霍奇金淋巴瘤诊断与治疗教学课件.pptx

1、Thomas Hodgkin (1798-1866)一个以 科学贡献、高超医术 自我牺牲、热爱人类 而闻名的杰出的人 Jaffa霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤/霍奇金病霍奇金病(Hodgkin s lymphoma HL/Hodgkins disease HD)l病因及发病机制l临床病理特点l诊断与分期评估l预后因素/判断l治疗:规范/指南l疗效评价与随访 一、临床病理特点流行病学特点地域和人种的差异,发病率 欧洲2.23/10 万，死亡率0.7/10万 美国2005年（SEER资料）新病例7500，死亡1300 中国 0.10.6/10万，新病例4000?发病年龄分部：西方双峰，中国、日本呈单峰H

2、L HL 临床特征与自然病程临床特征与自然病程1.无痛性淋巴结肿大：最常见于颈部、纵隔 结外器官受侵表现2.全身症状：发热与盗汗（2050）、体重下降3.皮肤搔痒、皮疹，饮酒后痛4.易并发感染、自体免疫疾病5.现代化放疗可治愈大多数HL HL HL 研究历程研究历程1832 Hodgkin 报告不同于炎症病变的淋巴结肿大 伴脾肿大1865 Wilks 命名Hodgkin病(HD)1925 Gilbert 认识 HD转移特点，开创 HD现代放疗1943 Goodman 报告N2H 治疗HD有效1950 Peters 发表论文证明放疗可治愈HD1967 Kaplan 剂量反应曲线 DeVita M

3、OPP 治愈晚期HD、Rye分类1971 Ann Arbor分期 1975 Bonadonna ABVD 非交叉耐药方案，1996 显微切割单细胞PCR-明确B细胞起源2000 WHO新分类HD/HL 病理分类演变Jackson-parker(1947)Lukes-Butler /Rye(1966)REAL/WHO(1994-2000)副肉芽肿型淋巴细胞为主型结节性淋巴细胞为主型肉芽肿型结节硬化型结节硬化型混合细胞型混合细胞型富于淋巴细胞型肉瘤型淋巴细胞消减型淋巴细胞消减型淋巴组织肿瘤淋巴组织肿瘤WHOWHO分类依据分类依据 组织形态 免疫学表型 细胞及分子遗传学改变 原发部位、临床表现、生物

4、学行为 将淋巴组织肿瘤界定为各自独立的疾病实体（entity)！认识仍将继续深入！淋巴组织肿瘤淋巴组织肿瘤WHOWHO分类（分类（20012001）B细胞肿瘤（13）前驱B细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤T细胞肿瘤（14）前驱T细胞肿瘤、成熟T细胞肿瘤Hodgkin淋巴瘤（5）淋巴组织肿瘤淋巴组织肿瘤WHO分类（分类（2001）Hodgkin 淋巴瘤淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL）典型Hodgkin淋巴瘤（CHL）结节硬化型（MS）富于淋巴细胞典型HL 混合细胞型（MCHL）淋巴细胞削减型（LDHL）HLHL组织病理学改变组织病理学改变1.淋巴结正常结构全部或部分破坏2.肿

5、瘤细胞:散在于多形性炎性细胞浸润的背景中 Reed-Sternberg(R-S)细胞 变异型:Hodgkin细胞、腔隙型、多型性R-S L&H 细胞3.背景：多种炎性细胞浸润、毛细血管增生和不同程度的纤维化。霍奇金淋巴瘤特征性细胞 R-S细胞二、病因、发病机制 Hodgkins disease HD/Hodgkins lymphoma HL“谜”一样神秘的疾病？放、化疗成功治疗肿瘤的典范！细胞起源与肿瘤发生机制细胞起源与肿瘤发生机制1898、1902 Sternberg、Reed 描述特征性多核畸形细胞“镜影”、“枭眼”细胞肿瘤性H-RS细胞数目极少（1%），表型怪异，表达多种类型细胞标志 正

6、常组织对应细胞？曾推测可能为淋巴结稀有细胞来源：并指状树突状细胞或其与淋巴细胞融合，B/T?细胞起源与肿瘤发生机制细胞起源与肿瘤发生机制1979 建立细胞系L428L540 H-RS相关抗原CD30、CD70，信号通路、新靶点药物1993 Kuppers 建立原代组织单细胞切割，PCR1996 通过对免疫染色切片显微切割获得的单个H-RS细胞进行免疫球蛋白可变区（VAR）基因重排分析，H-RS细胞的起源最终得以确立 H-RS细胞为克隆性、起源于顿挫的生发中心B（GCB）！NPV 80100%，PPV 25100%05 P0.Fig.放、化疗成功治疗肿瘤的典范！40 Gy PET 阳性残余灶评效

7、 +巩固放疗2 主动脉旁、回肠或肠系膜淋巴结侵犯Horning SJ,Hoppe RT,Advani R,et al:Blood 104:abstract 308,2004可选的治疗手段/方法，最适治疗决策？无痛性淋巴结肿大：最常见于颈部、纵隔 结外器官受侵表现疗效：较常规解救治疗有所提高，B、：联合化疗达CR后巩固2周期，必要时局部辅助放疗05 P0.CD3,CD20,CD45JCO 2002；Lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma背景：多种炎性细胞浸润、毛细血管增生和不同程度的纤维化。前驱T细胞肿瘤、成熟T细胞肿瘤科学贡献、高超医术LMP-2，起模拟

8、B细胞受体的作用。如何寻找与研究R-S细胞？Wing C ChanUniversity of Nebraska Medical CenterH-RS细胞 B表型丢失 H-RS细胞 染色体数目异常、易位，但缺乏非随机染色体异常B细胞转录因子Oct-2,Bob-1下调，表型丢失 BCR(Ig)Fig.1.The peculiar phenotype of HRS cells.H-RS、L&H细胞B细胞起源相关的遗传与表型特征 Genotypic and Phenotypic Features of H-RS and L&H Cells Relating to Genotypic and Pheno

9、typic Features of H-RS and L&H Cells Relating to Their B-Cell OriginTheir B-Cell Origin FeatureH-RS of CHLL&H of NLPHLSomatically mutated Ig VAR genes YesYesDestructive somatic mutataionsYes (25%case)NoOngoing somatic mutataionNoOftenProposed cellular originPre-apoptotic GC-BAntigen selected,mutatin

10、g GC-BBCRNoyesB cell specific transcription factors:Oct-2,Bob1,Pu1Very rarelyYesB-lineage commitment and maintenance factor Pax-5Yes(low level)YesB cell surface marker:CD20,CD79Very rarelyYesGCB marker:bcl-6,activation-induced cytidine deaminaseRarelyyesPC marker:Mum-1,CD138Often NoAPC:MHC class II,

11、CD40,CD80,CD86YesYesNon-B cell markers:TARC,granzyme B,perforinOccasionally/frequentlyNoRare cases with a T-cell origin0.Annals of Oncology 16(Supplement 1):i54i55,2005“谜”一样神秘的疾病？5年OS、99%、DFS 95%DeVita VT,N Eng J Med 2003基于危险的个体化治疗 患者为重点纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域。ABVD(4)或 BEACOPP(4)+IFRT(20或30Gy)结节性淋巴细胞为

12、主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL）Yes (25%case)晚期（进展期）HL H-RS与微环境相互作用 H-RS细胞特异细胞因子谱、调节性T细胞：保护H-RS细胞免于凋亡 调节性T细胞是HL病变特异性细胞环境的特征细胞毒性T细胞可能受抗炎细胞因子如IL-10或TGF-的抑制。三、诊断、分期和预后因素 诊断检查诊断检查病史及体检、影像学检查组织病理学检查 _ 确诊依据!免疫组化 有助于鉴别诊断和分类 免疫组化免疫组化表达激活淋巴细胞标志:H-RS 细胞及变异型:CD30、CD15、CD25、转铁蛋白受体：L/H 细胞 CD20、CD45RA阳性。实验室检查实验室检查WBC 可增高，淋巴细胞

13、可减少；ESR、LDH、ALP：可增高细胞免疫功能缺陷 鉴别诊断鉴别诊断1.结核病2.传染性单核细胞增多症3.结节病4.NHL：ALCL,LBCL,LBL5.转移癌6.胸腺瘤7.巨大淋巴结增生诊断后医患共同关注的问题诊断后医患共同关注的问题u疾病分期u恶性程度u有无不良预后因素 预后判断u可选的治疗手段/方法，最适治疗决策？u最后的效果，最坏的结局u并发症、后遗症u治疗费用疾病评估与分期（疾病评估与分期（evaluationevaluation stagingstaging）病史、全面体检全血细胞计数、ESR血液生化：CRP、ALP、ALB、LDH 胸X线、胸腹CT、PET！骨髓活检剖腹探查分

14、期不推荐疾病评估与分期（疾病评估与分期（evaluationevaluation stagingstaging）按Ann Arbor分期，记述B症状、巨大肿块、脾及结外病变，危险因素评估，帮助制定治疗决策！Ann Arbor/Cotswolds分期法分期法 （1971/1989）期为淋巴结疾病期：单个淋巴结区域或淋巴样组织如脾、胸腺、韦氏环侵犯。期：膈肌同侧二个或二个以上淋巴结区域淋巴结构侵犯，侵犯部位的数目应标明(如II 3)。纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域。期：膈肌两侧淋巴结区域或淋巴结构侵犯 1 脾、脾门、腹腔及肺门淋巴结侵犯；2 主动脉旁、回肠或肠系膜淋巴结侵犯 X：代表巨

15、块疾病 E：代表结外病变期：有广泛的结外侵犯HL转化机制与抗凋亡表型剂量强度概念：量效关系，减少耐药Pre-apoptotic GC-B大剂量化疗+造血干细胞移植05 P0.4 P0.Stanford V 1/周X12周，原发5cm IFRT36Gy14例中CR 5例，持续40个月、PR 1例ESMO HL疾病分层1996 显微切割单细胞PCR-明确B细胞起源ENVIROMENT CELL第12年：24月一次8疗程BEACOPP优于COPP-ABVD交替方案（HD9）CCR4(Th2 cells)B cell surface marker:CD20,CD79NFB持续活性赋予H-RS细胞凋亡抵

16、抗表型1996 显微切割单细胞PCR-明确B细胞起源未包括NLPHL，部分行大剂量化疗、造血干细胞移植综合治疗：提高治愈率，减少毒性及远期 并发症，合理程序安排胸X-ray/CT：头25年每612月，有关分期的几个问题uCT、淋巴管造影、镓扫描假阴性率2025%u纵隔大肿块伴胸水、心包积液 _ 多为局部侵犯u皮疹与皮肤结节 早期早期HLHL不良预后因素不良预后因素 _ _欧洲 EORTC、GHSGl 纵隔大肿块:胸X线1/3胸廓内径或CT 7.5cml 结外病变l 结节性脾累及l ESR 50mm/h或 30mm/h伴B症状l 淋巴结受累区 3个l 年龄 60岁？ESMO 2005年推荐！An

17、nals of Oncology 16(Supplement 1):i54i55,2005 早期早期HLHL不良预后因素不良预后因素 _ _ 美国 巨大肿块 解剖分期 B症状 晚期晚期HLHL国际预后评分国际预后评分International Prognostic Score(IPS)International Prognostic Score(IPS)男性45岁以上IV期病变ALB 40g/LHb 15X109/L淋巴细胞 5cm的原发灶或脾内灶性结节或残余灶 PET 阳性.NHL：ALCL,LBCL,LBLRT-ALONE DOSES(uncommon scenario):4周期评效，达C

18、R or PR继续用2周期.达 CR or PR后，可加2周期（maximum 6).006 P=0.1943 Goodman 报告N2H 治疗HD有效40 Gy PET 阳性残余灶原发部位、临床表现、生物学行为丝裂原激活蛋白激酶/细胞外受体激酶（MEK/ERK）通路、AP1通路以及PI3K信号传导瀑布等ABVD(2或4)+IFRTStanford V 12 wks(3 cycles)。Stage I-II bulky disease氮烯眯胺ABVD 6-8 周期。绝大多数取得到良好疗效并且毒性比较低的治疗是采用4周期ABVD和IFRT 30-36Gy。细胞及分子遗传学改变当前当前HL疗效水平

19、疗效水平 HD现代化、放疗治疗治愈率 早 期 80%90%进展期 50%60%治疗原则1HL对放疗和很多化疗药物都敏感，并且，在大部分的疾病分期，都有多于一种的有效治疗选择。疾病的分期是决定治疗方案和预后最重要的因素。所有的患者，不管分期如何，都要把治愈患者作为治疗的目标。治疗原则 2预后良好或者不良的早期经典HL首选治疗是较短疗程的化疗之后受累野放疗（IFRT）。绝大多数取得到良好疗效并且毒性比较低的治疗是采用4周期ABVD和IFRT 30-36Gy。3个最好的随机化研究还显示化疗后再给予扩大野放疗是没有必要的，小的受累野放疗就足够了。治疗原则 3在预后良好的患者化疗缩短至ABVD方案2个周

20、期、IFRT剂量减少至20G y取得了很好的疗效（表3）。如果这个由德国HL研究组得到的优秀结果接着在接下来的随访中能继续保持的话，短期ABVD和低剂量IFRT联合将会变成预后良好早期HL的标准治疗方案。治疗原则 4美国全国综合癌症网（NCCN）指南推荐联合治疗模式作为预后良好或者预后不良经典HL的首选治疗选择。关于单用化疗治疗的意见有分歧，并且仍然是有高度争议性的。欧洲肿瘤内科学会（欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2005年年HL临床指南临床指南ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis,treatment and follow-up

21、of Hodgkins disease Annals of Oncology 16(Supplement 1):i54i55,2005ESMO HL疾病分层 ESMO推荐治疗原则推荐治疗原则局限期(CS，不伴RF)ABVD（或等同方案）24+IFRT 3036GY中期(CS，伴RF)ABVD（或等同方案）4 +IFRT 3036GY广泛期 (CS，)ABVD/BEACOPP8 大肿块（7.5cm）或化疗后残留病变RT 3036GY *新方案（Stanford V,BEACOPP）优势尚待评价！ESMO NLPHL治疗 NLPHL为具有复发倾向的惰性疾病期 IFRT 30GY 复发应避免强烈治疗

22、，可选用美罗华期以上 同CHL治疗ESMO 化疗后复发化疗后复发HLHL治疗治疗解救方案：DHAP、EPOCH、Dexa-BEAM，APBSCT：对于化疗敏感、PS状态良好 对于不适于强烈治疗者：可采用的强度治疗,单用新药或局部放疗，部分患者有可能保持生活质量CD15,CD30,Occasionally/frequentlyEBV 阳性率4024例疾病进展者中16例（67%）用二线治疗获得成功；、期无B症状：次全淋巴结照射（STLI）PRINCIPLES OF RADIATION THERAPY同时化疗可检测二线药物敏感性，并且有助于采集干细胞。4mg/m2 IV d8,22Uninvolve

23、d regions:30-36 Gy优于ABVD（ABVD不是金标准）?Stage IB-IIB non-bulky,Stage III-IV8疗程BEACOPP优于COPP-ABVD交替方案（HD9）40 Gy PET 阳性残余灶I-II 15/50 30%N Engl J Med 348;24,2003;2403丝裂原激活蛋白激酶/细胞外受体激酶（MEK/ERK）通路、AP1通路以及PI3K信号传导瀑布等三、诊断、分期和预后因素对于不适于强烈治疗者：可采用的强度治疗,单用新药或局部放疗，部分患者有可能保持生活质量Jackson-parker表明Stanford V加放疗治疗有效且毒性低，2

24、5%的患者治疗后成功孕育。DIAGNOSISDIAGNOSISExcisional biopsy （recommended)）Core needle biopsy （may be adequate if diagnostic）FNA alone is insufficient！ImmunohistochemistryImmunohistochemistry Recommended but not necessary for classical Hodgkin disease.For nodular lymphocytepredominant Hodgkin disease,recommendC

25、D20,CD57,CD15,CD30,CD3,CD21 For typical classical Hodgkin disease,recommend CD15,CD30,CD3,CD20,CD45Classical Hodgkin Lymphoma最常用方案为ABVD and Stanford V.一些单位多于不良预后因素的高危患者，尤其IPS 4分以上者采用BEACOPP.Stage IA-IIA non-bulky diseaseABVD 4 cycles.评效 +巩固放疗 预后良好者：2 周期 ABVD+30 Gy RT 可能足够。Stanford V 2周期（8周），评效，原发灶3周

26、内给与30 Gy Stage I-II bulky diseaseABVD 4-6 周期.4或6周期评效。达 CR or PR后，可加2周期（maximum 6).治疗结束给予巩固放疗Stanford V 12 wks(3 cycles)。治疗前 5 cm 病灶及化疗后残余灶 PET呈阳性，在 3 周内给与放疗36 Gy。Stage IB-IIB non-bulky,Stage III-IVABVD 6-8 周期。4周期评效，达CR or PR继续用2周期.巨块病变可加巩固放疗 consolidative RT.Stanford V 用12 wks(3 cycles).完成后评效。3周内开始巩

27、固放疗：I-IIB,30 Gy：原发灶 II-IV,36 Gy：5cm的原发灶或脾内灶性结节或残余灶 PET 阳性.Stage IB-IIB non-bulky,Stage III-IVBEACOPP(escalated dose)每3周用药，4 周期与 8结束时评效。巩固放疗 30 Gy 5 cm的原发灶 40 Gy PET 阳性残余灶Lymphocyte-predominant Hodgkin LymphomaNCCN 成员单位最常用化疗:ABVD rituximabCHOP rituximabEPOCH rituximabCVP rituximabSingle agent rituxim

28、abPRINCIPLES OF RADIATION THERAPY RT-ALONE DOSES(uncommon scenario):Involved regions:30-44 GyUninvolved regions:30-36 Gy COMBINED MODALITY-RT DOSES:Stage I-IV;bulky disease:20-36 GyStage I-IV,nonbulky disease:20-30 GyPRINCIPLES OF RADIATION THERAPYPRINCIPLES OF RADIATION THERAPY二线治疗原则根据复发方式及先前治疗药物决定

29、根据复发方式及先前治疗药物决定常用方案包括ICE,DHAP,ESHAP,GVD,IGEV，Mini-BEAM,MINE,VIM-D某些研究提示多于瘤负荷极少者移植前可不化某些研究提示多于瘤负荷极少者移植前可不化疗，但由于瘤负荷低与疗效相关，仍给与化疗；疗，但由于瘤负荷低与疗效相关，仍给与化疗；同时化疗可检测二线药物敏感性，并且有助于同时化疗可检测二线药物敏感性，并且有助于采集干细胞。采集干细胞。氮芥、甲基苄肼氮芥、甲基苄肼,BCNU和和melphalan 可能影可能影响患者干细胞采集的质量和数量。响患者干细胞采集的质量和数量。PRINCIPLES OF RADIATION THERAPYPRI

30、NCIPLES OF RADIATION THERAPY放疗野与技术HL常用化疗方案方案方案剂量和用药时间剂量和用药时间周周 期期MOPP氮芥 长春新碱 甲基苄肼 强的松a 6mg/m2 IV d1,81.4mg/m2 IV d1,8(最大剂量2.0mg)100mg/m2 po d1-740mg/m2 po d1-1428天重复ABVD阿霉素 博来霉素 长春碱 氮烯眯胺 25mg/m2 IV d1,1510mg/m2 IV d1,156mg/m2 IV d1,15375mg/m2 d1,1528天重复长春碱ABVD(2或4)+IFRT1979 建立细胞系L428L540 H-RS相关抗原CD3

31、0、CD70，信号通路、新靶点药物05 P0.广泛期 (CS，)RT-ALONE DOSES(uncommon scenario):局限期(CS，不伴RF)目前最佳的二线治疗后仍有15%进展256例经典型HL 每周给药放疗。BCL-6基因异常的研究较多，在相当多数病例中存在该基因染色体易位典型Hodgkin淋巴瘤（CHL）阿霉素ABVD(4)+IFRT(36GyThomas Hodgkin (1798-1866)14例中CR 5例，持续40个月、PR 1例诊断检查巨块病变可加巩固放疗 consolidative RT.综合治疗可发挥各自优势，增效减毒。1985-1995 提高无病生存率、减少复

32、发，挽救治 疗研究及晚期并发症改进治疗方案方案剂量和用药时间剂量和用药时间周周 期期BEACOPP博来霉素 足叶乙甙阿霉素环环磷酰氨 长春新碱e甲基苄肼 强的松G-CSF10 mg/m2 IV d8100 mg/m2（200 mg/m2）dIV d 1-325 mg/m2(35 mg/m2)dV d 1650 mg/m2 IV d11.4 mg/m2 IV d 8100 mg/m2 PO d1-740 mg/m2 d 1-14自第8天开始21天重复Stanford 阿霉素 长春碱b 氮芥 长春新碱b 博来霉素 足叶乙甙 强的松c 25mg/m2 IV d1,156mg/m2 IV d1,156

33、mg/m2 IV d11.4mg/m2 IV d8,225mg/m2 IV d8,2260mg/m2 IV d15,1640mg/m2 po Qod28天重复，共3个周期。原发病变若 5cm，予放疗36GyHL重要临床试验回顾重要临床试验回顾表表3 3：早期：早期HLHL进行短期化疗后进行短期化疗后IFRTIFRT的前瞻随机研究结果的前瞻随机研究结果研究（例数）研究（例数）预后组预后组治疗治疗RFS或者或者FFTFOS(中位随访，中位随访，年年)米兰（133）预后良好及不良A B V D(4)+IFRT(36Gy94%94%(12年)GHSG HD8(1064)预后不良COPP/ABVD(4)

34、+IFRT【30Gy+10Gy（巨块）】84%92%(5年)EORTC H8U(995)预后不良MOPP/ABV(4)+IFRT(36Gy)96%93%(4年)GHSG HD10（1131）预后良好ABVD(2或4)+IFRT97%99%(2年)GHSG HD11(1363)预后不良A B V D(4)或 BEACOPP(4)+I F RT (2 0 或30Gy)90%97%(2年)放疗的比较研究 扩大野放疗可减少局部病灶10年内复发，但对总生存无影响。联合放化疗与单纯放疗10年生存率无统计学差异，但单纯放疗晚期并发症较多。联合放化疗不增加心血管事件的发生率。缩小放射野或减少剂量的作用有待证实

35、。足量足程化疗CR后有可能不必放疗。单纯化疗的可行性 NCIC-CTG n=399 Straus n=152 5y-EFS 5y-OS 5y-EFS 5y-OS 单纯化疗 87 96 86 97%CT-RT 93 94 81 92%P=0.006 P=0.4 P0.05 P0.05儿童早期儿童早期HLHL治疗研究治疗研究 减少或避免放疗，减少烷化剂和BLMVAMP（VLB、ADM、MTX、PDN）CR 15GY IF RT PR 25GY IF RT5年OS、99%、DFS 95%Donaldson SS et al.JCO 2002；20：3081 晚期（进展期）晚期（进展期）HLHL、期，

36、巨块、B症状 ABVD仍为标准治疗,40%治疗失败巨块病灶辅助放疗IFRT,改善DFSBEACOPP（含辅助放疗）强度增大、疗效提高，5y OS 80%，副作用可耐受N Engl J Med 348;24,12,2003Standard and Increased-Dose BEACOPPChemotherapy Compared with COPP-ABVD for Advanced Hodgkins Diseasenewly diagnosed HD,in unfavorable stage IIB or IIIA or stage IIIB or IV 219 hospitals and

37、 practices in Germany,Switzerland,Austria,and the Czech RepublicRandomization was stratifiedRT:initial bulky disease(those at least 5 cm in diameter)received 30 Gy of irradiation,residual tumor received 40 GyThe outcome of treatment was assessed three months after the completion of the protocol.N En

38、gl J Med 348;24,2003;2403Radiotherapy in advanced hodgkins lymphomaStanford V前瞻性试验256例经典型HL 每周给药放疗。8年及12年疾病无进展率分别为91%和89%，OS均为95%。24例疾病进展者中16例（67%）用二线治疗获得成功；未见到继发性MDS/白血病及NHL；在34例男性和30例妇女中（不包括治疗前生殖细胞储存者），72例治疗后成功受孕，65胎活产，另有4例妊娠中。表明Stanford V加放疗治疗有效且毒性低，25%的患者治疗后成功孕育。Horning SJ,Hoppe RT,Advani R,et a

39、l:Blood 104:abstract 308,2004放、化疗的作用地位争论：“各期病变化疗均有效，放疗是否必要？尚无最后答案！”DeVita VT,N Eng J Med 2003 “放疗作用虽然有限，但很关键。”Noordijk EM，OT 2006 综合治疗可发挥各自优势，增效减毒。进展期（I-IIB-X/III-IV）治疗8 8疗程疗程BEACOPPBEACOPP优于优于COPP-ABVDCOPP-ABVD交替方案（交替方案（HD9HD9）5y EFS/OS 87%/76%5y EFS/OS 87%/76%，69%/54%69%/54%COPP-ABVDCOPP-ABVD交替方案的

40、疾病进展，二次肿瘤及交替方案的疾病进展，二次肿瘤及5 5年死年死亡率高于亡率高于BEACOPPBEACOPPStanford V 1/Stanford V 1/周周X12X12周，原发周，原发5cm IFRT36Gy5cm IFRT36Gy 8Y-PFS 91%8Y-PFS 91%，8Y-OS 95%8Y-OS 95%（中位随访（中位随访6.96.9年）年）Stanford VStanford V方案、方案、BEACOPP+IFRTBEACOPP+IFRT 优于优于ABVD ABVD（ABVDABVD不是金标准不是金标准 ）?大剂量化疗大剂量化疗+造血干细胞移造血干细胞移植植l适应症：初治未获

41、适应症：初治未获CR(CR(约约2030%)2030%)，早期，早期/敏感复发敏感复发l疗效：较常规解救治疗有所提高，疗效：较常规解救治疗有所提高，CRCR率率50508080，40%40%8080的患者可长的患者可长期缓解。期缓解。l预后因素：移植时疾病状态（复发时预后因素：移植时疾病状态（复发时B B症症状状,结外病变结外病变,缓解缓解12.5cm，需放疗 PET+:区分假性肿瘤和残留的肿瘤有帮助进展期HL放疗的适应症 HL HL 治疗新治疗靶点探索治疗新治疗靶点探索l疫苗：LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTLl细胞治疗：EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL）14例中CR 5例

42、，持续40个月、PR 1例l异基因细胞输注：l单抗：CD30、IL-13单抗、CD20单抗（美罗华）抗CD25放免治疗北京肿瘤医院HL 治疗研究根据临床分期，结合预后分层（巨大病变、年龄、性别、器官功能、）前瞻性：ABVD vs ABVD/COEP 北京肿瘤医院HL资料 N Treatment 5y OS(%)19761996 108 MOPP or ABVD 50.719962004 50 ABVD or ABVD/COEP 71.4中位年龄 30岁 （967岁）I-II 15/50 30%III-IV 35/50 70%未包括NLPHL，部分行大剂量化疗、造血干细胞移植五、疗效评价与随访：

43、发现复发 远期并发症监测 疗效评价疗效评价 4周期及放化疗结束评价：体查实验室检查治疗前影像学异常对于影像学仍存在的病变，活检/定期复查PET可能有助于识别早期复发高风险患者，但不能单独依赖PET结果 疗效判定标准疗效判定标准疗效标准：WHO标准 Cheson修订淋巴瘤疗效标准 评价淋巴结肿块、脾、肝、骨髓 *纳入PET检查CR、PR、SD、PD/复发 HL HL 治疗远期并发症治疗远期并发症继发性肿瘤：实体瘤、ANLL、NHL；心肌病、急性心梗肺纤维化不育生长发育障碍 HL 治疗15年后,死于继发肿瘤、心肺疾病、迟发感染，远高于HD本身。随随 访与远期并发症监测访与远期并发症监测目的：监测复

44、发、远期并发症（第二肿瘤等）！随访频度：第12年：24月一次 第35年：36月一次 第6年以后；1年一次 长期做朋友！25年 缓解后随访要点缓解后随访要点u门诊及血常规，ESR和血生化检查、X线、B超 胸X-ray/CT：头25年每612月，u腹盆CT：头23年每612月u免疫接种流感疫苗/年（博莱霉素和胸RT）肺炎和脑膜炎疫苗/每6年（脾RT）uTSH/每6月（颈RT）咨询（咨询（CounselingCounseling）生育、健康习惯、心里社会、心血管、生育、健康习惯、心里社会、心血管、乳腺自检、皮肤癌风险及结束治疗等问乳腺自检、皮肤癌风险及结束治疗等问题的讨论题的讨论Reproducti

45、on,health habits,psychosocial,cardiovascular,breast self-exam,skin cancer risk,end-of-treatment discussion.HL是一类独特特点的淋巴瘤NLPHL 5%、CHL 95%HL肿瘤细胞源于B细胞，数目少、丢失B细胞特征CHL80%可治愈1520复发难治复发者比原发耐药者疗效好目前最佳的二线治疗后仍有15%进展小小 结结 治疗存在问题和挑战治疗存在问题和挑战 治疗规范化 ALL 不同医院 5yOS:10%75%过度治疗、并发症部分（1/3）疗效不理想 展展 望望 缩小差距！缩小差距！1.规范化：提

46、高循证、规范化治疗水平!专业化、协作！2.个体化：治疗个体化按预后分层安排合理治疗，使真正高危患者疗效提高，大多数低危患者避免过度治疗！3.开展临床试验：新靶点、新方案治疗；免疫治疗、免疫功能恢复4.重视生存质量：淋巴组织肿瘤淋巴组织肿瘤WHO分类（分类（2001）Hodgkin 淋巴瘤淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL）典型Hodgkin淋巴瘤（CHL）结节硬化型（MS）富于淋巴细胞典型HL 混合细胞型（MCHL）淋巴细胞削减型（LDHL）H-RS细胞 B表型丢失 H-RS细胞 染色体数目异常、易位，但缺乏非随机染色体异常B细胞转录因子Oct-2,Bob-1下调，表型

47、丢失 BCR(Ig)疾病评估与分期（疾病评估与分期（evaluationevaluation stagingstaging）按Ann Arbor分期，记述B症状、巨大肿块、脾及结外病变，危险因素评估，帮助制定治疗决策！ESMO 化疗后复发化疗后复发HLHL治疗治疗解救方案：DHAP、EPOCH、Dexa-BEAM，APBSCT：对于化疗敏感、PS状态良好 对于不适于强烈治疗者：可采用的强度治疗,单用新药或局部放疗，部分患者有可能保持生活质量DIAGNOSISDIAGNOSISExcisional biopsy （recommended)）Core needle biopsy （may be a

48、dequate if diagnostic）FNA alone is insufficient！Stage I-II bulky diseaseABVD 4-6 周期.4或6周期评效。达 CR or PR后，可加2周期（maximum 6).治疗结束给予巩固放疗Stanford V 12 wks(3 cycles)。治疗前 5 cm 病灶及化疗后残余灶 PET呈阳性，在 3 周内给与放疗36 Gy。单纯化疗的可行性 NCIC-CTG n=399 Straus n=152 5y-EFS 5y-OS 5y-EFS 5y-OS 单纯化疗 87 96 86 97%CT-RT 93 94 81 92%P=0.006 P=0.4 P0.05 P0.05 N Engl J Med 348;24,2003;2403Radiotherapy in advanced hodgkins lymphoma