糖尿病肾病诊治进展摘要课件.ppt

1、WHO Report 1997.World Health Organisation.Geneva 1997Estimated prevalence(millions)19952000202501020304050607080非洲 美洲欧洲亚洲50100世界150200250300350糖尿病的流行病学特点糖尿病的流行病学特点中国糖尿病肾病流行病学特点中国糖尿病肾病流行病学特点u糖尿病肾病在我国的流行趋势可概括为糖尿病肾病在我国的流行趋势可概括为“三高二低三高二低”u三高:患病率高、致残致死率高、治疗费用高u二低：二低：知晓率低、有效治疗率低Wang xl,et al.Diabet Med(20

2、05)22,3323352 2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危险因素危险因素全球流行病学研究全球流行病学研究Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of renal andcardiovascular risk in DiabetesDEMANDDEMAND研究研究目的目的通过对微量白蛋白尿的流行病学调查，提高对糖尿病肾脏、通过对微量白蛋白尿的流行病学调查，提高对糖尿病肾脏、心血管等并发症的认识心血管等并发症的认识方法方法多中心研究，对受试者进行单一、随机的白蛋白多中心研究，对受试者进行

3、单一、随机的白蛋白/肌苷比肌苷比测定测定对象：对象：3232个国家、多种族、个国家、多种族、32,000 32,000 余名余名2 2型糖尿病型糖尿病患者患者H-H Parving,JB Lewis.et al.Kidney International 2006;69:205763.DEMANDDEMAND研究研究结果结果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约5050微量白蛋白尿 39大量蛋白尿 105555的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6%40.6%中国42个中心5000余例的结果与总体结果极为相似血压、种族、视网膜病变、糖尿病病程、体重、吸烟等是微量白蛋白尿的独立

4、危险因素H-H Parving,JB Lewis.et al.Kidney International 2006;69:205763.肾脏损害如果得不到干预肾脏损害如果得不到干预预测预测20302030年全球年全球T2DMT2DM人数将增长到人数将增长到3.63.6亿亿近近40%40%发展成慢性肾病发展成慢性肾病101020%20%的糖尿病肾病者会发展成的糖尿病肾病者会发展成ESRDESRDADA Nephropathy in Diabetes.Diabetes care,vol 27,suppl1,Jan 2004(2005 ADR)糖尿病性终末期肾病的临床花费剧增糖尿病性终末期肾病的临床花

5、费剧增AMIE T.JOYCE,et al,DIABETES CARE,VOLUME 27,NUMBER 12,DECEMBER 2004,2829-2835糖尿病患者如果出现终末期肾病，其临床花费糖尿病患者如果出现终末期肾病，其临床花费 比心血管并发症治疗费用增加比心血管并发症治疗费用增加1010倍倍 比其他相关并发症治疗费用增加比其他相关并发症治疗费用增加1515倍倍 DNDN与与DKDDKD概念的提出概念的提出KDOQIKDOQI糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南提出之提出之前，前，DMDM患者出现的肾损害多被定义为患者出现的肾损害多被定义为DMDM肾病（肾病（

6、DNDN）DNDN的诊断主要依靠临床表现的诊断主要依靠临床表现1 1型型DMDM患者，经肾活检，临床诊断的患者，经肾活检，临床诊断的DNDN中有相当部分中有相当部分患者不符合典型的糖尿病肾病的肾损害，不同患者之患者不符合典型的糖尿病肾病的肾损害，不同患者之间的变异很大间的变异很大这种状况在这种状况在2 2型糖尿病患者中更常见型糖尿病患者中更常见DNDN是作为临床诊断，还是病理诊断？是作为临床诊断，还是病理诊断？临床与病理表现的不相符，往往会造成临床与病理表现的不相符，往往会造成DNDN诊断的混乱诊断的混乱 DKD的诊断20072007年美国年美国KDOQIKDOQI指南将指南将DKDDKD作为

7、糖尿病肾损害的作为糖尿病肾损害的临床诊断，糖尿病患者临床出现以下任何一条应临床诊断，糖尿病患者临床出现以下任何一条应考虑：考虑：大量蛋白尿大量蛋白尿 微量白蛋白尿并发糖尿病视网膜病变或微量白蛋白尿并发糖尿病视网膜病变或1 1型糖尿型糖尿病病程超过病病程超过1010年者年者通过肾活检病理，明确肾损害由糖尿病本身导致通过肾活检病理，明确肾损害由糖尿病本身导致则被定义为糖尿病肾小球病（则被定义为糖尿病肾小球病（Diabetic Diabetic glomerulopathyglomerulopathy，DGDG）20082008年第年第4141届美国肾脏病协会（届美国肾脏病协会（ASNASN）年会正

8、式）年会正式应用应用DKDDKD取代了取代了DNDN，但我国目前仍然还在沿用糖尿，但我国目前仍然还在沿用糖尿病肾病（病肾病（DNDN）这一概念）这一概念 糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的临床诊断 5 51010年糖尿病史年糖尿病史临床有蛋白尿、高血压、肾功能受损等特征性表临床有蛋白尿、高血压、肾功能受损等特征性表现现同时合并视网膜病变同时合并视网膜病变除外其它肾损害除外其它肾损害2 2型型DMDM患者出现以下情况时应考虑并发患者出现以下情况时应考虑并发非非DMDM肾病肾病 无糖尿病视网膜病变肾小球滤过率迅速降低急剧增多的蛋白尿或肾病综合征顽固性高血压血尿其它系统性疾病的症状或体征ACEI或AR

9、B开始治疗后23个月内肾小球滤过率下降超过30%CKD的定义1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月个月，可，可有或无有或无GFR下降，可表现为下面任意一条：下降，可表现为下面任意一条：病理学检查异常病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常查异常2.GFR60ml/min/1.73m2 3个月个月，不管有无肾，不管有无肾脏损伤证据脏损伤证据 分期分期 描述描述 GFR (ml/min/1.73m2)1 肾脏损伤，正常或肾脏损伤，正常或GFR 90 2 肾脏损伤有轻度肾脏损伤有轻度GFR 6089 3

10、中度中度GFR 3059 4 重度重度GFR 1529 5 肾衰竭肾衰竭 15或透析或透析 CKD的分期慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）分期分期 临床情况临床情况 GFR（ml/min/1.73m2)采取措施采取措施 1 1 肾损害肾损害 90 诊断与治疗诊断与治疗 GFR正常或升高正常或升高 合并症的治疗，延缓合并症的治疗，延缓 肾病进展，控制肾病进展，控制CVD 发生危险因素发生危险因素 2 2 肾损害，肾损害，GFR轻度轻度 6089 估计肾病进展的快慢估计肾病进展的快慢 3 3 肾损害，肾损害，GFR中度中度 3059 评估和治疗并发症评估和治疗并发症 4 4 GFR严重下降严重

11、下降 1529 为肾脏替代治疗作准备为肾脏替代治疗作准备 5 5 肾功能衰竭肾功能衰竭 15或透析或透析 如果存在尿毒症，则如果存在尿毒症，则 进行肾脏替代治疗进行肾脏替代治疗糖尿病肾病的自然病程（糖尿病肾病的自然病程（1）早期肾病的特点为微量白蛋白尿（30mg/d或20g/min）约80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄将以每年1020%的速度增加，历经1015年，发展到临床蛋白尿（300mg/d或200g/min），同时伴有高血压的出现，该期为显性肾病。一旦发生显性肾病，若未予干预，肾小球滤过率在数年内将逐渐下降，下降速度因人而异（220ml/min/year）。糖尿病肾病的自然病程

12、（糖尿病肾病的自然病程（2）GFR一旦开始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者间没有显著差异。约50%显性肾病的1型糖尿病患者在10年内发展到ESRD，75%患者在20年内发展到ESRD。较高比例的2型糖尿病患者诊断糖尿病后不久即发现微量白蛋白尿和显性肾病，这与糖尿病在诊断之前多年就已存在有关。随着心血管疾病诊治水平的不断提高，越来越多的2型糖尿病由于生存期延长而发展到肾功能衰竭。02511-2313-2515-27开始出现开始出现糖尿病糖尿病开始出现开始出现蛋白尿蛋白尿血肌酐血肌酐升高升高ESRD早期肾病早期肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿血压升高血压升高高血压高血压 功能改变功能改变 GFRG

13、FR 可逆性白蛋白尿可逆性白蛋白尿 肾体积肾体积 结构改变结构改变 肾小球基底膜厚度肾小球基底膜厚度 系膜扩张系膜扩张 糖尿病肾病的发病机制糖尿病肾病的发病机制多因素综合作用的结果多因素综合作用的结果糖代谢紊乱肾脏血流动力学的改变多种细胞因子遗传背景DN的致病途径-糖代谢异常多元醇（山梨醇）代谢通路的激活多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶蛋白激酶C C（PKCPKC）糖基化终末产物（糖基化终末产物（AGEsAGEs）葡萄糖转运蛋白（葡萄糖转运蛋白（GLUT1GLUT1）DN的致病途径-血流动力学改变全身高血压影响全身高血压影响肾内血流动力学改变肾内血流动力学改变DN的致病途径-细胞因子的作

14、用肾小球血流动力学肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGF-1IGF-1）、）、血小板来源生长因子血小板来源生长因子（PDGFPDGF）细胞肥大细胞肥大 转化生长因子（转化生长因子（TGF-TGF-）、）、IGF-1IGF-1细胞外基质代谢细胞外基质代谢 TGF-TGF-、IGF-1IGF-1、PDGFPDGF细胞增殖细胞增殖 PDGFPDGF、成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGFFGF）胰岛素信号传递胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF-TNF-）、）、IGF-1IGF-1细胞凋亡细胞凋亡 TNF-TNF-、TGF-TGF-1 1高血糖高血糖糖化终

15、末产物糖化终末产物 肾小球高滤过肾小球高滤过/肥厚肥厚氧化应激氧化应激蛋白激酶蛋白激酶C醛糖还原酶醛糖还原酶酶酶/山梨醇山梨醇脂质脂质转化生长因子转化生长因子 GH/IGF-1糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病糖尿病肾脏局部活性因子肾脏局部活性因子血管紧张素血管紧张素血栓素血栓素内皮素内皮素PDGFPKCTGF-TGF-ECM合成合成肾小球高滤过肾小球高滤过高血糖高血糖AGEECM降解降解肾小球硬化肾小球硬化肾小球肥大肾小球肥大糖尿病肾病的分期糖尿病肾病的分期（Mogensen分期）分期 病理表现 临床表现 1 高滤过期 肾小球肥大 GFR 2 无症状期 肾小球基底膜增厚 间断MAU 系膜扩张 GFR

16、较高或正常（活检）3 MAU期 GBM明显增厚 MAU 小动脉壁玻璃样变 轻度高血压 4 临床肾病期 部分肾小球硬化 尿常规蛋白阳性 灶状肾小管萎缩 GFR降低 肾间质纤维化 血压明显升高 5 肾衰竭期 多数肾小球硬化 出现肾性贫血 多灶性肾小管萎缩 肾功能异常 肾间质广泛纤维化 血压明显升高糖尿病肾病的病理改变（1）光镜下：早期可只表现为肾小球肥大 随着病情进展出现典型三大病理特征：弥漫性系膜成分增多：以基质增加为主，1型糖尿病患者在糖尿病起病45年后即可出现，而在2型糖尿病患者则无法预估肾小球基底膜增厚：在糖尿病发病1.52.5年内即可出现渗出性病变：表现为包曼氏囊内的滴状物“肾小囊滴”或

17、肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽“纤维素冠”或小动脉玻璃样变。糖尿病肾病的病理改变（2）特异性病理改变为肾小球硬化症，包括弥漫硬化型和结节硬化型，后者可见典型的Kimmelstiel Wilson结节，常呈局灶性分布。随着病情进展可逐渐出现肾小管萎缩和间质纤维化。晚期可表现为硬化性肾炎。电镜下可见基底膜弥漫性增厚，可达正常厚度的3倍，系膜基质明显增多。影像学在糖尿病肾病的应用影像学是研究肾脏生理和病理生理的重要手段，越来越受到肾病学家的重视，包括：形态影像学 B超、X线检查、CT和MRI、DSA功能影像学 断层显像、灌注成像、光学成像分子影像学糖尿病肾病的治疗（糖尿病肾病的治疗（1）糖尿病肾病

18、发病的独立危险因素遗传背景糖尿病病程高血糖高血压脂代谢紊乱蛋白尿吸烟糖尿病肾病的治疗（糖尿病肾病的治疗（2）遗传因素及糖尿病病程是人为无法干预的。因此，对糖尿病肾病的治疗主要集中在对血糖、血压、血脂及蛋白尿的控制当然，生活方式的干预，包括低蛋白饮食及戒烟等也是不可忽视的重要环节。控制血糖（1）UKPDS、DCCT等证实，严格的血糖控制可以明显减少糖尿病肾病的发生，但是否有助于延缓糖尿病肾病的发展还缺乏足够的证据。多数指南均将HbA1c目标值定为6.5%以下，但2008年两大循症医学ADVANCE、ACCORD结果提示，将HbA1c控制在6.5%以下，可以减少DN的发生，但却不能减少心血管事件，

19、反而可能增加患者的死亡率。结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DMT1DM微血管并发症的发生和进微血管并发症的发生和进展。展。控制血糖（2）因此，2008年美国肾脏病协会指出，无论是否并发DKD，糖尿病患者的HbA1c应控制在7.0%左右,不宜过低。另外，应用HbA1c作为血糖监测指标时，需要注意某些疾病状态对检测值的影响，例如贫血或其它红细胞寿命缩短疾病可导致HbA1c检测值偏低，而尿毒症（由于酸中毒及氨甲酰化的影响）能使检测值偏高。控制血压高血压不仅是糖尿病肾病的重要临床表现之一，而且又加重了肾脏的“高滤过、高灌注、高压力”状态，形成恶性循环。因此，严格的血

20、压控制不仅可以有效预防糖尿病肾病的发生，而且可以延缓糖尿病肾病的发展。蛋白尿正常蛋白尿正常(UAE 30 mg/天天)微量白蛋白尿微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天天)大量白蛋白尿大量白蛋白尿(UAE 300 mg/天天)所有患者所有患者Tarnow L et al.Diabetes Care 1994;17:1247-1251.高血压定义为：高血压定义为：血压血压 140/90 mm Hg；UAE：尿白蛋白排泄率：尿白蛋白排泄率高血压患病率高血压患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=549降压药物的选择降压药的选择：ACEI、ARB、非二氢吡啶类C

21、CB、利尿剂、受体阻断剂80年代末期，ACEI类药物的降压效果逐渐被认识1993年，临床实验证实：卡托普利可以有效延缓1型糖尿病肾病的发生、发展，这一结论被随后的实验进一步证实降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类降压药种类 对血脂影响对血脂影响 对血糖影响对血糖影响 对血尿酸影响对血尿酸影响 利尿药利尿药 ACEI ARB *受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 注注 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂、血管扩张药血管扩张药及及中枢降压药中枢降压药对上述代谢无影响对上述代谢无影响?CKD应用ACEI/ARB的原则 早期 足量 长期 联合?服用ACEI或ARB

22、的注意事项服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜12周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间SCr265mol/L(3mg/dl)时应密切观察肾功能及血钾，并及时处理双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI或ARB，但需从小剂量用起，并应密切检测血压及SCr变化血压达标中国糖尿病防治指南:无肾损害及尿蛋白1.0g/日者，血压应控制在125/75mmHg理想目标：SBP125mmHg，DBP 75mmHgDBP不宜70mmHg：低于70mmHg，心血管事件发生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11%调脂治疗 血脂异

23、常是糖尿病肾病常见的并发症，它既是心血管疾病的独立危险因素，又是促进慢性肾脏病进展、影响其预后的重要指标。血脂异常对血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响患者肾脏病进展的影响直接加速慢性肾脏病进展的机制直接加速慢性肾脏病进展的机制：促进肾脏内的动脉粥样硬化促进肾脏内的动脉粥样硬化对肾脏细胞的直接毒性对肾脏细胞的直接毒性：肾小管上皮细胞对滤过的蛋白（白蛋白和载脂蛋白）中的脂肾小管上皮细胞对滤过的蛋白（白蛋白和载脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和胆固醇的重吸收能促进肾小管间质炎性反应、肪酸、磷脂和胆固醇的重吸收能促进肾小管间质炎性反应、泡沫细胞形成和组织损伤；泡沫细胞形成和组织损伤；脂蛋白在肾小球系膜区的积

24、聚能促进基质生成和肾小球硬化。脂蛋白在肾小球系膜区的积聚能促进基质生成和肾小球硬化。高脂血症的治疗高脂血症的治疗治疗高脂血症需治疗高脂血症需药疗药疗配合配合食疗食疗高胆固醇血症为主者高胆固醇血症为主者 选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，应将降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）作为首要目标，首选他汀类调脂药。高甘油三脂血症为主者高甘油三脂血症为主者 选用纤维酸衍生物，如果甘油三脂（TG）水平超过4.5mmol/L,应首先使用降低TG的贝特类药物,以避免发生胰腺炎一旦LDL达标，如果TG超过1.5 mmol/L或HDL低于1.1 mmol/L,可考虑使用贝特类药物 调脂治疗的注意事项调脂治疗的注意事

25、项无肾功能不全患者，无需调整剂量伴有肾功能不全患者，注意药物的蓄积反应，警惕“肌毒性”和“肝毒性”降脂药物使用展望降脂药物使用展望目前目前CKDCKD患者的他汀类使用率较低，只有不到患者的他汀类使用率较低，只有不到25%25%的患的患者接受了他汀类药物治疗者接受了他汀类药物治疗对占全部肾损害患者的大多数的轻度或中度对占全部肾损害患者的大多数的轻度或中度CKD CKD 患者患者应增加他汀的使用率应增加他汀的使用率然而，对那些有严重肾病的患者然而，对那些有严重肾病的患者(GFR30 mL/min)(GFR30 mL/min)则需则需要谨慎，而且他汀类药物对这类患者是否真正有益，要谨慎，而且他汀类药

26、物对这类患者是否真正有益，尚需等待大样本多中心的随机研究加以证实尚需等待大样本多中心的随机研究加以证实。调脂治疗的目标靶目标值靶目标值如下：如下：TC HDL-C TG LDL-CTC HDL-C TG LDL-C 理想理想 1.1 1.1 1.5 1.5 2.5 2.5 尚可尚可 4.5 1.1 4.5 1.10.9 0.9 2.22.2 2.5 2.54.5 4.5 差差 6.0 6.0 4.54.5 *单位：单位：mmol/Lmmol/L 降低尿蛋白蛋白尿不仅是糖尿病肾病的主要临床特征之一，而且也是糖尿病肾病发生、发展的独立危险因素虽然我们强调控制血糖、血压、血脂，但其控制目标都有一个下

27、限，并非越低越好，而是低些好些（the lower，the better）惟独对于尿蛋白的控制则是越低越好（the lowest，the best）。常用的降低尿蛋白治疗药物ACEI/ARB是公认的降蛋白药物，但其降蛋白效果往往需要应用较大剂量CCB改善微循环药物：如胰激肽原酶等扩血管药物：如 PGE1、几酮可可碱等中药：如肾炎康复片、金水宝等目前，我们开始尝试应用免疫抑制剂治疗大量蛋白尿，取得一定疗效，但尚处在临床摸索阶段饮食治疗循症医学证实：减少蛋白质的摄入能有效延缓糖尿病肾病的发展。肾功能正常的临床糖尿病肾病患者：蛋白0.8g/Kg/d，GFR者：蛋白0.6g/Kg/d可同时服用-酮酸保

28、证每日30-35Kcal/Kg热量，防止营养不良食物摄入的选择*最好选择动物蛋白，尽量以鱼、鸡等白色肉代替猪、牛等红色肉。*盐应少于6g/d，出现肾功能不全时应降至2g/d。*食油尽量选择植物油，应同时补充各种维生素和叶酸科学规律运动糖尿病肾病早期，可以选择以快走为主的有氧运动，每天饭后半小时左右，避免长时间、强度非常大、能持续升高血压的运动。若出现临床蛋白尿就不宜进行较大强度的运动。其它抗凝治疗戒烟避免各种加重肾损害的因素，少用或禁用肾毒性药物。糖尿病肾病一旦出现肾功能不全，其治疗与慢性肾脏疾病（CKD）的处理原则类似。糖尿病肾病治疗的前景糖尿病肾病治疗的前景 潜在方法改善肾小球通透性抗肾小

29、球纤维化（如TGF-中和抗体）糖基化终末产物（AGEs）抑制剂蛋白激酶C抑制剂抗氧化应激药物肠促胰岛素噻唑烷二酮类降糖药物及基因治疗等。糖尿病肾病的预防糖尿病肾病的预防 由于糖尿病肾病目前还缺乏行之有效的治疗手段，因此，应该强调糖尿病肾病的早期预防、早期发现和早期治疗。糖尿病的筛查（1）糖尿病肾病的早期预防的重点是糖尿病的早期发现。有糖尿病家族史、多胎妊娠、肥胖及高血压等因素者，应该积极进行糖尿病普查，以此达到提前预防和早期治疗糖尿病肾病。糖尿病的筛查（2）2008年美国ADA关于糖尿病筛查建议：1 超重或肥胖、有糖尿病高危因素的人群和没有糖尿病高危因素但年龄大于45岁的人群应进行糖尿病或糖尿

30、病前期的筛查检测 2 如筛查正常，至少每3年进行复查 3 空腹血糖和/或75g葡萄糖负荷后2h血糖均可用于糖尿病前期和糖尿病的筛查 4 对于空腹血糖受损人群，OGTT能更好地评估其患糖尿病风险完善治疗对于已诊断为糖尿病的人群，控制好血糖是预防糖尿病肾病的关键把血糖控制到接近正常水平能最大程度减少糖尿病的微血管并发症控制血压也是预防糖尿病肾病的重要措施之一，关于糖尿病伴高血压的患者，收缩压应控制在130mmHg，舒张压在80mmHg以下。糖尿病肾病的筛查关于筛查的建议：1型糖尿病病程5年的患者和所有2型糖尿病患者，每年检查微量白蛋白尿 不管蛋白尿的程度如何，所有成人糖尿病患者至少每年检测一次血肌酐，以评估GFR和对CKD进行分期。谢谢大家谢谢大家