治疗细菌感染性疾病药物1课件.ppt
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- 治疗 细菌 感染性 疾病 药物 课件
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1、治疗细菌感染性疾病的药物治疗细菌感染性疾病的药物drugs for treatment of bacterial infectious diseases抗菌药物的治疗地位及存在问题抗菌药物的治疗地位及存在问题u抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物,抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物,在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用 磺磺胺药(胺药(19351935年)、青霉素(年)、青霉素(19411941年)年)种类多(种类多(200+200+),临床应用面广),临床应用面广u抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况 严重药源性疾病严
2、重药源性疾病 医疗资源浪费医疗资源浪费 抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题抗菌药物的临床合理应用抗菌药物的临床合理应用有效、安全、经济、耐药性不易形成。有效、安全、经济、耐药性不易形成。合理应用抗菌药物的合理应用抗菌药物的三个要素三个要素三要素三要素:细菌、机体和药物细菌、机体和药物机体机体药物药物细菌细菌抗菌谱抗菌谱药动学药动学药效学药效学副作用副作用流行情况流行情况病原菌病原菌耐药性耐药性产酶产酶机体状态(免疫器官功能)机体状态(免疫器官功能)感染部位、病情程度感染部位、病情程度细菌的分类细菌的分类需氧需氧G+c 需氧需氧g-b 金葡、表葡、其
3、他凝固酶 肠杆菌科肠杆菌科 非发酵菌非发酵菌 阴性葡球、溶链、草绿链 大肠埃希菌 不动杆菌属 肺炎链球菌、肠球菌属 克雷伯菌属 假单胞菌属需氧需氧G+b 变形杆菌属 沙门、志贺 嗜麦芽窄食 单胞菌 白喉杆菌 阴沟、产气 黄杆菌属 其他棒状杆菌 聚团肠杆菌嗜血杆菌属嗜血杆菌属 李斯德菌 枸橼酸菌属军团菌属军团菌属 需氧需氧g-c 沙雷菌属 卡他莫拉菌、淋球菌 脑膜炎奈瑟球菌厌氧菌厌氧菌g+c消化球菌、消化链球菌 g+b 破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难辨梭菌难辨梭菌等(有芽胞)双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)g-b脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭杆菌其他其他支原体
4、、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分枝杆菌)细菌耐药性细菌耐药性 细菌的耐药性是细菌的耐药性是细菌进化选择细菌进化选择的结果的结果.抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象生物现象。研究表明细菌、细菌产生抗菌药。研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的抗生素的滥用加剧滥用加剧了细菌耐药性的产生。了细菌耐药性的产生。分为:分为:1.固有耐药性固有耐药性2.获得耐药性获得耐药性 细菌多次与药物接触后,细菌多次与药物接触后,对药物的对药物的敏感性减
5、小甚至消失敏感性减小甚至消失。多重耐药多重耐药(multi-drug resistance,MDR)病原体对病原体对多种化疗多种化疗药物药物的敏感性降低。的敏感性降低。耐耐药性(抗药性)产生机制药性(抗药性)产生机制:1.1.产生灭活酶:水解酶;钝化酶(合成酶)产生灭活酶:水解酶;钝化酶(合成酶)2.2.抗菌药物抗菌药物靶酶靶酶/位改位改变变3.3.改变胞浆膜通改变胞浆膜通透性透性:外膜孔道蛋白缺失;主动外排系统外膜孔道蛋白缺失;主动外排系统ATPATP结合盒转运蛋白类(结合盒转运蛋白类(ATP-binding cassette ATP-binding cassette transporter
6、,ABCtransporter,ABC)主要易化子超家族(主要易化子超家族(major facilitator major facilitator superfamily,MFSsuperfamily,MFS)药物与代谢物转运体家族(药物与代谢物转运体家族(drug/metabolite drug/metabolite transporter,DMTtransporter,DMT)多重药物与毒物外排家族(多重药物与毒物外排家族(multidrug and toxic compound multidrug and toxic compound extrusion family,MATE)extr
7、usion family,MATE)耐受细胞结节分化家族(耐受细胞结节分化家族(resistance nodulation cell resistance nodulation cell division,RNDdivision,RND)4.4.细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变细细菌耐药机制示意图菌耐药机制示意图细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制孔蛋白改变,细胞孔蛋白改变,细胞壁壁/膜通透性改变膜通透性改变抗生素靶抗生素靶位点改变位点改变灭活酶产生灭活酶产生-内酰胺酶:内酰胺酶:最主要的灭活酶最主要的灭活酶l目前已发现目前已发现300300多种多种l新的种类不断出现新的种类不断出现l对对
8、-内酰胺抗生素造成威胁内酰胺抗生素造成威胁临床临床关注关注的主要的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 (ESBLsESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶 (AmpCAmpC酶酶)碳青霉烯类酶碳青霉烯类酶 (金属酶金属酶及及2f2f组组 -内酰胺酶内酰胺酶)由质粒介导的由质粒介导的-内酰胺酶内酰胺酶水解水解青霉素青霉素类,类,一、二、一、二、三三代头孢代头孢菌素菌素被被-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂如克拉维酸如克拉维酸(CA)(CA)所抑制所抑制产产ESBLsESBLs细菌是院内感染的主要细菌是院内感染的主要 致病菌之一致病菌之一(大肠埃希菌和大肠埃希菌和 肺炎克雷白杆菌肺炎
9、克雷白杆菌超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶extended-spectrum extended-spectrum -lactamases,ESBLs-lactamases,ESBLsAmpC AmpC 酶酶 特点特点往往在抗生素(特别是三代头孢菌素)治疗过程中诱导往往在抗生素(特别是三代头孢菌素)治疗过程中诱导产生,并有可能选择出持续高产产生,并有可能选择出持续高产AmpC AmpC 酶的突变株酶的突变株能水解能水解青霉素、一、二、三代头孢青霉素、一、二、三代头孢菌素及菌素及头霉素头霉素类。碳类。碳青霉烯对青霉烯对AmpCAmpC酶高度酶高度稳定稳定,但是潜在的,但是潜在的AmpCAmpC酶诱导
10、剂,酶诱导剂,故没有选择去阻遏突变株的作用故没有选择去阻遏突变株的作用所有所有-内酰胺酶抑制剂均不能内酰胺酶抑制剂均不能抑制抑制AmpCAmpC酶,相反,克酶,相反,克拉维酸是强诱导剂拉维酸是强诱导剂目前大约目前大约30%50%30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产等高产AmpCAmpC酶酶产产 ESBL 与与 AmpC 的差别的差别 ESBL AmpC 耐药谱耐药谱 多重多重多重多重 对对三三代头孢代头孢 多耐药多耐药耐药耐药 头孢吡肟头孢吡肟 多多敏感敏感敏感敏感 哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦大多大多敏感敏感耐药耐药 头霉菌素头霉菌素 敏感敏感耐药耐药
11、 碳青霉烯类碳青霉烯类 敏感敏感敏感敏感碳碳青霉烯类酶青霉烯类酶 (金属金属-内酰胺酶内酰胺酶)v能能够够水水解包括碳解包括碳青霉烯类青霉烯类的几乎所有的几乎所有-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素v主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等,主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等,v是是目前抗菌化疗中尚未突破的难目前抗菌化疗中尚未突破的难点。点。对对产生不同产生不同 -内酰胺酶的菌株感染内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样治疗药物不一样v产产 ESBLsESBLs:碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 头孢吡肟相当部分稳定头孢吡肟相当部分稳定v高产高产 Am
12、pCAmpC 酶:酶:首选头孢吡肟、碳青霉烯类首选头孢吡肟、碳青霉烯类v产碳青霉烯类酶产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶):主要是金属酶):一般避开一般避开 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素PRSP PRSP MRSAMRSA(E E)VREVREVRSA VRSA ESBLsESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶)AmpC AmpC 酶酶(高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶)金属酶金属酶 QREC QREC 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌耐万古霉素金葡菌多重耐药多重耐药G-G-杆菌杆菌G-G-杆菌杆菌 耐碳青酶
13、烯类部分耐碳青酶烯类部分G G-杆菌杆菌 耐喹诺酮类的大肠杆菌耐喹诺酮类的大肠杆菌 常用的抗菌药物常用的抗菌药物内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类碳青霉烯类碳青霉烯类单环菌素类单环菌素类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂大环内酯大环内酯类类氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类林克霉素类林克霉素类糖肽类糖肽类抗生素抗生素合成抗菌药合成抗菌药抗菌药物抗菌药物磺胺类磺胺类氟喹诺酮类氟喹诺酮类硝基类硝基类 国内临床各类抗感染药物应用比例国内临床各类抗感染药物应用比例抗菌药物抗菌药物 比例比例(%)(%)-内酰胺类内酰胺类 50.950.9 头孢菌素类头孢菌素类 31.931
14、.9 青霉素类青霉素类 19.019.0喹诺酮类喹诺酮类 19.619.6氨基糖苷类氨基糖苷类 8.48.4大环内脂类大环内脂类 4.04.0 其他其他 17.117.1 一、一、内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内内酰胺环酰胺环的一大类抗生素,这一大类抗生素具有的一大类抗生素,这一大类抗生素具有抗菌抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来,这一类抗生素前在临床上已广泛的应用。近年来,这一类抗生素中新药不少,但细菌的中新药不少,但细菌的耐药性耐药性的
15、问题也日益严重。的问题也日益严重。1 1青霉素类青霉素类天然青霉素天然青霉素青霉素青霉素的特点:的特点:窄谱窄谱:G G+球、杆菌球、杆菌,G,G-球菌、螺旋体球菌、螺旋体不耐酸、不耐酸、不耐不耐-内酰胺酶内酰胺酶,金黄色葡萄球菌和,金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其普遍耐药;表皮葡萄球菌对其普遍耐药;变态反应反生率高,变态反应反生率高,用药前必须作过敏原皮试;用药前必须作过敏原皮试;青霉素可肌注或静脉给药青霉素可肌注或静脉给药耐酶青霉素类耐酶青霉素类 甲氧西林,苯甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,双氯西唑西林,氯唑西林,双氯西林等林等耐酶耐酶,对耐药金葡菌有效,对耐药金葡菌有效耐酸耐酸(除甲氧西林
16、外),可口服,胃肠吸收好(除甲氧西林外),可口服,胃肠吸收好抗菌谱与青霉素抗菌谱与青霉素G G相似,抗菌活性低。相似,抗菌活性低。主要用于主要用于耐青霉素耐青霉素G G的金葡菌所致严重感染。的金葡菌所致严重感染。耐酶青霉素类药物间比较耐酶青霉素类药物间比较苯唑苯唑(Oxacillin,P12)(Oxacillin,P12)氯唑氯唑(Cloxacillin)(Cloxacillin)氟氯氟氯(Flucloxacil(Flucloxacillin)lin)双氯唑双氯唑(Dicloxacillin)(Dicloxacillin)抗菌活性抗菌活性1 11:1.51:1.51:1.81:1.81:21:
17、2半衰期半衰期(hr)(hr)1 11.51.51.81.82 2蛋白结合率蛋白结合率(%)(%)9393949495959797血浓度血浓度(mg/l)(mg/l)16.716.7181818182323组织浓度较高组织浓度较高者者体液体液(除外腹水、除外腹水、痰、胎盘痰、胎盘)胸水、骨、胸水、骨、关节、胎盘、关节、胎盘、乳汁乳汁均衡均衡骨、关节、胎骨、关节、胎盘盘广谱青霉广谱青霉素类素类氨苄西林(氨苄西林(ampicillinampicillin,氨苄青霉素),氨苄青霉素)阿莫西林(阿莫西林(amoxycillinamoxycillin,羟氨苄青霉素),羟氨苄青霉素)特点特点 1.1.广谱
18、广谱,对,对G G+和和G G-菌均有杀菌作用菌均有杀菌作用;但对但对铜绿铜绿 假单胞菌无效。假单胞菌无效。2.2.耐酸耐酸,可口服,可口服 3.3.不耐酶不耐酶,对耐药金黄色葡萄球菌无效,对耐药金黄色葡萄球菌无效 羧苄西林羧苄西林(carbenicillin)(carbenicillin),哌拉西林,哌拉西林(piperacillin)(piperacillin)阿洛西林阿洛西林(azlocillin)(azlocillin)、芙布西林、芙布西林(furbenicillin)(furbenicillin)特点:特点:e广谱,广谱,对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效e不耐酸不耐酸,不能口服。
19、,不能口服。e不耐酶不耐酶e用于用于铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌全身感染,变形杆菌,大肠杆菌、沙雷菌全身感染,变形杆菌,大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染,与庆大霉素配伍,有协同作用,但不能属、肠杆菌属感染,与庆大霉素配伍,有协同作用,但不能混合静脉注射混合静脉注射抗铜绿假单胞菌的广抗铜绿假单胞菌的广谱青霉谱青霉素类素类2 2头孢菌素类头孢菌素类 头孢菌素类(头孢菌素类(CephalisporinsCephalisporins)与青霉素类)与青霉素类相比,具有抗菌相比,具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少较少(与青霉素约有(与青霉素约有10%10%的交叉过敏反应)等特
20、的交叉过敏反应)等特点,在临床得到了广泛的应用。随着年代发展,点,在临床得到了广泛的应用。随着年代发展,至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代,针至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代,针对不同细菌其抗菌活性均有差异对不同细菌其抗菌活性均有差异 。头孢菌素的分代及其抗菌活性比较头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代分代临床常用品种临床常用品种抗菌活性抗菌活性对对-内酰胺酶内酰胺酶的稳定性的稳定性G+菌菌G菌菌第一代第一代头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒头孢拉定、头孢硫脒+耐青霉素酶耐青霉素酶第二代第二代头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢孟多、
21、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特头孢尼西、头孢雷特+耐青霉素酶耐青霉素酶+头孢菌素酶头孢菌素酶(除外(除外孟多、孟多、替安、哌酮替安、哌酮)第三代第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑头孢咪唑+第四代第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定+AMPcAMPc酶酶+部分部分ESBLsESBLs 各代头孢菌素作用比较各代头孢菌素作用比较1 1、对革兰氏、对革兰氏阳性菌阳性菌:第一代第二代第一代第二代第四代第四代第三代第三代2
22、2、对革兰氏、对革兰氏阴性菌阴性菌:第四代第三代第二代第一代:第四代第三代第二代第一代3 3、厌氧菌厌氧菌:第四代第三代第二代:第四代第三代第二代4 4、铜绿、铜绿假单胞菌假单胞菌:第四代第三代:第四代第三代5 5、对对-内酰胺内酰胺酶的稳定性酶的稳定性:第四代第三代第二代第一代第四代第三代第二代第一代6 6、肾毒性肾毒性:第一代第二代第三代第四代:第一代第二代第三代第四代3 3、碳青霉烯类、碳青霉烯类亚胺培南(亚胺培南(ImipenemImipenem)美洛培南(美洛培南(MeropenemMeropenem)帕尼培南(帕尼培南(PanipenemPanipenem)广谱、强效、耐酶、抑酶。
23、广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产包括产ESBLsESBLs和和AmpCAmpC酶菌酶菌株株有抗菌作用。有抗菌作用。对对产金属酶产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌菌和黄杆菌无效无效适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。碳青霉烯类缺点碳青霉烯类缺点亚胺培南可被肾去氢肽酶亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活,故应所水解灭活,故应与等量与等量西司他丁西司他丁合用,同时也影响其肾毒性。美合用,同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。洛培南可单独应用于临床。中枢毒性反应中枢毒性反应 可发生头痛、惊厥等。可发生头痛、
24、惊厥等。有一定的有一定的肾毒性肾毒性较较易引起二重感染易引起二重感染。碳青霉烯类药物比较碳青霉烯类药物比较 亚胺培南亚胺培南美洛培南美洛培南帕尼培南帕尼培南肾脱氢肽酶肾脱氢肽酶不稳定不稳定稳定稳定稳定稳定联合用药联合用药加抑酶剂西司他丁加抑酶剂西司他丁无须用无须用为减轻肾小管毒性配合使用为减轻肾小管毒性配合使用倍他米隆(倍他米隆(betamipron)抗抗G+菌菌+抗肠杆菌科抗肠杆菌科+抗铜绿假单胞抗铜绿假单胞菌菌+抗厌氧菌抗厌氧菌+肾毒、神经毒肾毒、神经毒+酶诱导酶诱导强强弱弱4 4、头霉素类、头霉素类 有头孢美唑(有头孢美唑(cefmetazolecefmetazole)、头孢西丁()、头
25、孢西丁(cefoxitincefoxitin)和头孢替坦(和头孢替坦(cefotetancefotetan)等。)等。抗菌谱抗菌谱:二代头孢抗厌氧菌二代头孢抗厌氧菌 对多数对多数-内酰胺酶非常稳定;对内酰胺酶非常稳定;对ESBLsESBLs也较稳定,对也较稳定,对AmpCAmpC酶不酶不稳定,适用于稳定,适用于需氧菌与厌氧菌的需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可混合感染。也可作为产作为产ESBLsESBLs菌株感染的选用药。菌株感染的选用药。5 5、氧头孢烯类、氧头孢烯类拉拉氧头孢(氧头孢(latamoxeflatamoxef)氟氟氧头孢(氧头孢(flomoxefflomoxef)抗菌谱抗菌谱:三代
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