糖调节受损(IGR,即糖尿病前期)12糖尿病诊断标准(糖尿病诊断标准(WHO 1999)诊断标准静脉血浆葡萄糖水平
10、mmol/L*1)糖尿病症状(高血糖所导致的多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现)加随机血糖11.1 或2)空腹血糖(FPG)7.0 或3)葡萄糖负荷后2小时(2h)血糖11.1(200)无糖尿病症状者,需另日重复检查复核注:1)空腹状态指至少8h没有进食热量,随机血糖指不考虑上次用餐时间;2)一天中任意时间的血糖,不能用来诊断IFG或IGT;3)*只有相对应的2h毛细血管血糖值有所不同,糖尿病:2h血糖12.2mmol/L;IGT:2h血糖8.9mmol/L且25年2013版中国2型糖尿病防治指南(征求意见稿)低血糖(SU类、格列奈类)体重增加(TZD、SU类、格
11、列奈类)水肿(TZD)GI副作用(双胍类、-糖苷酶抑制剂)常见口服降糖药物的不良反应0=无,=非常少见,1+=少 见,2+=偶尔,3+=中度,4+=显著,=下降,?=未知*推荐肝功能监测 GI:胃肠道Levetan C.Curr Med Res Opin.2007;23(4):945-52.低血糖体重增加水肿GI副作用乳酸酸中毒肝毒性格列吡嗪1+1+00格列苯脲4+2+00格列美脲2+1+00瑞格列奈1+1+0000那格列奈1+?0000二甲双胍002+1+0阿卡波糖0003+0米格列醇0003+00罗格列酮03+2+000*吡格列酮03+2+000*ACCORDADVANCEVADTHbA1
12、c(%,中位数)1*6.4 vs.7.56.3 vs.7.06.9 vs.8.5严重低血糖发生率(%)1*16.2 vs.5.12.7 vs.1.521.2 vs.9.9主要终点事件相对风险110%10%12%全因死亡相对风险122%7%7%心血管死亡相对风险235%(p=0.02)12%25%*强化治疗 vs.标准治疗;与标准治疗相比的相对风险Skyler JS,et al.Diabetes Care.2009,32:187-192.Schernthaner G.Wien Med Wochenschr.2010;160(1-2):8-19.Defronzo RA.Diabetes.2009;
13、58(4):773-95 时间(年)糖化血红蛋白的改变(%)Alvarsson(N=39)Alvarsson(N=48)RECORD(N=272)Hanefeld(N=250)Charbonnel(N=313)UKPDS(N=1573)Chicago(N=230)ADOPT(N=1441)PERISCOPE(N=181)Tan(N=297)格列美脲格列苯脲SUGLY格列苯脲SU格列苯脲格列齐特格列苯脲格列齐特AODPT:磺脲类、二甲双胍、罗格列酮单药治疗的5年失效率分别为:34%、21%、15%Kahn SE,et al.N Engl J Med 2006;355:2427-43 基于传统病因
14、发展的降糖药物有效降糖,但副作用基于传统病因发展的降糖药物有效降糖,但副作用难以避免难以避免 以低血糖为代价的达标,风险和获益并存,困扰临以低血糖为代价的达标,风险和获益并存,困扰临床应用床应用 DM控制现状不佳,而病因认识不断深入控制现状不佳,而病因认识不断深入 针对新病因、减少副作用成为针对新病因、减少副作用成为DM治疗的潜在需求治疗的潜在需求23胰岛素分泌减少脂解作用增强葡萄糖摄取减少神经递质功能障碍肠促胰素作用减弱胰岛细胞胰高血糖素分泌增加高血糖Defronzo RA.Diabetes.2009;58(4):773-95 25Duez H,et al.Biochem Pharmacol
15、.2012 Apr 1;83(7):823-32.抑制食欲和食物摄取延缓胃排空心血管保护增加胰岛素合成和分泌降低胰高糖素分泌刺激细胞生长、增殖、存活减少细胞凋亡抑制肝糖输出增加葡萄糖摄取DPP-4GLP-1降解失活DPP-4抑制剂(如安立泽)胃排空和胃酸分泌饱腹感摄食GLP1的作用 葡萄糖摄取 激活抗细胞凋亡酶 内皮功能利尿钠的排泄胰岛素分泌/合成 胰高血糖素分泌 内源性内源性GLP-1浓度增加浓度增加胰腺胰腺细胞减少细胞减少释放胰高血糖素释放胰高血糖素葡萄糖输出减少葡萄糖输出减少改善改善细胞,促进细胞,促进胰岛素的合成和胰岛素的合成和释放释放葡萄糖吸收利用、贮存葡萄糖吸收利用、贮存增加增加D
16、PP4抑制剂抑制剂(安立泽安立泽)传统磺脲类药物仅能促进细胞的胰岛素分泌,可能会加速细胞凋亡,并增加低血糖风险Drucker DJ.The biology of incretin hormones.Cell Metab 2006;3:153165.DPP4抑制剂通过调节抑制剂通过调节GLP1水平,葡萄糖依赖水平,葡萄糖依赖性降糖性降糖DPP4抑制剂葡萄糖依赖性促胰岛素分泌,低血糖风险低抑制剂葡萄糖依赖性促胰岛素分泌,低血糖风险低NauckM.A,etal.Diabetologia(1993)36:741-744.Goke B,Gallwitz B,Eriksson J,et al.Int J
17、Clin Pract.2010;64(12):1619-31.Fisman EZ et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2004 Apr;11(2):135-43.时间(分钟)GLP-1安慰剂P0.05时间(分钟)时间(分钟)糖尿病患者发病年龄更早、病情更严重、病变更广泛、预后更差合并冠心病不能很好模拟生理性胰岛素分泌,是预混人胰岛素治疗中发生低血糖的重要原因(15 mM 高糖钳夹)常见口服降糖药物的不良反应视网膜增厚或硬性渗出接近黄斑但未涉及黄斑中心后极部无明显视网膜增厚或硬性渗出2010;64(12):1619-31.回顾糖尿病领域循证医学演变及指南变化与
18、体位有关的皮肤呈暗红色Adapted from Degn et al.种类有速效、长效与预混制剂。已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物药物30传统药物(以SU为例)DPP-4抑制剂降糖机制仅细胞,非葡萄糖依赖、细胞双重作用,葡萄糖依赖性降糖疗效有效有效,HbA1c降0.8-1.0%细胞保护作用否,继发性失效率高是,疗效持久低血糖风险高低体重增加不增加心血管安全性可疑风险不增加CV风险特殊人群用药老年、肾功能不全患者低血糖风险增加老年、肾功能不全患者耐受性良好S.E.Inzucchi,et al.Diabetologia DOI 10.1007/s0012
19、5-012-2534-0指南关于DPP-4抑制剂的推荐2009AACE-ACE共识单药和联合的一线选择2013年中国2型糖尿病防治指南二线备选2012年ADA-EASD声明二线选择Rodbard HW,et al.Endocr Pract.2009 Sep-Oct;15(6):540-59.中国2型糖尿病防治指南 2010年版时间时间(小时小时)3060901208161220240GLP-1(pmol/L)时间时间(分钟分钟)3060901200600GLP-1(pmol/L)利拉鲁肽利拉鲁肽 7 天天 0.006 mg/kg OD*(n=13;T2D)西格列汀西格列汀12周周 100 mg
20、 OD(n=12;T2D)120180240进餐进餐Adapted from Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Aaboe et al.Diabetes Obes Metab 2010;12:32333 与与DPP-4 抑制剂相比,抑制剂相比,GLP-1受体激动剂使体受体激动剂使体内内GLP-1达到药理浓度达到药理浓度*利拉鲁肽的GLP-1水平按照 1.5%游离利拉鲁肽量计算利拉鲁肽利拉鲁肽药理浓度的药理浓度的GLP1才能够发挥更好的降糖才能够发挥更好的降糖作用作用生理水平生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)药理水平药理水平 GLP-12(
21、15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)00306090120时间时间(分分)100020003000400050006000胰岛素胰岛素(pmol/L)GLP-1 输注时间输注时间(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间时间(分分)胰岛素胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1 输注时间输注时间(1.0 pmol/kg/min)血浆血浆 GLP-1:46 pM健康人健康人血浆血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者血浆血浆 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者Vilsbll et al.Diabetologia 2
22、002;45:11119.9 Hjberg et al.Diabetologia 200810GLP1受体激动剂与受体激动剂与DPP4抑制剂的临床特点抑制剂的临床特点GLP-1受体激动剂临床疗效DPP-4抑制剂+增强GLP-1活性1+增加胰岛素合成和分泌1+增强细胞功能1-3+减少胰高糖素生成1+,降低,降低0.8-1.5%降低A1C2,3+降低FPG 1-3,b+降低PPG1+胃肠道不良反应1-3+减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-a Nausea and vomiting generally transient and mild to moderate in inten
23、sity with GLP1 RAs.b Significantly greater effect with liraglutide or exenatide QW vs sitagliptin,but similar for exenatide BID and sitagliptin.1.DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24:29432952.2.Pratley R,et al.Lancet.2010;375:14471465.3.RussellJones D,et al.Diabetes Care.2012;35:252258.SGLT-2
24、抑制剂(钠葡萄糖协同转运蛋白钠葡萄糖协同转运蛋白,1)有两种亚型,即SGLT1和SGLT2。小肠黏膜上的SGLT被命名为SGLT1;肾小管细胞上的被命名为SGLT2,SGLT2负责肾脏葡萄糖的重吸收。90%的滤过葡萄糖在近曲肾小管前段通过SGLT-2转运体被重吸收,10%的滤过葡萄糖在近曲肾小管后段通过SGLT-1转运体被重吸收Idris I,et al.Diebetes Obes Metab.2009小肠葡萄糖SGLT-2抑制剂尿液血管肾小球 目前临床试验药物 卡格列净(Canagliflozin)2013年3月批准上市 达格列净(Dapagliflozin)临床试验阶段 降糖疗效24周Hb
25、A1c降低0.8%,体重降低2kg 不良反应葡萄糖经肾脏排入尿液可能出现 肾功能损害 症状性低血压 泌尿系统感染 真菌感染 乳腺癌与膀胱癌等风险增加等副作用 SGLT2抑制剂(抑制剂(2)主要内容主要内容 2型糖尿病流行趋势与危害 糖尿病诊断进展 2型糖尿病治疗现状与进展型糖尿病治疗现状与进展 口服降糖药物治疗现状与进展 胰岛素治疗现状与进展胰岛素治疗现状与进展 糖尿病慢性并发症治疗进展 2型糖尿病减重治疗胰岛素治疗现状与进展 胰岛素类似物的使用 胰岛素起始治疗的进展 糖尿病管理理念的变化 每一代胰岛素出现都是技术和综合每一代胰岛素出现都是技术和综合 疗效的飞跃疗效的飞跃Time猪/牛胰岛素1
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