从发病机制看pd的治疗 课件.pptx

1、从发病机制看从发病机制看PD的治疗的治疗PD的发病机制、病理及生化改变的发病机制、病理及生化改变理想理想抗抗PD药物药物兼顾兼顾症状症状和保护治和保护治疗疗临床常用药物在临床常用药物在PD治疗中的角色治疗中的角色内内 容容PD的病因和发病机制的病因和发病机制Schapira A H V,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:14721478MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2为与帕金森病相关基因危险因素危险因素神经细胞神经细胞死亡因素死亡因素-突触核蛋白Pa

2、kin、UCH-l1Nurr1,DJ1,PINK1LRRK2等突变病因氧化应激线粒体复合物I缺乏炎症兴奋性毒性MPTP鱼藤酮除草剂/杀虫剂蛋白酶体抑制剂发病机制蛋白聚集细胞功能异常线粒体功能损伤细胞死亡蛋白酶体功能异常遗传环境PD的病理改变的病理改变病理改变病理改变多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小体的多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小体的形成形成生化改变生化改变 PD时黑质致密区多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴胺量显著降低，乙酰胆碱功能相对亢进，产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状兴奋性递质兴奋性递质抑制性递质抑制性递质DAAchPD的发病机制、病理及生化改变的发病机制、病理及生化改变理

3、想理想抗抗PD药物药物兼顾兼顾症状症状和保护治和保护治疗疗临床常用药物在临床常用药物在PD治疗中的角色治疗中的角色内内 容容引发的思考引发的思考-更更有效的有效的PD治疗治疗药物药物 平衡神经递质DOPA和Ach的水平症状治疗 保护多巴胺能神经元保护治疗兼 顾兼顾症状及神经保护治疗，兼顾症状及神经保护治疗，更有效延缓更有效延缓PD进展进展Alan A Boulton et al.Mechanisms of Ageing and Development.111(1999)201209轻度重度PD症状性治疗神经保护治疗联合治疗多巴胺能神经元功能年龄权威指南：权威指南：PD治疗推荐治疗推荐目的是延缓

4、疾病发展，改善患者症状PD一旦被诊断即予以保护性治疗(MAO-B抑制剂)保护性治疗早期若病情未影响患者生活和工作，可暂缓给予症状性治疗疾病影响患者的日常生活和工作，则应开始症状性治疗症状性治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 Chin J Neurol 2009(42):352-355PD的发病机制、病理及生化改变的发病机制、病理及生化改变理想理想抗抗PD药物药物兼顾兼顾症状症状和保护治和保护治疗疗临床常用药物在临床常用药物在PD治疗中的角色治疗中的角色内内 容容u抗胆碱能药抗胆碱能药uDRDR激动激动剂剂u金刚烷金刚烷胺胺uMAO-BMAO-B抑制剂抑制剂u复方左旋复方左旋多巴多

5、巴uCOMTCOMT抑制剂抑制剂多巴胺代谢及药物治疗多巴胺代谢及药物治疗左旋左旋多巴多巴左旋多巴左旋多巴DDC多巴胺多巴胺SVMAO-A金刚烷胺金刚烷胺DATAR多巴胺多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制剂抑制剂COMT抑制剂抑制剂DR激动剂激动剂高香草酸高香草酸（HAT）D2D1COMTDDC多巴胺多巴胺3-0-MDCOMT抑制剂抑制剂复方左旋多巴复方左旋多巴血脑屏障Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004;63(s2):S32-35PDPD口服治疗药物一览口服治疗药物一览作用机制作用机制不良反应不良反应复方左旋多巴入脑内脱羧成DA，补充黑

6、质纹状体系统DA不足。为避免外周脱羧引起副作用，加入脱羧酶抑制剂成复方左旋多巴。禁忌：严重心衰、精神病、青光眼、溃疡病、体位性低血压、癫痫、心律失常、妊娠、控制不良糖尿病。DR激动剂（非麦角类）激动突触后膜DA受体，产生DA能作用。副作用与左旋多巴相似，不同之处是症状波动及异动症较左旋多巴低，而体位性低血压、精神症状及嗜睡，强迫行为等较高。MAO-B抑制剂抑制DA降解，使DA积蓄；抑制突出前受体和DA重摄取。实验室和体外实验证实具有有保护神经元作用，长期临床试验显示可以延缓疾病进展。口干，失眠。胃溃疡慎用。PDPD口服治疗药物一览口服治疗药物一览作用机制作用机制不良反应不良反应抗胆碱药纠正DA

7、/Ach失衡，为早期用药。易致便秘、尿潴留。老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大者禁用。金刚烷胺增加突触前合成与释放DA，减少再摄取。头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢网状青斑。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。COMT抑制剂抑制DA降解成HVA,使DA积蓄。需与左旋多巴合用，单用无效。腹泻，头痛，多汗，口干及转氨酶升高。有可能导致肝损害，需监测肝功能，尤其在用药头3个月。14Olanow CW,et al.Ann Neurol 2008;64(suppl):S101-110包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。临床具有保护性疗效的药物临床具有保护

8、性疗效的药物司来吉兰司来吉兰多重机制保护多重机制保护神经细胞神经细胞Olanow CW,et al.Neurology.2009;72(Suppl 4):S1-S136.Olanow CW.Mov Disord.2007;22(Suppl 17):S335-42.Kiray M,et al.Neurosci Lett.2004;354(3):225-8.Kontkanen O,et al.Brain Res.1999;829(1-2):190-2.Mller T,et al.Neurol Res.2008;30(4):417-9.咪多吡同时干预除炎症外其他四个因素，多重机制保护神经细胞K Ta

9、kahata et al J Neural Transm(2006)113:151-158司来吉兰的抗氧化作用司来吉兰的抗氧化作用25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水周小鼠，用司来吉兰或生理盐水2 mg/kg皮下注射皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（CAT）和）和SOD2活性的影响。活性的影响。纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的抗氧化作用显著*P0.05*P0.05Kalman M,et al.Neuro Toxicology 2004；25：233-242凋亡指数凋亡指数=凋亡细胞占对照组细胞数的百分比；凋亡细胞占对照组细胞数的百分

10、比；D D：司来吉兰：司来吉兰低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用A2058A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的selsel，观察，观察selsel对凋亡的影响对凋亡的影响Mol/L司来吉兰延迟司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段聚集成核阶段A30P(140M)37孵育，搅拌（孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。白聚集情况。司来吉兰延迟司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段聚集成核阶段Braga C.A,et al.JMB 2011;405

11、:254-73.5%seeds（小纤维片段）无sel200 M sel+5%seeds（小纤维片段）200 M sel司来吉兰（200M)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天司来吉兰降低凝集蛋白毒性司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加小鼠中脑神经细胞培养液中加10M凝集蛋白，凝集蛋白，加（右侧）或不加（左侧）加（右侧）或不加（左侧）200 M司来吉兰司来吉兰绿-抗微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色Braga C.A,et al.JMB 2011;405:254-73.司来吉兰显著增加神经突长度司来吉兰显著增加神经突长度E14 Wister 小鼠中脑原

12、代神经元，用不同浓度的司来吉兰和小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理，观察对神经处理，观察对神经突总长度和平均长度的影响突总长度和平均长度的影响Kontkanen O,et al.Brain Res.1999;829(1-2):190-2.司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度*P0.01,$P0.05 vs.对照；#P0.01vs.BDNF神经突总长度神经突总长度/（对照组的百分比，（对照组的百分比，%）神经突平均长度神经突平均长度/（对照组的百分比，（对照组的百分比，%）司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性毒性物质毒性物质神经元选择性神经元选择性M

13、PTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能 -咔啉多巴胺能DSP-4肾上腺素能5,6-二羟色胺血清素能AF64A拟胆碱能司来吉兰预先给药：司来吉兰预先给药：保护保护多多巴胺能神经元巴胺能神经元免受免受MPTP，6-OHDA或或-咔啉咔啉毒性；毒性；保护保护肾上腺素能神经元肾上腺素能神经元免受免受DSP-4毒性；毒性；保护保护血清素能神经元血清素能神经元免受免受5,6-二羟色胺毒性；二羟色胺毒性；保护保护拟胆碱能神经元拟胆碱能神经元免受免受AF64A毒性。毒性。Ebadi M,et al.J Neurosci Res 2002;67(3):285-9.标出英文缩写的意思时间时间试验结论试验结论出处出处1

14、999 减轻减轻NMDA细胞毒性，保护多巴胺能神经元。细胞毒性，保护多巴胺能神经元。Eur J Pharmacol1999;377(1):29-342000通过上调内源性神经营养因子通过上调内源性神经营养因子NGF、BDNF和和GDNF合成，保护神经元。合成，保护神经元。Biochem Biophsy Res Commun 2000;279(3):751-5.2001能对抗能对抗MPTP诱导的黒质细胞凋亡，避免诱导的黒质细胞凋亡，避免MPTP神经毒性。神经毒性。Chin Med J(Engl)2001;114(3):240-3.2002保护线粒体功能；保护多巴胺能神经元，避免保护线粒体功能；保

15、护多巴胺能神经元，避免受到谷氨酸（受到谷氨酸（NMDA型）引起的兴奋性毒性的型）引起的兴奋性毒性的损伤。损伤。J Neurosci Res 2002;67(3):285-9.2003上调神经营养因子上调神经营养因子NGF、BDNF的合成的合成,保护保护神经元。神经元。Life Sci 2003;72(24):2785-92.2004 抗氧化应激，减少脂质过氧化。抗氧化应激，减少脂质过氧化。Neurosci Lett 2004;35(3):225-8.2005增强增强MnSOD和和Bcl-2蛋白表达，避免蛋白表达，避免MPP+介介导的神经毒性。导的神经毒性。Mol Pharmacol 2005;

16、68(5):1408-14.2008 保护神经祖细胞，避免受到保护神经祖细胞，避免受到MPTP的神经毒性。的神经毒性。Neurotoxicology 2008;29(6):1141-6.2010通过提高神经营养因子，尤其是通过提高神经营养因子，尤其是BDNF水平而水平而发挥神经保护作用。发挥神经保护作用。Cell Mol Neurobiol 2010;30(3):361-8.2011 抑制突触核蛋白的聚集。抑制突触核蛋白的聚集。Mol Biol 2011;405(1):254-73.2012 减少神经细胞变性。减少神经细胞变性。Int J Alzheimers Dis.2012:974013.

17、司来吉兰神经保护文献汇总司来吉兰神经保护文献汇总A AB BC CGoverdhan P et al.Int J Alzheimers Dis.2012;2012:974013.Epub 2012 Mar 22雄性Swiss小鼠，20-25g，分别予以：赋形剂（图A，对照组)东莨菪碱(1.4 mg/kg)i.p.（图B，疾病组）Sel(0.49mg/kg)p.o.+东莨菪碱(1.4 mg/kg)i.p.（图C，sel组）连续9天。司来吉兰减少神经细胞变性司来吉兰减少神经细胞变性组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组，司来吉兰组接近正常对照组诊断后即用，延迟左旋多巴治疗诊断后即用，延迟左

18、旋多巴治疗咪多吡组需加用左旋多巴中位时间为12.7个月（对照组为8.6个月）Plhagen S,et al.Neurology.1998 Aug;51(2):520-5随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究入组157例新诊断帕金森患者，随机给予咪多吡10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积不加药的比率。8.612.7诊断后即用诊断后即用，左旋多巴剂用量显著减少，左旋多巴剂用量显著减少随机、双盲、安慰剂平行对照研究随机、双盲、安慰剂平行对照研究入选入选52例例PD患者，随机给予咪多吡患者，随机给予咪多吡

19、10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程中按临床需要加用左旋多巴程中按临床需要加用左旋多巴。Myllyl VV,et al.Acta Neurol Scand.1997;95(4):211-8早加用咪多吡早加用咪多吡，H-Y分级进展更慢分级进展更慢开放性、对照研究开放性、对照研究入组入组691例左旋多巴治疗例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组，对照组在在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。Mizuno

20、Y et al.Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4.用药用药超超3年，显著降低年，显著降低H&Y进展风险进展风险回顾性队列研究回顾性队列研究（Cox 回归分析回归分析-单变量和多变量分析）单变量和多变量分析）回顾分析帕金森病患者数据回顾分析帕金森病患者数据(n=687)，评估左旋多巴、，评估左旋多巴、DR激动剂、咪多吡激动剂、咪多吡及及COMT抑制抑制剂是否可以延缓剂是否可以延缓H&Y分级进展分级进展。Zhao YJ et al.Parkinsonism Relat Disord.2011;17(3):194-7.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂动物实验发现受体激动剂

21、可能有神经保护作用动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用:通过通过PI3-K/AKT通道，阻止细胞凋亡通道，阻止细胞凋亡1 减轻氧化应激的毒性减轻氧化应激的毒性21.Iisa M,et al.Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938.29CALM-PD 研究研究多中心的随机、双盲、对照研究，分为多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole,0.5 mg tid（N=151)和和Carbidopa/L-Dopa,25/100 mg tid组组(N=150),从第从第11周开始至周开始

22、至23.5个月，对出现功能个月，对出现功能障碍或者功能障碍不能控制的患者添加障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8.UPDRS评分和生活质量评分，L-Dopa明显优于Pramipexole生活质量评分生活质量评分UPDRS评分评分PramipexoleL-DopaP0.001454035302520151050平均平均020406080100周周PramipexoleL-Dopa210-1自基线的平均变化自基线的平均变

23、化10265278102周周P=0.00630Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD 研究研究-运动并发症运动并发症L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组发生首次运动并发症的患发生首次运动并发症的患者比例（者比例（%）发生发生“开开-关关”现象的患者现象的患者比例（比例（%）发生运动障碍的患者比例发生运动障碍的患者比例（%）HR:0.45(0.30-0.66)P0.001HR:0.57(0.37-0.88)P=0.01HR:0.33(0.18-0.60)P0.00131 L-dopa治疗组

24、临床症状改治疗组临床症状改善效果更好；善效果更好；运动并发症受体激动剂比运动并发症受体激动剂比L-dopa低；低；DAT结果变化比结果变化比L-dopa小。小。无无空白对照组，很难确认空白对照组，很难确认是是L-dopa的毒性作用还是的毒性作用还是Pramipexole的保护作用？的保护作用？Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD 研究研究01020304050纹状体纹状体尾状核尾状核豆状核豆状核自基线至自基线至23.5个月的变化率（个月的变化率（%）PramipexoleL-dopa32Olanow CW et al

25、.Neurology.2009;72(Suppl 4):S1-S136.L-dopa转化成多巴胺过程中产生转化成多巴胺过程中产生过氧化物和氧自由基过氧化物和氧自由基L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopaELLDOPA STUDY-UPDRS随机双盲安慰剂对照研究，随机双盲安慰剂对照研究，361位早期位早期PD患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多巴的日剂量分别为巴的日剂量分别为150mg，300mg和和600mg干预干预40w，之后，之后2w的洗脱期。的洗脱期。33Fahn S,et al.N Engl J Med 2004;3

26、51:2498-2508 左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应，且能持续2w的时间7.87.81.91.9-1.4-1.4基线基线周周停用研究药物停用研究药物总分的变化（单位）总分的变化（单位）34l使用使用L-dopaL-dopa，DATDAT结结合减少，并且有一定合减少，并且有一定的剂量效应的剂量效应。lL-dopaL-dopa是否是否干扰干扰DATDAT的的结合，具有结合，具有神经保神经保护还是神经细胞毒性护还是神经细胞毒性结论尚难结论尚难确定。确定。Fahn S,et al.N Engl J Med 2004;351:2498-2508 ELLDOPA 研究研究-CIT脑脑SPECT显

27、像显像-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10安慰剂安慰剂150mg300mg600mg自基线的变化（自基线的变化（%）纹状体纹状体豆状核豆状核尾状核尾状核左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴 vs.安慰剂：安慰剂：P0.0535MAO-B抑制剂神经保护证据最抑制剂神经保护证据最充分充分左旋多巴左旋多巴DR激动剂激动剂MAO-B抑制剂抑制剂神经保护作用+/-+/-+毒性+/-便利性+Olanow CW,et al.Neurology.2009;72(Suppl 4):S1-S136+轻微优势轻微优势;+;+中等优势中等优势;+;+显著优势显著优势;+/-;+/-不确定不确定总总 结结uPD发病机制复杂，需兼顾症状和保护治疗发病机制复杂，需兼顾症状和保护治疗u司来吉兰神经保护证据最充足司来吉兰神经保护证据最充足u司来吉兰司来吉兰兼顾兼顾症状和保护治疗，是症状和保护治疗，是PD治疗的治疗的理想药物理想药物