DAA时代的优选治疗方案.ppt

1、DAA时代的优选治疗方案时代的优选治疗方案 2丙型肝炎（HCV）：丙肝病毒的结构和基因组蔡晧东直接抗病毒时代的丙型肝炎第1版北京：中国医药科技出版社，2016.5-6页球形、单股正链RNA病毒，直径约为60nm。今天，人们认识到丙肝病毒是一个庞大的家族。依据病毒基因的“长相”和“家谱”，丙型肝炎病毒分成6个基因型，用数字1-6表示。每个基因型又用英文字母进一步细分为不同的亚型如1,1,2,2,3,3型等。1型丙型肝炎病毒是全球流行最广泛的基因型，约占46.2%。我国最主要的是1b型。56.8%1b型丙型肝炎病毒2型丙型肝炎病毒24.1%3型丙型肝炎病毒9.1%10%其他基因型丙型肝炎病毒 4、

2、5型丙型肝炎病毒在我国尚未发现 6型丙型肝炎病毒在我国主要分布在广州与昆明3丙型肝炎（HCV）：疾病进展的自然史蔡晧东.2016.直接抗病毒时代的丙型肝炎.北京:中国医药科技出版社 P42丙肝病毒感染的肝脏15%45%的患者自发康复55%85%的患者发展成慢性丙型肝炎15%30%的患者发展成肝硬化每年2%4%的患者发展成肝细胞癌每年2%4%的患者发展成肝衰竭（需要进行肝移植）1030年6个月肝损伤和修复中常伴随肝纤维化2015-2016年各大丙肝指南的一致目标：清除HCV，获得SVR，实现治愈1.EASL.J Hepatol.2016 Jul;63(1):199-236.2.AASLD/IDS

3、A HCV Guidance Panel.Hepatology.2016 Sep;62(3):932-54.3.中国丙型肝炎防治指南（2015年更新版）4.APASL.Hepatol Int.Publish online April 20162016 EASL丙肝指南1的治疗目标：治愈HCV感染，预防肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、重症肝外表现和死亡(A1)2016 AASLD丙肝指南2的治疗目标：获得停药后12 周或之后更长时间内的SVR以及HCV RNA 始终不可检测。SVR 是 HCV 感染病毒学治愈的标志2015中国丙型肝炎防治指南3的治疗目标：清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关

4、肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量2016 APASL丙肝指南4的治疗目标：HCV清除，取得SVR，获得治愈，预防肝脏相关并发症，包括HCCNorah A.Terrault.Journal of Hepatology 2016 vol.65 j S120S129获得SVR的潜在获益家庭、社会、总体经济（直接和间接）降低全因死亡率获得SVR的潜在获益及早治疗获得SVR，减少肝脏并发症 Kamae I,et al.APASL 2014;Abstract 239.2.Kim,et al.KASL 2015;Abstract PE-108.

5、1000 名 70 岁以上日本患者在寿命模拟中的预期结局1 1000 名韩国患者（较年轻人群）中的预期结局2*基于 Markov 寿命模型进行分析与延迟治疗相关的预测事件1,2*205.611.521.629.836.50.90.91.31.92.83.645.15.58.69.212.413.416.217.80103040累积%代偿期肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌肝脏相关死亡延迟5 年延迟7 年延迟3 年延迟1 年立即0502002501000 名患者队列中的事件数量失代偿期肝硬化肝细胞癌肝脏相关死亡立即延迟1年延迟3年延迟5年延迟7年延迟10年150100中国HCV治疗的紧迫性：立即治疗还

6、是延迟治疗？2017 APASL Abstract PP1808ESLD：终末期肝病 QALYs：总质量调整生命年 针对中国GT1b型HCV患者，采用成本效益模型（MONARCH模型），估计即刻开始DAA治疗（第0年）或延迟治疗（第1-3年）的终生结局。各大指南一致建议所有HCV患者均需治疗1.AASLD and IDSA.Recommendations for Testing Managing and Treating Hepatitis C.2016;2.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C.2016;3.Omata M et a

7、l.Hepatol Int 2016;10:70226;4.CSH.Guideline for Prevention and Treatment of Hepatitis C.2015;20161建议所有慢性 HCV 感染患者接受治疗必须考虑让所有 患者接受治疗所有 患者都应考虑治疗应考虑让所有无禁忌症的 HCV阳性患者都立刻接受治疗2016220163201549丙型肝炎（HCV）：治疗方案的研究进展1992年1998年1干扰素正式获批丙肝从此有药可医1利巴韦林的使用提高了丙肝治疗的疗效1聚乙二醇干扰素获批，进一步提高了丙肝治疗疗效12001年3DAA药物获批丙肝治疗进入直接抗病毒药物时代2

8、2011年421.Hoofnagle J H.A step forward in therapy for hepatitis C.NEJM,2009,360(18):1899.2.魏来丙型肝炎抗病毒治疗的历史和发展临床内科杂志，2013,30(11)：727-729.10以丙肝为例方案对比国内传统方案 国外新药方案干扰素+利巴韦林 小分子方案5456%95%以上30%3%24-48周 12-24周注射加口服 口服，一天一片血液系统异常、脱发、精神心理异常、甲状腺损伤、生育缺陷、发热头痛流感症状仅2%有轻微感冒症状10万左右/年 1.7万-4万PR方案Pegylated interferon（聚

9、乙二醇干扰素）Ribavirin（利巴韦林）DAAs方案Direct-acting Antiviral Agents（直接抗病毒药）传统治疗方案与最新DAA药物治疗方案的对比1.WHO,Guidelines for the screening，care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection（April 2016）2.中华医学会肝病学分会丙型肝炎防治指南(2015年版)中国肝脏病杂志，2015(3)：19-35.丙型肝炎治疗优选方案的丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征个关键特征Wei L,Lok A.Gastroe

10、nterology.2014;246:1145-1150.高效泛基因型90%SVR12安全性耐受性好AEs发生率低因AEs导致的 停药率低方便无需基线耐药检测药物相互作用少适用人群广泛难治人群特殊人群丙型肝炎治疗优选方案的丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征个关键特征Wei L,Lok A.Gastroenterology.2014;246:1145-1150.高效泛基因型90%SVR12安全性耐受性好AEs发生率低因AEs导致的 停药率低方便无需基线耐药检测药物相互作用少适用人群广泛难治人群特殊人群HCV病毒生命周期和直接作用抗病毒药物病毒生命周期和直接作用抗病毒药物（DAAs）的靶点）的靶点

11、Adapted from Manns MP,et al.Nat Rev Drug Discov.2007;6:991-1000.Translation and polyprotein processingNS3/4蛋白酶抑制剂受体结合和内吞受体结合和内吞运输和释放运输和释放病毒粒子组装病毒粒子组装RNA replicationNS5B 聚合酶抑制剂核苷和核苷酸类非核苷和核苷酸类NS5A抑制剂复制和组装索磷布韦（Sofosbuvir）(Nuc)达塞布韦（Dasabuvir）(NNI)来迪派韦（Ledipasvir）维帕他韦（Velpatasvir）达拉他韦（Daclatasvir）瑞维达韦（Ra

12、vidasvir）艾尔巴韦（Elbasvir）帕利瑞韦（Paritaprevir）格佐普韦（Grazoprevir）西美瑞韦（Simeprevir）阿舒瑞韦（Asunaprevir）丹诺瑞韦（Danoprevir）VoxilaprevirGlecaprevirNS5B 核苷类抑制剂：具有泛基因型，核苷类抑制剂：具有泛基因型，抗病毒活性强、高耐药屏障、抗病毒活性强、高耐药屏障、DDI 少的特点少的特点Schinazi et al.Liver International.Volume 34,Issue Supplement s1,pages 6978,February 2014直接作用抗病毒药物(

13、DAAs)PI,第一代PI,第二代NS5A 抑制剂，第一代NS5A 抑制剂，第二代NS5B 核苷类抑制剂NS5B 非核苷类抑制剂覆盖基因型疗效安全性DDI 药物相互作用耐药性强强中等中等弱弱NS5B 核苷类抑制剂核苷类抑制剂(索磷布韦索磷布韦)的作用机制的作用机制AGCUCCAGCGGCGRNA链终止链终止355模板链模板链引物链引物链SOFG尿苷核苷酸类似物，HCV特异性NS5B聚合酶抑制剂（链终止子）对HCV基因1-6型有着强抗病毒活性Kirby B,et al.AASLD 2013.Washington,DC.#1106.中国中国3期临床：研究设计期临床：研究设计Wei,APASL 20

14、17,OP242n 在中国26家机构进行的多中心、开放性试验n 患者根据HCV基因型和是否适合使用IFN接受治疗方案n 入选标准宽泛：在年龄、BMI等方面无限制、禁止的联合用药最少SOF+PEG/RBV GT 1,n=98;GT 6,n=32TN(适合适合IFN)和和TESOF+RBVGT 1，n=65;GT 6,n=4TN(不适合不适合IFN)和和TE(IFN不耐受不耐受)SOF+RBV 1224周周 0162836SVR12SVR12SVR12GT 2,n=64TN和和TEGT 3,n=126TN和和TESOF+RBVSVR12Wei L,et.APASL 2017 OP-242SOF+P

15、EG/RBV 12周SOF+RBV 24周SOF+RBV 12周SVR12,%GT 1GT 6GT 2GT 35964120126449298313262659295100949795误差线代表的是95%置信区间中国中国3期临床结果：索华迪期临床结果：索华迪 +RBV对基因对基因1，2，3，6型均有高治愈率型均有高治愈率*SOF 400 mg/d;RBV 10001200 mg/d.Lai,APASL,2015,Poster#1975n在香港进行的随机、开放标签的3期临床研究，纳入HCV基因1型或6型感染的初治患者，研究采用SOF+RBV方案治疗的疗效和安全性HCV基因1型或6型感染的初治患者

16、目标纳入最高20%的代偿性肝硬化患者根据HCV基因型/亚型以及是否存在肝硬化分层后，进行治疗方案的随机分组主要终点主要终点:SVR12Wk 0Wk 12Wk 36Wk 24SVR12SOF+RBV*SVR12SOF+RBV*SVR12SOF+RBV*n=10(7 GT 1b,3 GT 6)n=11(7 GT 1b,4 GT 6)n=10(6 GT 1b,4 GT 6)Wk 16Wk 28在香港进行的临床研究在香港进行的临床研究SOF+RBV治疗治疗 HCV 基因基因1型或型或6型感染患者型感染患者在香港进行的临床研究在香港进行的临床研究SOF+RBV治疗治疗 HCV 基因基因1型或型或6型感染

17、患者型感染患者Lai,APASL,2015,Poster#1975根据基因型和是否存在肝硬化分组的根据基因型和是否存在肝硬化分组的SVR12GT 1GT 61 relapse0/0N/A是否有肝硬化是否有肝硬化0/0N/A是否有肝硬化是否有肝硬化Patients(%)Patients(%)12 周16 周24 周SOF+RBV采用采用SOF+RBV方案治疗香港方案治疗香港HCV GT 1，6感染患者，可实现高感染患者，可实现高SVR日本、韩国和台湾日本、韩国和台湾2项项3期临床研究的汇总分析期临床研究的汇总分析SOF+RBV 12周方案治疗周方案治疗 HCV 基因基因2型感染患者型感染患者Om

18、ata,APASL 2016,O-010初治初治n=238经治经治n=131总体总体N=369平均年龄，岁(范围)54(2282)57(2975)55(2282)年龄 65 岁,n(%)44(18)32(24)76(21)男,n(%)92(39)72(55)164(44)平均 BMI,kg/m2(范围)24(1737)25(1737)24(1737)BMI 25 kg/m2,n(%)82(34)61(47)143(39)HCV GT 2a,n(%)182(76)91(69)273(74)HCV GT 2b,n(%)56(24)40(31)96(26)肝硬化,n(%)18(8)25(19)43(

19、12)SOF+RBV周周 0 周周 12 周周 36周周 24初治，初治，n=238SOF+RBVSVR24经治，经治，n=131SVR12日本、韩国和台湾日本、韩国和台湾2项项3期临床研究的汇总分析期临床研究的汇总分析SOF+RBV 12周方案治疗周方案治疗 HCV 基因基因2型感染患者型感染患者误差线代表95%置信区间(CIs).Omata,APASL 2016,O-010n无论既往治疗史如何，SVR12率均较高n根据肝硬化状态或年龄进行亚组分析，疗效未见有临床意义的差异n实现SVR12后，无患者复发巴基斯坦真实世界研究巴基斯坦真实世界研究SOF+RBVPegIFN治疗治疗 HCV 基因基

20、因3型感染患者型感染患者Yousaf,APASL 2017,OP009n1375例 HCV 基因3 感染的非肝硬化患者，选择接受SOF+PegIFN+RBV 12周或 SOF+RBV 24周方案进行治疗 安全性：最常见的AEs是头痛、贫血、乏力，含IFN组中发生率更高基线特征基线特征N=1375年龄(岁),均值SD4813男,n(%)696(51)经治,n(%)885(65)HCV RNA(IU/ml),均值SD3.542.561224周周 0SOF+PegIFN+RBV SVR12n=526SOF+RBV SVR12n=847n巴基斯坦真实世界研究中，采用SOF+RBVPegIFN 方案治疗

21、HCV 基因3型感染的非肝硬化患者显示出高SVR12 总体 男性 女性 年龄小于40 年龄大于40 TN TE丙型肝炎治疗优选方案的丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征个关键特征Wei L,Lok A.Gastroenterology.2014;246:1145-1150.高效泛基因型90%SVR12安全性耐受性好AEs发生率低因AEs导致的 停药率低方便无需基线耐药检测药物相互作用少适用人群广泛难治人群特殊人群Wei L,et.APASL 2017 OP-242患者,例(%)SOF+PEG/RBV12周n=130SOF+RBV24周n=195SOF+RBV12周n=64整体安全性AEs122(

22、94)149(76)53(83)34级 AE14(11)5(3)1(2)SAE5(4)4(2)1(2)因AE导致的D/C 1(1)1(1)1(2)死亡001*(2)实验室检查值异常34级35(27)31(16)1(2)Hb 10 g/dL 24(18)18(9)4(6)Hb 8.5 g/dL1(90%SVR12安全性耐受性好AEs发生率低因AEs导致的 停药率低方便无需基线耐药检测药物相互作用少适用人群广泛难治人群特殊人群GT1b：NS5A抑制剂耐药相关变异抑制剂耐药相关变异(RASs)的流行率的流行率Wei L et al,APASL 2017,LB009Prevalence,%患者样本数患

23、者样本数地区中国大陆中国大陆日本日本台湾地区台湾地区韩国韩国印度印度NS5A3833418593112以以SOF为基础的方案在治疗过程中罕见产生为基础的方案在治疗过程中罕见产生S282T耐药相关变异耐药相关变异Gane,E et al.AASLD 2015 Oral 219*124例不能进行深度测序，其中77例进行了群体测序(没有检测到S282T)。n很少检测到治疗中发生的S282T变异n=12,012(采用以SOF为基础的治疗方案的临床研究）n=1025 例病毒学失败（1%）n=901*深度测序n=10 检出 S282T（90%SVR12安全性耐受性好AEs发生率低因AEs导致的 停药率低方

24、便无需基线耐药检测药物相互作用少适用人群广泛难治人群特殊人群NS5B 核苷类抑制剂（索磷布韦）的特点核苷类抑制剂（索磷布韦）的特点Kirby B,et al.AASLD 2013.Washington,DC.#1106.HCV特异性尿嘧啶核苷酸NS5B 聚合酶抑制剂（链终止剂）对HCV基因型1-6型具有强效抗病毒活性高耐药屏障-III期临床研究中中未见突变S282T每天一次，口服，400 mg片剂临床药理学特性良好-食物对其无影响-经肾脏清除-非肝脏CYP450 代谢-发生药物相互作用的可能性较小Sofosbuvir(prodrug)GS-461203(uridine-TP)PSI-7410(

25、uridine-DP)GS-331007(uridine)GS-606965(uridine-MP)GS-566500(M1 metabolite)GS-566500(M1 metabolite)GS-606965(uridine-MP)PlasmaHepatocyteSofosbuvir(prodrug)GS-331007(uridine)(-TP)urinary excretion(80%)临床常用药物与临床常用药物与DAA的相互作用的相互作用EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016;Journal of Hepatolog

26、y 2016 http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001(Accessed September 2016)n临床预期无明显相互作用潜在相互作用，有可能需要剂量调整，改变用药时间或需要额外监测不可同时服用.SOFLDV/SOFSOF/VELOBV/PTV/RTV+DSVGZR/EBRDCVSMV降脂药阿托伐他汀（Atorvastatin）nnnnn瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）nnnnn抗心律失常药胺碘酮（Amiodarone）n n n地高辛（Digoxin）n nn nn nn nn-受体阻滞剂阿替洛尔（Atenolol）比索洛尔（Biso

27、prolol）n nn钙通道阻滞剂氨氯地平（Amlodipine）nnnnnn地尔硫卓（Diltiazem）nnnnn抗高血压和心衰药物硝苯地平（Nifedipine）nnn阿利吉仑（Aliskiren）nnnn坎地沙坦（Candersartan）nnHIV 药物替诺福韦（Tenofovir）nn依非伟仑（Efavirenz）nn奈韦拉平（Nevirapine）n利匹韦林（Rilpivirine）n度鲁特韦（Dolutegravir）埃替格韦（Elvitegravir）/cobi/恩曲他滨/磷丙替诺福韦（TAF），E/C/F/TAFn日本日本HCV患者的合并症、联合用药和潜在患者的合并症、联合

28、用药和潜在DDITsutsumi et.al.APASL Annual Meeting,2017,#OP246n使用“医疗数据视觉”（Medical Data Vision）进行回顾性观察性队列研究(173,767例)平均年龄67.36岁，其中63.8为65岁以上的患者大多数日本HCV患者医疗记录显示具有合并症和服用多种药物（73至少1种以上处方）随着年龄增长，更多患者出现至少1例合并症（18-34岁年龄组为46.7，75岁以上组为86.9）DCV+ASV=达卡他韦+阿那匹韦;SOF+RBV=索磷布韦+利巴韦林;LDV/SOF 雷迪帕韦/索磷布韦;OBV/PTV/r=翁比他韦/帕利瑞韦/利托那

29、韦；GRZ+EBR=格佐普韦+艾尔巴韦20%6%13%31%11%62%56%66%78%56%0%20%40%60%80%100%DCV+ASVSOF+RBVLDV/SOFOBVPTV/rGZR+EBR所有所有HCV人群中每种人群中每种DAA治疗的潜在治疗的潜在DDI红色DDI：禁忌 琥珀色DDI：需要监测 注意：此幻灯目的是介绍注意：此幻灯目的是介绍DDI研究，研究，LDV/SOF及及GZR/EBR尚未在中国得到审批尚未在中国得到审批丙型肝炎治疗优选方案的丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征个关键特征Wei L,Lok A.Gastroenterology.2014;246:1145-115

30、0.高效泛基因型90%SVR12安全性耐受性好AEs发生率低因AEs导致的 停药率低方便无需基线耐药检测药物相互作用少适用人群广泛难治人群特殊人群DAA时代是否仍有难治人群？时代是否仍有难治人群？Roche.PEGASYS(peginterferon alfa-2a)SmPC,November 2016Ridruejo E,et al.Future Virology 2012;7:10891101;Zhu Y,Chen S.World J Gastroenterol 2013;19:896383;长效干扰素+利巴韦林时代干扰素适用干扰素耐受利巴韦林耐受无自免肝无严重肝损或失代偿肝硬化无严重心脏

31、疾患无妊娠无精神类疾患DAA时代可治疗更广泛人群HCV/HIV共感染青少年儿童器官移植肝肾功能严重受损基因3型尽管DAA拓展了治疗人群，但并不每一位患者都适用于DAA组合基于患者的个人情况，应由专业医师给于适当的建议DAA的问世拓展了慢丙肝治疗的人群局限性的问世拓展了慢丙肝治疗的人群局限性开放标签的开放标签的SOF+RBVSOF+RBV在初治和经治，有无肝硬化的青少年人群在初治和经治，有无肝硬化的青少年人群(12-17(12-17岁岁)中的疗效与安全性中的疗效与安全性Wirth,APASL 2017,PP1755HCV GT2SOF+RBV 12周周n=13HCV GT3SOF+RBV 24周

32、周n=39平均年龄,岁(范围)14(12-17)15(12-17)男性,n(%)8(62)23(59)白种人,n(%)11(85)36(92)基线HCV RNA载量 log10 IU/mL(范围)5.9(0.98)6.2(0.77)HCV基因型,n(%)2/2b/(2a/2c)6(46)/5(39)/2(15)03/3a01(3)/38(97)经治,n(%)09(23)肝硬化,n(%)无/未知4(31)/9(69)17(44)/22(56)IL28B CC,n(%)3(23)16(41)人口基线数据SOF为基础的为基础的DAA在青少年中的研究在青少年中的研究(试验设计试验设计)Wirth,AP

33、ASL 2017,PP175513/1338/3998/100患者,n(%)SOF+RBV12 周周n=13SOF+RBV24 周周n=39任何不良事件12(92)30(77)3到4级不良事件01(3)*严重不良事件00不良事件导致的停止用药00疗效SVR12安全性*3级不良事件:右肩外伤SVR12,%SOF+RBV(GT-2,3)SOF+RBV(GT-2,3)在青少年慢丙肝患者中在青少年慢丙肝患者中:显示了较好的疗效与安全性，耐受性显示了较好的疗效与安全性，耐受性 SOF为基础的为基础的DAA在青少年中的研究在青少年中的研究(疗效与安全性疗效与安全性)SOF+PEG/RBV 12 周SOF+

34、RBV 24 周SOF+RBV 12 周GT 1GT 6GT 2GT 359641201264492983132SVR12,%6265n 误差线代表的是95%置信区间Wei,APASL 2017,OP242SOF中国中国3期临床试验期临床试验Wei,APASL 2017,OP242SOF+RBV 24 周GT 359641201264492983132SVR12,%6265n 误差线代表的是95%置信区间SOF中国中国3期临床试验，期临床试验，SOF+RBV在在GT-3的疗效的疗效CTP:ChildTurcottePugh;DAA:direct-acting antiviral agent;H

35、CC:hepatocellular carcinoma2017 EASL Poster#Fri-250ASV PI China 2017Adapted from Asselah T,et al.J Hepatol 2014;61:1935 Viekira Pak PI USA 2016F0F1F2F3F4CTP AF4CTP BF4CTP CHCC含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，目前在肝硬化失代偿患者中禁忌使用含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，需密切监测ALT,总胆红素水平，注意药物引起肝硬化失代偿风险索华迪索华迪 不含不含NS3/4A蛋白酶抑制剂可用于肝功能蛋白酶抑制剂可用于肝功能失代偿患者失代偿

36、患者02436研究周数研究周数SOF 400 mg+RBV 4001200 mgSVR 12初治和经治初治和经治HCV复发患者复发患者 N=40以低剂量RBV 400 mg/d 起始之后逐渐加量,根据CrCl 和血红蛋白水平调整剂量Charlton M,et al.Gastroenterology 2015;148:10817.主要终点：肝移植后HCV复发患者的SVR12研究纳入标准：-肝移植6个月，150个月-CTP7，MELD17排除标准：泼尼松 5 mg/d关键基线特征：-55GT 1a，28GT 1b，15GT 3，3GT 4-88经治患者（26PI+PEG-IFN+RBV失败）-40

37、肝硬化F4级SOF+RBV对肝移植后对肝移植后HCV复发患者的复发患者的疗效研究疗效研究40/4038/38*29/4028/4028/40*两名患者由于不良事件（肝细胞癌和肺炎）而停止治疗，在第24周时没有收集HCV RNA血浆浓度。他们分别在治疗的第16周和第2周的随访中停止治疗，停药时HCV RNA 25 IU/mL。CsA，环孢素;LLOQ，定量下限（25 IU/mL）SOF+RBV 24周在肝移植后难治人群（包括肝硬化患者和经治患者）中达成了高SVR率复发不受RBV剂量或暴露的影响肝移植后HCV复发患者对SOF+RBV耐受性良好Charlton M,et al.Gastroenter

38、ology 2015;148:10817.SOF+RBV对肝移植后复发的患者有对肝移植后复发的患者有很好的很好的SVR12不良事件不良事件,n(%)SOF+RBV,N=40SAEs*6(15)因不良事件导致研究停药2(5)发生率 15%的不良事件 疲乏12(30)腹泻11(28)头痛10(25)关节痛9(23)恶心8(20)贫血8(20)咳嗽7(18)3-4级实验室检查异常级实验室检查异常,n(%)SOF+RBV,N=403级级11(28)4级级11(28)淋巴细胞(3级或4级)14(36)血红蛋白(3级)8(20)高血糖(3例3级;1例4级)4(10)白细胞计数(3级)3(8)胆红素血症(4

39、级)1(3)脂肪酶(4级)1(3)中性粒细胞(3级)1(3)AST(3级)1(3)*经评估与与SOF无关的SAE：腹水，发热（2例），黄疸，肺炎，尿路感染，关节积血，骨质疏松性骨折，错乱，幻觉；肝细胞癌和肺炎复发。AST，天冬氨酸转氨酶;SAE，严重不良事件。Charlton M,et al.Gastroenterology 2015;148:10817.SOF+RBV对肝移植后复发的患者对肝移植后复发的患者安全性良好安全性良好10028/42GT 1 SOF+RBV 24 周周76*020406080100PHOTON-14HCV/HIV87/11493/11283PHOTON-26HCV/

40、HIVGT 3SOF+RBV 24 周周94*020406080100PHOTON-14HCV/HIV16/17PHOTON-26HCV/HIV8893106GT 2SOF+RBV 12 周周9388020406080PHOTON-14HCV/HIV68/7323/268822/25PHOTON-26HCV/HIVSOF+RBV 对对HCV/HIV共感染患者具有共感染患者具有高治愈率高治愈率1.Lawitz E,et al.APASL 2013.Singapore.Oral#LB-02.2.Rodriguez-Torres M,et al.JAIDS 2015.ePub Ahead of Pr

41、int.3.Osinusi A,et al.JAMA.2013;310(8):804-811.4.Sulkowski M,et al.JAMA 2014;314(4):353-361.5.Zeuzem S,et al.N Engl J Med 2014;370:19932001.6.Orkin C,et al.APASL 2015.Istanbul,Turkey.Oral#1563总结总结Authors Last Name,Conference Name,Year,Presentation#n高效，安全高效，安全索华迪具有泛基因型、高治愈率、耐受性和安全性良好的特点索华迪+RBV治疗GT2型1

42、2周，治疗GT1，3，6型24周，SVR12达92-100%n方便方便索华迪基线耐药及治疗过程中产生的耐药均罕见，无需进行NS5B基线耐药检测索华迪独特的水解代谢机制使其药物相互作用很少n广泛的适用人群广泛的适用人群索华迪对青少年，基因3型，肝肾功能受损，肝移植及HCV/HIV共感染者均有很好的治愈率44丙型肝炎DAA药物找黄牛买托人代购出国就医丙肝-12周可治愈的新药基因型治疗方案治疗时间治愈率基因1型吉二代Or(SOV+DOC)12周94%基因2型索非布韦+达卡他韦12周98%基因3型索非布韦+达卡他韦24周94%基因4型吉二代Or(SOV+DOC)12周93%基因6型吉二代Or(SOV+

43、DOC)12周96%基因型治疗方案治疗时间治愈率基因1-6型吉三代12周99%以上吉二代：索非布韦+雷迪帕韦吉三代：索非布韦+维帕他韦46吉三代药物的相关临床数据结果 持续的病毒学应答12周（SVR12）：这是目前建议采用的丙肝彻底治愈的金标准。HCV Genotype9998991001009710041/4134/35116/116104/104117/118206/210618/624100806040200n/N=SVR12(%)All Pts1a1b245647吉三代药物的相关临床数据结果基因型患者类型治疗方案与疗程基因2型未经治疗，无肝硬化或有代偿性肝硬化（Child-Pugh A

44、级）索非布韦+达卡他韦，12周基因3型未经治疗，无肝硬化索非布韦+达卡他韦，24周基因3型经治疗，无肝硬化索非布韦+达卡他韦，12周丙肝-索非布韦+达卡他韦的用药指南注：3型的、未经治疗或经治疗的代偿性肝硬化患者，目前首推吉三代（见后），而不是索非布韦+达卡他韦；2型或3型的失代偿性肝硬化患者，目前首推吉三代+利巴韦林（见后），而不是索非布韦+达卡他韦。基因型患者类型治疗方案与疗程基因1型未经治疗，无肝硬化或有代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）吉二代，12周经治疗，无肝硬化吉二代，12周经治疗，有代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）吉二代，24周未经治疗或经治疗，有失代偿性肝硬化

45、（Child-Pugh 吉二代+利巴韦林，12周基因1型或4型未经治疗或经治疗，肝移植患者，无肝硬化或有代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）吉二代+利巴韦林，12周基因4型，5型或6型未经治疗或经治疗，无肝硬化或有代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）吉二代，12周丙肝-吉二代官方说明书的用药指南基因型患者类型治疗方案与疗程基因1-6型未经治疗或经治疗，无肝硬化或有代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）吉三代，12周基因1-6型未经治疗或经治疗，有失代偿性肝硬化（Child-Pugh B或C级）吉三代+利巴韦林，12周丙肝-吉三代官方说明书的用药指南注：基因型1-6型的患者，均可

46、使用吉三代药物治疗，一个疗程即可；基因型1-6型的患者，若伴有失代偿性肝硬化，需要吉三代联用利巴韦林治疗。51DAA药物使用时的注意事项（一）1.中华医学会肝病学分会丙型肝炎防治指南(2015年版)中国肝脏病杂志，2015(3)：19-35.服用方法（以吉三代为例）：每天一粒，固定时间服用。儿童/孕妇/哺乳期妇女：儿童患者疾病进展较缓慢且有自愈倾向；目前吉三代、吉二代等DAA药物尚未获得儿童（12岁以下）用药的适应证。因为其安全性和有效性未知，孕妇不建议使用DAA药物治疗；妇女在服药期间可以进行母乳喂养。肾损伤患者：如果患者的肾小球滤过率（GRF）30ml/min或处于终末期肾病，一般不能应用

47、DAA药物。52DAA药物使用时的注意事项（二）乙肝病毒再激活：患者在服药前，需要进行乙肝五项检查的筛查。若部分指标呈阳性，则在服药期间需要定期监测乙肝病毒量（HBV-DNA）。与其它药物的相互作用：DAA药物跟部分抗心律失常药（胺碘酮）、抗结核药（异烟肼、利福平等）、抗惊厥药（卡马西平、苯妥英钠等）、胃肠道药物（奥美拉唑、雷尼替丁等）、降血脂药（阿托伐他汀等）存在一定程度的药物相互作用。与中成药物/保肝护肝药物的相互作用：在服药期间，建议患者暂停使用一切保肝护肝类的中成药物，以及其它种类的中药。53DAA药物使用时的常见副作用 一个疗程吉三代药物治疗最常见（发生率10%）的副作用包括头痛和疲乏无力。一个疗程吉三代药物联用利巴韦林治疗最常见（发生率10%）的副作用包括疲乏无力、贫血、恶心、头痛、失眠与腹泻。服药服药8周后出周后出现现%服药服药12周后出周后出现现%服药服药24周后出周后出现现%Fatigue（疲乏）16%13%18%Headache（头痛）11%14%17%Nausea（恶心）6%7%9%Diarrhea（腹泻）4%3%7%Insomnia（失眠）3%5%6%The end Thank you!