肿瘤分子靶向治疗进展1课件.ppt

1、肿瘤分子靶向治疗进展（优选）肿瘤分子靶向治疗进展 有趣的现象有趣的现象n和传统医学理论不谋而合n和肿瘤是慢性可控制性疾病的理念不谋而合n中医有 辩证论治，同病异治，异病同治。n分子靶向辩的不是虚实寒热，n 而是基因突变，受体，关键酶。n n 同病异治转移性结直肠癌 n C225，AVASTINn 异病同治慢性髓性白血病CMLn 胃肠间质细胞瘤GIST n 伊马替尼Gleevecn慢性病的治疗目的 1 良好的生活质量 2 长期存活n分子靶向治疗的两大特点 1 有效且非细胞毒性 2 靶向性地调控纠正病理生理过程分子靶向药物研究开发 与临床迅速发展n单靶点到多靶点n多靶点到多通路n新靶点药物进入临床

2、试验n原有靶向药物扩大适应症研究分类?n信号转导物质小分子物质n抗肿瘤单克隆抗体n抗肿瘤血管新生药物部分分子靶向药物进展举例部分分子靶向药物进展举例n优势人群的筛选优势人群的筛选 爱必妥n扩大临床适应症扩大临床适应症 赫赛汀n维持治疗的典范维持治疗的典范 美罗华 使用爱必妥如何筛选优势人群使用爱必妥如何筛选优势人群西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）爱必妥在转移性结直肠癌一线治疗的 两项研究nCRYSTAL III 期临床研究nOPUS 研究无论诱导治疗获得CR/PR，或诱导治疗采用化疗/Overall confirmed response rate(as asses

3、sed by independent review)Van Cutsem E,et al.IHC/FISH(n=5,090)abstract 2)2 长期存活aCochranMantelHaenszel testObservation400 mg/m2 initial IV infusion(day 1)van Oers al.观察 中位:14.终报告将于2010年公布R-Chemo诱导后美罗华维持治疗的疗效所有CRC患者使用EGFR单抗前均应先检测KRAS状态。van Oers al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.CRYSTAL III 期临床研究:研究设计n分层分析

4、:n地区nECOG 评分n入组人群:n随机入组(n=1217)n安全性分析(n=1202)nITT 人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+irinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h con

5、tinuous infusion)+LV(every 2 weeks)REGFR-expressing mCRC Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000)CRYSTAL 研究KRAS 基因表达可评估人群587 例患者进行例患者进行 KRAS 表达状态检测表达状态检测540(45%)例患者例患者:KRAS 检测可评估检测可评估348(64.4%)KRAS 野生型野生型192(35.6%)KRAS 突变型突变型Group A:105(54.7%)Group B:87(45.3%)1198 例患者例患者(ITT)Group A:172(49.4%)

6、Group B:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)CRYSTAL III 期研究研究终点n主要终点nPFS时间(盲法独立评估委员会评估)n次要终点n客观有效率ORR(独立评估)n疾病控制DCR(CR+PR+SD)n总生存OSn生活质量(EORTC QLQC30)n安全性 Van Cutsem E,et al.ECCO 2007(Abstract No.3001)1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.7024681012141

7、61820CRYSTAL 研究主要终点:PFS(ITT 人群)PFS estimate Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000)PFS time(months)1-year PFS rate:23%vs 34%FOLFIRI(n=599)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)PFS ITT:HR=0.85;p=0.048mPFS ERBITUX+FOLFIRI:8.9 monthsmPFS FOLFIRI:8.0 months独立评估委员会的有效率评估结果独立评估委员会的有效率评估结果 OutcomeFOLFIRI(n=599)(%)E

8、RBITUX+FOLFIRI(n=599)(%)CRPRSDPD0.338.446.7 9.0 0.546.437.4 8.8ORR95%CI38.734.842.846.942.951.0DCR 85.4 84.3 Van Cutsem E,et al.ECCO 2007(Abstract No.3001)39%47%有效率有效率(%)p=0.0038aaCochranMantelHaenszel testCRYSTAL 研究KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终点:有效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX+FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)

9、testKRAS 野生型野生型(n=348)KRAS 突突变变型型(n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX+FOLFIRI Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)美罗华维持治疗不会导致不良事件的增加无论诱导治疗获得CR/PR，或诱导治疗采用化疗/CRYSTAL 研究KRAS 基因表达可评估人群在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS(HR=0.化疗诱导后美罗华维持治疗患者获益维持治疗为达到上述目的的主要途径之一J Clin Oncol 2008;26(Suppl.2

10、靶向性地调控纠正病理生理过程J Clin Oncol 2008;26(Suppl.Bell et al 2007Van Cutsem E,et al.Adverse events,grades 3/4EGFR-expressingERBITUX+FOLFOX4aSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007免疫化疗，美罗华维持治疗均显示明显优势van Oers al.Rituximab maintenanceECOG 4494:RCHOP vs CHOP 美罗华维持治疗 vs 单纯观察CRYSTAL 研究KRAS 表达和治疗结果的相关性:

11、常见的3/4度毒副反应KRAS 野生型KRAS 突变型不良事件,%FOLFIRI(n=176)ERBITUX+FOLFIRI(n=173)FOLFIRI(n=87)ERBITUX+FOLFIRI(n=105)任何 中性粒细胞减少50.616.578.025.455.223.072.421.9 粒缺性发热 腹泻0.69.10.617.3012.63.813.3呕吐2.84.66.92.9乏力4.52.32.39.5痤疮样皮疹a016.2017.1输液相关性反应01.703.8aThere was no grade 4 acne-like rash Van Cutsem E,et al.J Cli

12、n Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)结论:CRYSTAL 研究n在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS(HR=0.85;p=0.048)n爱必妥FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更显著:nPFS(HR=0.68;p=0.017)n有效率 59%vs 43%(p=0.0025)nKRAS表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似OPUS:研究设计 nPrimary endpointnOverall confirmed response rate(as assessed by independent re

13、view)nSecondary endpointsnPFS timen OS timen Rate of curative surgery for metastasesn SafetyERBITUX+FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion(day 1)then 250 mg/m2 weekly+oxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksEGFR-detectablemCRCRStratification by:ECOG

14、 PS 0/1,2 Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)aTreatment until progression,symptomatic deterioration or unacceptable toxicityOPUS 研究:KRAS 可评估人群233(69%)subjects:KRAS 可评估患者可评估患者134(58%)KRAS 野生型野生型99(42%)KRAS 突变型突变型Group A:52(53%)Group B:47(47%)337 subjects(ITT)Group A:61(46%)Gro

15、up B:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOX Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)KRAS 野生型野生型:n=134(58%)p=0.011OPUS 研究研究:KRAS基因表达状态对有基因表达状态对有效率的影响效率的影响 Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)3761OPUS 研究:常见的3/4度不良事件KRAS 野生型KRAS 突变型不良事件,%FOLFOX(n=73)ERBITUX+FOLFOX(n=61)FO

16、LFOX(n=47)ERBITUX+FOLFOX(n=52)任何 中性粒细胞减少 粒缺性发热63.032.91.483.641.0078.744.74.367.325.00腹泻5.511.512.85.8外周感觉性神经病变8.24.92.13.8痤疮样皮疹a014.8011.5输液相关性反应01.407.7aThere was no grade 4 acne-like rash Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)爱必妥在转移性结直肠癌的一线治疗总结爱必妥在转移性结直肠癌的一线治疗总结nKRAS基因的表达状态可以

17、做为爱必妥治疗的疗效预测因子；n爱必妥联合标准的化疗方案对于一线治疗的KRAS野生型结直肠癌患者能显著提高有效率同时降低肿瘤复发转移的风险；n爱必妥联合化疗一线治疗KRAS野生型的结直肠癌患者安全性良好。KRAS与C225nEGFR单抗（Cetuximab Panituzumab）仅对KRAS正常者有效。n欧洲医学会已禁止KRAS mutation患者 使用。n所有CRC患者使用EGFR单抗前均应先检测KRAS状态。Favours HerceptinGelmon et al 2008CRYSTAL 研究KRAS 表达和治疗结果的相关性:常见的3/4度毒副反应各种维持方案均有效多西紫杉醇 q3w

18、 x 4Van Cutsem E,et al.GeparQuattroBCIRG 006(global)GCSF至粒细胞恢复重新开始Primary endpointJ Clin Oncol 2008;26(Suppl.Van Cutsem E,et al.分子靶向药物研究开发 与临床迅速发展FISH(n=3,222)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)Bokemeyer C,et al.van Oers al.abstract 2)R-Chemo诱导后美罗华维持治疗的疗效+oxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksVan Cutsem E,et

19、 al.赫赛汀迅速扩大临床适应症赫赛汀迅速扩大临床适应症赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBCHER2,h

20、uman epidermal growth factor receptor 2 EBC,early breast cancer;MBC,metastatic breast cancer13,000 13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005;Slamon et al 2006NCCTG N9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG 006(global)NSABP B-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1 year2 year

21、sIHC/FISH(n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC/FISH(n=2,030)1 yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC,immunohistochemistry FISH,fluorescence in situ hybridisation CTx,chemotherapy赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31/N9831 ACPH 3HE

22、RA CTxH 1 year2Median follow-up,yearsOverall survival benefitBCIRG 006 ACDH3BCIRG 006 DCarboH3FavoursHerceptinFavours noHerceptinHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007H,Herceptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin HR,hazard ratioSize of square r

23、epresents sample size;horizontal bars indicate 95%confidence intervals无论肿瘤大小，赫赛汀均显示无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFSDFS获获益益Slamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 20072-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.00.52.51.01.52.00-2 cmN9831/B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 20

24、06 Perez et al 2007;Smith et al 2007无论年龄大小，赫赛汀均显示无论年龄大小，赫赛汀均显示DFSDFS获益获益35-49 years0.00.52.51.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831/B-3110 月+无复发时间 12月(n=80)R中期结果显示再使用赫赛汀治疗依然有效中期结果显示再使用赫赛汀治疗依然有效PD(n=1)PR(n=5)SD(n=6)Bell et al 2007Interim analysis(n=12);early stopping rule surpassedPD,progressiv

25、e disease PR,partial response;SD,stable diseasen非随机分组的非盲的试验（分成两组赫赛汀或赫赛汀+紫杉类n=80）n既往接受赫赛汀辅助治疗的HER2阳性MBC患者n终报告将于2010年公布同一靶点不同位点同一靶点不同位点:赫赛汀与帕妥珠单抗赫赛汀与帕妥珠单抗n与HER2受体的细胞外区结合，二聚体的形成不涉及区n有效的ADCC作用n抑制HER2介导的信号传递n抑制HER2胞外端脱落形成 p95n抑制HER2介导的血管生成Hubbard 2005帕妥珠单抗帕妥珠单抗nHER2受体胞外结构域区结合，抑制二聚体的形成n可抑制HER2低表达肿瘤生长n有效抑制

26、 HER2/HER2 和 HER2/HER3介导的信号传递 赫赛汀赫赛汀Primary objectivesnSafety and efficacy(response rate+stabilisation of disease=CBR)Stage 1(n=24)赫赛汀赫赛汀+帕妥珠单抗帕妥珠单抗Stage 2(n=66)Stop trialNoYesSimon-type 2-stage designStage 3(n=27a)帕妥珠单抗帕妥珠单抗Documented progressionHerceptin+pertuzumab or alternative therapyFollowing

27、completion of recruitment into Stage 2Baselga et al 2007aHerceptin:4 mg/kg loading dose 2 mg/kg qw or 8 mg/kg loading dose 6 mg/kg q3wPertuzumab:840 mg loading dose 420 mg q3wIDSMB,International Data and Safety Monitoring BoardBO17929 II期研究帕妥珠单抗联合赫赛汀治疗HER2阳性赫赛汀治疗进展的患者2 responses or 1 response+12 SDo

28、r 13 SDSafety evaluationfor IDSMBResponse required 赫赛汀+帕妥珠单抗对进展后的患者仍然临床获益良好Gelmon et al 2008ResponseCRPRORRSD for 6 months(Cycle 8)CBRPDMedian PFSn(%)n=665(7.6)11(16.7)16(24.2)17(25.8)33(50.0)33(50.0)24 weeks赫赛汀+帕妥珠单抗的耐受性良好Patients(%)Adverse events,all gradesAdverse events,grades 3/4Gelmon et al 200

29、8维持治疗的典范维持治疗的典范 美罗华美罗华淋巴瘤治疗现状淋巴瘤治疗现状 免疫化疗提高了治疗效果免疫化疗提高了治疗效果努力进一步提高患者缓解及生存情况努力进一步提高患者缓解及生存情况维持治疗为达到上述目的的主要途径之一维持治疗为达到上述目的的主要途径之一美罗华维持治疗的基础美罗华维持治疗的基础nCD20抗原的稳定表达n美罗华半衰期长，维持能使B细胞保持清除水平n对美罗华的急性/累积毒性可耐受n维持开始诱导后半年内开始n维持方案 EORTC 20981，ECOG1496，SAKK35/98n 各种维持方案均有效n维持中断粒细胞0.5109/Ln GCSF至粒细胞恢复重新开始美罗华维持治疗可以保持

30、美罗华维持治疗可以保持B B细胞清除水平细胞清除水平Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:441623 PFS ITT:HR=0.中期结果显示再使用赫赛汀治疗依然有效IHC/FISH(n=5,090)Herceptin+pertuzumab or alternative therapymPFS ERBITUX+FOLFIRI:8.在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS(HR=0.Probability所有CRC患者使用EGFR单抗前均应先检测KRAS状态。Primary objectives中期结果显示再使用赫赛汀治疗依然有效化

31、疗诱导后美罗华维持治疗患者获益C225，AVASTINBell et al 2007Stage 1(n=24)赫赛汀+帕妥珠单抗无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益Numerous Phase II studiesIrinotecan(180 mg/m2)Untch et al 2008Van Cutsem E,et al.1 有效且非细胞毒性EORTC 20981研究研究:方案方案CHOPR后美罗华维持治疗复发后美罗华维持治疗复发FL复复发发FLFLCHOP CHOP 每每2121天天1 1疗程疗程，最多，最多6 6个疗程个疗程美罗华美罗华 +CHOP+CHOP 每每2121天天1 1疗程，

32、疗程，最多最多6 6个疗程个疗程随随机机化化观察观察美罗华维持美罗华维持*美罗华美罗华*375mg/m375mg/m2 2 每每3 3个月个月1 1次次 持续持续2 2年或直至复发年或直至复发CRCRPRPR van Oers al.Blood 2006;108:3295301EORTC 20981研究研究:中位中位PFS CHOPR后美罗华维持治疗复发后美罗华维持治疗复发FL无进展生存时间延长无进展生存时间延长3636月月 ProbabilityProbability1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.2 0 0年年观察观察 中位中位:14.9月月美罗华维持美罗华维持

33、中位中位:51.5:51.5月月 van Oers al.Blood 2006;108:32953010 01 12 23 34 45 5p0.0001p0.0001EORTC 20981研究研究:OS CHOPR后美罗华维持治疗复发后美罗华维持治疗复发FL0102030405060708090100美罗华维持美罗华维持3 3 年年85.1%85.1%观察观察 3 3 年年77.1%77.1%p=0.011年年0123456van Oers al.Blood 2006;108:3295301ProbabilityProbabilityEORTC 20981研究研究中位中位PFS:根据诱导治疗分

34、组分析根据诱导治疗分组分析p0.000p13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Overall confirmed response rate(as assessed by independent review)aThere was no grade 4 acne-like rashASCO 2007(Abstract No.van Oers al.R-Chemo诱导后美罗华维持治疗的疗效优势人群的筛选 爱必妥美罗华半衰期长，维持能使B细胞保持清除水平Oxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeks美罗华半衰期长，维持能使B细胞保持清除水平分子靶向治疗的两大特点Van Cutsem E,et al.赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀每三周一次直到满52周PFS时间(盲法独立评估委员会评估)Progression疾病控制DCR(CR+PR+SD)IHC/FISH(n=3,505)Van Cutsem E,et al.50-59 years努力进一步提高患者缓解及生存情况索拉非尼索拉非尼HCCHCC期临床试验期临床试验:中央坏死中央坏死