侵袭性真菌感染诊断与治疗课件整理.ppt

1、侵袭性真菌感染的诊断与治疗侵袭性真菌感染的诊断与治疗山东省中医院山东省中医院ICU真菌分类真菌分类形态分类：（1）单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括）单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括酵母菌和类酵母样菌。a、酵母菌是由母细胞以芽生方式繁殖，如、酵母菌是由母细胞以芽生方式繁殖，如新型隐球菌新型隐球菌。b、类酵母样菌以芽生方式繁殖，其不脱离母细胞的延长、类酵母样菌以芽生方式繁殖，其不脱离母细胞的延长芽体称为假菌丝，亦称假丝酵母菌即为各种芽体称为假菌丝，亦称假丝酵母菌即为各种念珠菌念珠菌。（2）多细胞真菌，呈丝状，由菌丝和孢子组成，主要是霉多细胞真菌，呈丝状，由菌丝和孢子组成

2、，主要是霉菌如菌如曲霉、毛霉菌（3）双相型真菌，即同一真菌在不同环境条件下，生长成）双相型真菌，即同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝状，此两种形态可随条件改变而互变，如组织酵母状或菌丝状，此两种形态可随条件改变而互变，如组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、马尔尼菲青胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌等。霉菌等。（4）细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属）细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属重要医学酵母菌分类重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌条件致病酵母菌念珠菌属念珠菌属非念珠菌属非念珠菌属白念珠菌白念珠菌非白念珠菌非白念珠菌隐球菌属隐球菌属毛孢子菌属毛孢子菌属克柔念

3、珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌其它念珠菌热带念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母属酵母属红酵母属红酵母属酵母属酵母属红酵母属红酵母属.460%院内真菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同院内真菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同Pfaller MA et al.Crit Rev Microbiol.2010;36(1):1-53.普通病房普通病房血液恶性肿血液恶性肿瘤瘤骨髓移植骨髓移植HIV新生儿监护新生儿监护病房病房实体器官移实体器官移植植实体肿瘤实体肿瘤外科外科(非移植非移植)(n=3,64

4、0)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌属念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌其它酵母菌*1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌其它霉菌*1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌地方性真菌1.91

5、.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年间美国年间美国IFD病原体在各临床科室的分布病原体在各临床科室的分布(%)*其它酵母包括其它酵母包括6例马拉色菌属例马拉色菌属，26例肺孢子菌，例肺孢子菌，12例红酵母，例红酵母，21例啤酒酵母和例啤酒酵母和6例毛孢子菌例毛孢子菌*其它霉菌包括其它霉菌包括2例支顶孢菌例支顶孢菌,9例交链孢霉例交链孢霉,3例双极孢菌，例双极孢菌，53例镰刀霉，例镰刀霉，10例拟青霉菌例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和例足分枝霉菌和1例例 白色簇孢霉白色簇孢霉 院内深部真菌感染常见的病原体宿主因素宿主因素临床特征临床特征微

6、生物微生物检查检查IFIIFI的四个组成部分的四个组成部分组织病理组织病理学学现代诊断观念倡导分级诊断现代诊断观念倡导分级诊断确诊确诊临床诊临床诊断断拟诊拟诊侵袭性真菌感染的诊断侵袭性真菌感染的诊断高危因素高危因素侵袭性真菌感染的高危人群侵袭性真菌感染的高危人群侵袭性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU严重粒细胞缺乏免疫功能低下实体器官移植入住ICU中性粒细胞缺乏易导致患者发生侵袭性真菌感染中性粒细胞缺乏易导致患者发生侵袭性真菌感染尸检检出真菌感染的患者中，严重中性粒细胞减少患者占70%实体器官移植易导致患者发生侵袭性真菌感染实体器官移植易导致患者

7、发生侵袭性真菌感染一项对243例实体器官移植患者的尸检研究结果Walayama M et al.Kansenshogaku Zasshi.2000;74(4):378-86.一项自1985年至1994年进行的对243例实体器官移植后死亡患者的尸检研究，目的在于分析实体器官移植患者真菌感染的流行病学。念珠菌：宿主因素念珠菌：宿主因素使用中心静脉导管患者念珠菌感染的机会增加使用中心静脉导管患者念珠菌感染的机会增加一项自1993年10月至1995年11月美国6所外科ICU参与的回顾性队列研究，共入选4276例患者，其中42例患者发生念珠菌血流感染；对42例患者进行研究，目的在于分析念珠菌感染的高危因

8、素。一项自1993年至1995年美国6所外科ICU参与的研究，结果显示：念珠菌血流感染患者多数接受了中心静脉插管Blumberg HM et al.Clin Infect Dis.2001;33:177-186曲霉菌：宿主因素曲霉菌：宿主因素侵袭性曲霉感染多伴发器官功能衰竭侵袭性曲霉感染多伴发器官功能衰竭2.临床特征临床特征急性播散性念珠菌病急性播散性念珠菌病累及主要器官并引起功能障碍的临床表现累及主要器官并引起功能障碍的临床表现 器官器官临床表现临床表现肾脏肾脏症状性念珠菌尿症状性念珠菌尿脑脑大脑功能性障碍大脑功能性障碍,脑部大面积损伤引起的神经系统体征脑部大面积损伤引起的神经系统体征,脑膜

9、炎脑膜炎眼眼眼内炎眼内炎,特征性视网膜棉絮样损伤特征性视网膜棉絮样损伤,视力丧失或改变视力丧失或改变心脏心脏心内膜炎、心肌炎并发心律失常导致的心力衰竭心内膜炎、心肌炎并发心律失常导致的心力衰竭骨骼骨骼骨髓炎伴有特征性严重疼痛骨髓炎伴有特征性严重疼痛,椎骨破坏并引起神经系统并发症椎骨破坏并引起神经系统并发症,骨质破坏骨质破坏及关节炎及关节炎皮肤皮肤红色结节性皮肤损害红色结节性皮肤损害肝脏肝脏腹痛腹痛,胆管阻塞胆管阻塞,多发性脓肿多发性脓肿脾脏脾脏CT扫描可见的脓肿形成扫描可见的脓肿形成肺肺肺炎肺炎骨骼肌骨骼肌肌炎伴特征性严重肌肉疼痛肌炎伴特征性严重肌肉疼痛临床特征临床特征高危因素床旁评分值可早期

10、提示侵袭性念珠菌感染高危因素床旁评分值可早期提示侵袭性念珠菌感染2.5*床旁评分值(Candida Score)=0.908(全肠外营养)+0.997(外科手术)+1.112(多部位念珠菌定植)+2.038(重症脓毒血症)床旁评分值为2.528时，结果的敏感性与假阳性率都较好；因此，确定2.5为临界值。所有变量，如存在计为1；不存在则计为0。所有P值均0.05。高危因素高危因素系数系数P值值多部位念珠菌定植1.1120.003外科手术后入住ICU0.9970.002重症脓毒血症2.0380.000全肠外营养0.9080.0203.微生物学及病理学微生物学及病理学真菌感染的实验室检查真菌涂片真菌

11、涂片KOH湿片、六胺银染色、墨汁染色、革兰染色真菌培养真菌培养G试验试验侵袭性真菌感染（除外隐球菌、接合菌纲真菌）GM试验试验侵袭性曲霉感染隐球菌乳胶凝集隐球菌乳胶凝集19真菌标本的镜检真菌标本的镜检是最简单也是最有用的实验室诊断方法。是最简单也是最有用的实验室诊断方法。优点在于简便、快速，阳性结果可确定真菌感染，阴性结果亦优点在于简便、快速，阳性结果可确定真菌感染，阴性结果亦不能排除诊断。不能排除诊断。对于浅表和皮下真菌感染最有帮助。对于浅表和皮下真菌感染最有帮助。在无菌体液的直接镜检中发现真菌成分常可确立深部真菌病的在无菌体液的直接镜检中发现真菌成分常可确立深部真菌病的诊断。诊断。找到真菌

12、丝有重要意义，特异性高于培养找到真菌丝有重要意义，特异性高于培养有菌部位则只有发现大量真菌菌丝方可作出诊断，通过直接镜有菌部位则只有发现大量真菌菌丝方可作出诊断，通过直接镜检一般可以区分检一般可以区分念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）等菌的感染。等菌的感染。The lancet,2003,3:230-240真菌培养真菌培养无菌部位标本无菌部位标本培养阳性：诊断价值！血、组织、无菌体液外周血培养近平滑念珠菌阳性评估导管！分析是否存在环境污染？实验室与临床沟通菌量多少？2122真菌细胞膜的磷脂双层b b-(1,3)-葡聚糖葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖

13、合成酶麦角固醇真菌的细胞壁结构真菌的细胞壁结构半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖GM试验G试验-1-5）呋喃半乳糖残基）呋喃半乳糖残基23GM（半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖）试验）试验 -曲霉感染检测的影响因素曲霉感染检测的影响因素半乳甘露聚糖在血中存半乳甘露聚糖在血中存在时间短，建议：在时间短，建议：高危人群每周至少检测高危人群每周至少检测2次，动态观察次，动态观察 结合影象学、培养结合影象学、培养结果综合分析诊断结果综合分析诊断三唑类降低三唑类降低GM低侵袭性曲霉菌病低侵袭性曲霉菌病低曲菌负荷量低曲菌负荷量假阴性假阴性假阳性假阳性哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦，他唑巴坦，colistin,cefazolin

14、,ertapenem,SMZco,cefotaxime,ampicillin-sulbactam,cefepime 与其它细菌或真菌成分有交叉反应如青与其它细菌或真菌成分有交叉反应如青霉、新型隐球菌、组织胞浆菌霉、新型隐球菌、组织胞浆菌 肠道中定植的曲霉释放肠道中定植的曲霉释放GM进入血液循环进入血液循环 含有谷物的食物中存在含有谷物的食物中存在GM抗原，通过受抗原，通过受损肠黏膜进入血循环导致抗原血症，化损肠黏膜进入血循环导致抗原血症，化疗后出现严重黏膜炎的更易发生疗后出现严重黏膜炎的更易发生 儿童和新生儿：儿童和新生儿：FP83%（双歧杆菌交叉（双歧杆菌交叉反应）反应）多粘菌素，头孢唑啉，

15、头孢他啶，头孢噻肟，厄他培南，氨苄西林舒巴坦，头孢吡肟24G试验（试验（1,3-D-葡聚糖葡聚糖）检测范围）检测范围不仅可检测念珠菌感染不仅可检测念珠菌感染曲霉、肺孢子菌、镰刀菌、毛孢子菌、支顶孢霉和很多霉菌均存在1,3-D葡聚糖(Miyazaki,J Clin Micro 33:3115,95)隐球菌细胞壁为alpha-葡聚糖,故为阴性阳性结果只能代表存在侵袭性真菌感染阳性结果只能代表存在侵袭性真菌感染,不不能确定种类能确定种类25G试验试验假阳性假阳性:手术中使用纱布、棉拭子等手术中使用纱布、棉拭子等抗肿瘤准备：如蘑菇多糖、裂菌多糖抗肿瘤准备：如蘑菇多糖、裂菌多糖(Kimura 1995)

16、免疫准备：白蛋白、球蛋白免疫准备：白蛋白、球蛋白(Usami 2002,Ohata 2003)抗生素抗生素(amoxicillin-clavulanate)(Mennink-Kersten 2006)铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染(Mennink-Kersten 2008)血透使用纤维素膜血透使用纤维素膜(Miyazaki 1995,Yoshioka 1989)评价：评价：高特异性，连续高特异性，连续2 2次或以上阳性，提高敏感性次或以上阳性，提高敏感性IFIIFI诊断比出现临床症状早诊断比出现临床症状早1010天，比天，比HRCTHRCT早早9 9天天敏感性和感染严重程度相关（真菌负荷量）

17、敏感性和感染严重程度相关（真菌负荷量）动态观察感染程度和治疗疗效动态观察感染程度和治疗疗效儿童儿童BGBG水平高于成人。水平高于成人。26G试验：侵袭性真菌感染试验：侵袭性真菌感染EORTC/MSG:163 proven or probable IFI&170 controlFungitell cut-off:60ng/mlSensitivity69.9%,specificity87.1%,PPv83.3%,NPV75.1%菌属菌属Proven IFprobable平均平均pg/ml敏感性敏感性念珠菌属念珠菌属107477582.6%曲霉菌曲霉菌1012110380%镰刀菌属镰刀菌属31652

18、100%毛霉属毛霉属2Little根霉属根霉属1Little隐球菌隐球菌12Little其他其他75总和总和14221Ostrosky-Zeichner et al,CID 2005,41:65427G+GM小结小结种属种属GMG念珠菌属念珠菌属+镰刀菌属镰刀菌属+隐球菌属隐球菌属+曲霉菌属曲霉菌属+青霉青霉/拟青霉拟青霉+接合菌纲接合菌纲.28GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGG半乳甘露聚糖的动力学特点半乳甘露聚糖的动力学特点4.4.影象学特点影象学特点侵袭性曲霉病患者侵袭性曲霉病患者CT检查的表现检查的表现侵袭性曲霉病患者侵袭性曲霉病患者CT检查的表现检查的表现1Gree

19、ne RE et al.Clin Infect Dis.2007;44(3):373-9.对于一项235例侵袭性肺曲霉病患者进行的系统分析：其中143例有晕轮征。CT扫描 肝脾肝脾IFI:IFI:呈多发性低密度区呈多发性低密度区,可在可在CTCT导向导向下穿刺活检下穿刺活检 以确诊以确诊。肺IFI:肺念珠菌病是弥散性微结节样损害,无晕环征(halosign)。肺曲霉病呈孤立性肺曲霉病呈孤立性,周边有低密度带的圆形较大损害区周边有低密度带的圆形较大损害区,此特征此特征性图象称为晕环征性图象称为晕环征.后期特征为病灶增大后期特征为病灶增大,部分出现新月形空泡征部分出现新月形空泡征 (airresc

20、ent (airrescent sign)sign)和和/或偏心的镰刀状空泡征。或偏心的镰刀状空泡征。33图1d0图3d10图 2d3CT影像学检查有助于影像学检查有助于IA的诊断的诊断0 01010202030304040505060607070808090901001001个大结节晕轮征实变梗死形状的结节空洞空气半月征组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征但是其他病原体感染也可引起晕轮征有晕轮征的患者治疗反应好(成功率为成功率为52%，而没有者成功率为，而没有者成功率为29%)Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW.et al.Ima

21、ging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign.Clin.Infect Dis.2007 44:373-9Caillot D,Couaillier JF,Bernard A.et al.Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in p

22、atients with neutropenia J Clin Oncol.2001 Jan 1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%侵袭性真菌感染的治疗侵袭性真菌感染的治疗指南：侵袭性真菌感染分级诊断，分层治疗指南：侵袭性真菌感染分级诊断，分层治疗宿主宿主因素因素临床临床特征特征微生微生物学物学组织病组织病理学理学拟诊拟诊临床诊断临床诊断确诊确诊重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007)念珠菌病诊断与治疗专家共识念珠菌病诊断与治疗专家共识.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2011;11(2):81-95高危高危 拟诊拟诊(

23、possible)：仅符合：仅符合1项宿主因素、项宿主因素、1项临床标准，但不符合微生物学标准项临床标准，但不符合微生物学标准 临床诊断临床诊断(probable):患者需符合患者需符合1项宿主因素、项宿主因素、1项临床标准和项临床标准和1项微生物学标准项微生物学标准 确诊确诊(proven)：组织病理学检查是诊断侵袭性念珠菌感染的组织病理学检查是诊断侵袭性念珠菌感染的“金标准金标准”预防性治疗预防性治疗经验性治疗经验性治疗病原治疗病原治疗抢先治疗抢先治疗分级诊断分层治疗危险（宿主）因素临床特征真菌学检查组织病理学+-预防治疗拟诊+-经验治疗临床诊断+-抢先治疗确诊+目标治疗 常见念珠菌体外敏

24、感性评估常见念珠菌体外敏感性评估 S=敏感 S-DD=剂量依赖敏感 I=中介 R=耐药Pappas PG et al,Clin Infect Dis 2004;38:161-89;Bartizal K et al,Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-32;Patterson TF.J Chemother 1999;11:504-12;Pfaller MA et al,Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1723-7;Pfaller MA et al,J Clin Microbiol 2002;40:852-6菌株

25、氟康唑伊曲康唑两性霉素伏立康唑Posa卡泊芬净白念珠菌SSSSSS热带念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/S-DDSS/IS/S-DDS/S-DDS光滑念珠菌S-DD/RS-DD/RS/IS/S-DDS/S-DDS克柔念珠菌RS-DD/RS SSS葡萄牙念珠菌SSS/RSSS新型隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌白念热带近平滑克柔光滑烟曲霉伊曲康唑镰刀菌足放线菌毛霉根霉梨头霉卡氏肺孢子菌制霉菌素脂质体阿尼芬净米卡芬净卡泊芬净拉夫康唑泊沙康唑伏立康唑氟康唑两性霉素B 抗菌药真菌阿尼芬净米卡芬净 抗菌药真菌真菌天然耐药真菌天然耐药氟康唑 克柔念 Ca

26、ndida kruseiCandida krusei 光滑念 Candida glabrataCandida glabrata 曲霉菌 毛霉菌 荚膜组织胞浆菌依曲康唑 毛霉菌 伏立康唑 接合菌（Zygomycetes）卡泊芬净 新型隐球菌两性霉素B 土曲霉菌 葡萄牙念珠菌、枝顶孢霉、尖端赛多孢、足分支霉、白吉利毛孢子菌一、非粒细胞缺乏患者念珠菌血症的治疗 氟康唑 首日800 mg(12 mg/kg)以后400 mg(6 mg/kg)qd 棘白菌素类 卡泊芬净 首日70 mg,以后50 mg qd;米卡芬净 每日100 mg;阿尼芬净 首日200 mg,以后100 mg)qd (A-)重度和重症

27、患者,或最近使用过吡咯类的患者,推荐使用棘白菌素类(A-)分离的念珠菌对氟康唑敏感或病情稳定的,可以从棘白菌素类改为氟康唑继续治疗(A-)光滑念珠菌感染,建议使用棘白菌素类(B-)。除非药敏试验敏感,否则不建议 改为氟康唑或伏立康唑(B-)伏立康唑治疗念珠菌血症(A-),但与氟康唑相比并无优势。强烈建议非粒细胞缺乏的念珠菌血症患者拔除静脉置管(A-)。疗程：无明显转移性并发症，血培养阴性且临床症状缓解后继续治疗2周二、粒细胞缺乏患者念珠菌血症的治疗建议使用棘白菌素类卡泊芬净 首日70 mg,以后50 mg;米卡芬净 每日100mg 阿尼芬净 首日200 mg,以后100 mg两性霉素B 含脂制

28、剂 每日3 5 mg/kg (A2)。近平滑念珠菌感染，推荐使用氟康唑或两性霉素B脂质复合体作为初始治疗(B-)克柔念珠菌感染，可选用棘白菌素类、两性霉素B脂质复合体或伏立康唑(B-)建议拔除静脉置管(B-)。不同部位早期治疗如何选择药物不同部位早期治疗如何选择药物l 除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度l 决定药物组织浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布即影像药物的分布)的因素包括药物的因素包括药物血浆蛋白结合以血浆蛋白结合

29、以及透过体内各种特殊屏障的能力及透过体内各种特殊屏障的能力l 此外，应根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药此外，应根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净蛋白结合率%95951099.8589799脑脊液穿透率%0-460106055眼组织穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c1d尿液穿透率%e3-204.5901-102216，但仍发热的成，但仍发热的成人人ICU患者，患者，退热退热氟康唑氟康唑 800mg/dD持续发热但无微生物学证据的持续发热但无微生物学证据的ICU患者患者降低总死亡率降低总死亡率氟康唑氟康唑

30、 或或棘白菌素类棘白菌素类C呼吸道分泌物分离出念珠菌的呼吸道分泌物分离出念珠菌的ICU患者患者尽早治疗侵袭性尽早治疗侵袭性念珠菌病念珠菌病/念珠菌念珠菌血症血症任一抗真菌药任一抗真菌药物物Du(1-3)-D-葡聚糖检测葡聚糖检测(G试验试验)阳性的阳性的ICU患者患者尽早治疗侵袭性尽早治疗侵袭性念珠菌病念珠菌病/念珠菌念珠菌血症血症任一抗真菌药任一抗真菌药物物Ca血培养分离出念珠菌的任何患者血培养分离出念珠菌的任何患者治疗侵袭性念珠治疗侵袭性念珠菌病菌病抗真菌治疗抗真菌治疗AAPACHE，急性生理学及慢性健康状况评分系统。*(1,3)-D-葡聚糖检测(G试验)的特异性及敏感性低，当存在血透、其

31、他真菌或细菌感染、伤口纱布、白蛋白或免疫球蛋输注时呈假阳性。-51-Cornely OA,Bassetti M,Calandra T,et al.doi:10.1111/1469-0691.12039,干预治疗干预治疗SoRQoE备注备注阿尼芬净阿尼芬净 200/100mgA需考虑当地的流行病学需考虑当地的流行病学(近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌)，药物相互作用比卡泊芬净少药物相互作用比卡泊芬净少需考虑当地的流行病学需考虑当地的流行病学(近平滑念珠菌近平滑念珠菌)米卡芬净米卡芬净 100mgA需考虑当地的流行病学需考虑当地的流行病学(近平滑念珠菌近平滑念珠菌)，药物相互作

32、用比，药物相互作用比卡泊芬净少，但需考虑欧洲说明书中的黑框警示卡泊芬净少，但需考虑欧洲说明书中的黑框警示脂质体两性霉素脂质体两性霉素B 3mg/kgB疗效与米卡芬净相当，肾毒性比米卡芬净高疗效与米卡芬净相当，肾毒性比米卡芬净高伏立康唑伏立康唑 6/3mg/kg/d*#B抗菌谱比棘白菌素类窄，存在药物相互作用，肾功能不抗菌谱比棘白菌素类窄，存在药物相互作用，肾功能不全者静脉输注受限，需考虑对治疗药物进行监测全者静脉输注受限，需考虑对治疗药物进行监测氟康唑氟康唑 400-800mg*C抗菌谱有限，疗效逊于棘白菌素类抗菌谱有限，疗效逊于棘白菌素类(尤其是在高尤其是在高APACHE评分亚组中评分亚组中

33、)，对近平滑念珠菌可能优于棘白菌素类，对近平滑念珠菌可能优于棘白菌素类两性霉素两性霉素B 0.7-1.0 mg/kgD存在肾实质毒性及输液相关的毒性作用存在肾实质毒性及输液相关的毒性作用两性霉素两性霉素B+氟康唑氟康唑D有效，但增加有效，但增加ICU患者的毒性风险，无生存获益患者的毒性风险，无生存获益念珠菌血症的治疗旨在清除血流感染，同时避免加重器官损害。*并非所有专家均认同，SoR 结果源于多数表决的结果。#获准的维持剂量为4mg/kg/d-52-Cornely OA,Bassetti M,Calandra T,et al.doi:10.1111/1469-0691.12039,2011年年

34、ATS指南指南棘白菌素类抗真菌药物通过抑制棘白菌素类抗真菌药物通过抑制（1,3）-D-葡聚糖合成酶复合物的形成而破坏真菌细葡聚糖合成酶复合物的形成而破坏真菌细胞壁，故被称作胞壁，故被称作抗真菌药物中的青霉素。目前可供使用的有：卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。目前可供使用的有：卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。卡泊芬净、米卡泊芬净对念珠菌属具有杀菌活性，对曲霉菌属具有抑菌活性。卡泊芬净、米卡泊芬净对念珠菌属具有杀菌活性，对曲霉菌属具有抑菌活性。该药主要用于该药主要用于念珠菌病和粒细胞缺乏症发热患者的初始治疗和侵袭性曲霉菌病的挽救疗法。虽然缺乏临床资料，但实验室研究结果表明卡泊芬净具有抗肺孢子虫及其他真

35、菌感染虽然缺乏临床资料，但实验室研究结果表明卡泊芬净具有抗肺孢子虫及其他真菌感染的活性。的活性。念珠菌血症经验性治疗 棘白菌素类作为首选尤其是中重度感染或近期有唑类药物暴露史2011年年ATS指南指南念珠菌血症的患者必须早期治疗血培养阳性24h内必须抗真菌治疗随后必须每日或隔日一次复查血培养，直至血培养结果阴性延期治疗会增加死亡率。ESCMID与与IDSA指南：指南：对于非粒缺成人患者念珠菌血症诊治推荐对于非粒缺成人患者念珠菌血症诊治推荐ESCMIDIDSA念珠菌血症的一线治疗棘白菌素棘白菌素棘白菌素棘白菌素或或氟康唑氟康唑一线治疗药物选择标准推荐棘白菌素推荐棘白菌素-棘白菌素棘白菌素：中重症

36、患者，：中重症患者，近期唑类暴露近期唑类暴露-氟康唑氟康唑：轻症患者：轻症患者导管管理-接受接受唑类或两性霉素唑类或两性霉素B B治疗时治疗时建议建议移除导管移除导管-接受接受棘白菌素或脂质体两性棘白菌素或脂质体两性霉素霉素B B时时可以不移除导管可以不移除导管强烈建议移除导管强烈建议移除导管治疗后的血培养监测建议建议每天每天一次一次建议建议每天每天或或隔天隔天一次一次降阶梯到口服氟康唑治疗1010天天静脉抗真菌治疗后，如果静脉抗真菌治疗后，如果：-致病菌对氟康唑敏感致病菌对氟康唑敏感-可接受口服治疗可接受口服治疗-病情稳定病情稳定病情稳定的患者可以在病情稳定的患者可以在3-53-5天天棘白菌

37、素治疗后，降阶梯棘白菌素治疗后，降阶梯到口服氟康唑（或伏立康唑到口服氟康唑（或伏立康唑）Mycoses,2013,56,1120肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整Clinical Infectious Diseases 2006;43:S2839Clinical Infectious Diseases 2006;43:S2839*:Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information Voriconazole US Prescr

38、ibing Information;Caspofungin US Prescribing Information;AmB及其脂质衍生物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净肝功能不全不需要不需要不需要轻中度肝硬化患者，负荷剂量不变,维持剂量减半*中度肝功能不全时，负荷剂量不变,维持剂量减半*肾功能不全不需要肌酐清除率 50 ml/min，剂量减半*肌酐清除率 30 ml/min时，不推荐静脉给药*肌酐清除率 50 ml/min时，不推荐静脉给药不需要药物名称药物名称CVVHCVVHD或或CVVHDFIHD氟康唑氟康唑200400mg q24h400800 mg q24h每次血透后给药一次每次血透后给药

39、一次伏立康唑伏立康唑4mg/kg po q12h4mg/kg po q12h伊曲康唑伊曲康唑血液透析前给药血液透析前给药卡泊芬净卡泊芬净无需调整剂量无需调整剂量两性霉素两性霉素B B两性霉素两性霉素B B脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐两性霉素脂质复合体两性霉素脂质复合体两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体0.41.0mg/kg q12h0.41.0mg/kg q12h35mg/kg q24h35mg/kg q24h35mg/kg q24h35mg/kg q24h两性霉素两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。氟康唑蛋白结合率低，血液透析和血液滤

40、过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。氟康唑蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。伊曲康唑的蛋白结合率伊曲康唑的蛋白结合率99%，血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但，血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但-环糊精可以环糊精可以经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除-环糊精。环糊精。伏立康唑主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过时不需调整剂量。伏立康唑主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过时不需调整剂量。卡泊芬净主

41、要在肝脏代谢，血液滤过和血液透析时亦无需调整剂量。卡泊芬净主要在肝脏代谢，血液滤过和血液透析时亦无需调整剂量。侵袭性真菌感染诊治的思考侵袭性真菌感染诊治的思考鉴别定植和感染生长生长密度增加而增加密度增加而增加。Joseph S.Selection of patients for empirical antifungal therapy.Presented Focus on Fungal infections II.2001,4.14-16.Washington D.C.U.S.A.Abstracts P25关于真菌寄殖问题多部位检出阳性更有可能发展为感染NoImage在证实有念珠菌感染的在证实

42、有念珠菌感染的9797例患者中，例患者中，17.5%17.5%的患者为单部位的患者为单部位定植，定植，71.1%71.1%的患者为多部位定植的患者为多部位定植Leon G,Crit Care Med 2006,34.(3):730-737A bedside scoring system(“Candida score”)for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonizationLeon et al.Crit Care Med 2006;34:730737侵袭性

43、念珠菌病的预测因子侵袭性念珠菌病的预测因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.456.391ICU入住前手术史2.711.455.061TPN2.481.165.311严重的脓毒血症7.684.1414.222 侵袭性真菌感染诊治的思考侵袭性真菌感染诊治的思考3.药物的剂量和疗程？美国胸科学会（美国胸科学会（ATS）成人肺部真菌感染治疗指南）成人肺部真菌感染治疗指南对于变应性支气管肺曲霉菌病，予泼尼松治疗（对于变应性支气管肺曲霉菌病，予泼尼松治疗（AI）；若）；若仍有多次哮喘急性发作，建议予长期皮质激素治疗，剂量仍有多次哮喘急性发作，建议予长期皮质激素治疗，剂量7.5

44、mg/d（B）；亦可予伊曲康唑（）；亦可予伊曲康唑（200 mg，bid）治）治疗疗16周周（BI）。）。对于免疫缺陷的侵袭性患者，建议静脉伏立康唑治疗至临床对于免疫缺陷的侵袭性患者，建议静脉伏立康唑治疗至临床改善，其后予伏立康唑口服改善，其后予伏立康唑口服200 mg（首选）或伊曲康唑口（首选）或伊曲康唑口服服400600 mg/d至临床症状及影像学改变消退或稳定（至临床症状及影像学改变消退或稳定（AI）；对于病灶局限的难治性侵袭性肺曲霉菌病患者，积）；对于病灶局限的难治性侵袭性肺曲霉菌病患者，积极抗真菌治疗失败后，建议手术切除（极抗真菌治疗失败后，建议手术切除（C）。）。2011年年1月月

45、1日日曲霉菌病曲霉菌病对于免疫健全患者，初始予氟康唑对于免疫健全患者，初始予氟康唑400 mg/d治疗，临床改治疗，临床改善后减至善后减至200 mg/d维持维持6个月个月（A）；或予伊曲康唑）；或予伊曲康唑400 mg/d 6个月（个月（B）；若有大块性病变或药物治疗后）；若有大块性病变或药物治疗后病灶不消退，建议有选择地行外科切除（病灶不消退，建议有选择地行外科切除（C）。）。对于播散性或中枢神经系统受累患者，予两性霉素对于播散性或中枢神经系统受累患者，予两性霉素B 0.71.0 mg/（kgd）联合氟胞嘧啶）联合氟胞嘧啶100 mg/（kgd）治疗）治疗2周周，其后予氟康唑或伊曲康唑（，

46、其后予氟康唑或伊曲康唑（400 mg/d）治疗）治疗810周周（AI）。）。隐球菌病隐球菌病HIVHIV感染者隐球菌脑膜炎治疗推荐感染者隐球菌脑膜炎治疗推荐治疗方案治疗方案疗程疗程证据分级证据分级诱导治疗首选方案诱导治疗首选方案 传统两性B+氟胞嘧啶2周A-I 伴有或易发生肾功能不全者：两性B脂质剂型+氟胞嘧啶2周B-II氟胞嘧啶不耐受患者：可单用传统两性B或其脂质剂型4-6周B-II诱导治疗备选方案诱导治疗备选方案 两性B联合 氟康唑B-I 氟康唑 联合 氟胞嘧啶B-II 氟康唑B-II 伊曲康唑C-II巩固治疗唯一方案：巩固治疗唯一方案：氟康唑氟康唑 每日400mg8周A-I维持治疗首选方案：维持治疗首选方案：氟康唑氟康唑 每日200mg1年A-I维持治疗备选方案维持治疗备选方案 伊曲康唑或两性霉素B1年C-I.66非非HIV感染且非移植患者隐球菌脑膜炎治疗感染且非移植患者隐球菌脑膜炎治疗治疗方案治疗方案疗程证据分级诱导治疗诱导治疗两性霉素两性霉素B+氟胞嘧啶氟胞嘧啶两性霉素两性霉素B4周6周B-IIB-II巩固治疗：氟康唑巩固治疗：氟康唑 每日400-800mg8周B-III维持治疗：氟康唑维持治疗：氟康唑 每日200-400mg6-12个月B-III