B22型糖尿病发病机制和治疗课件.ppt

1、 2型糖尿病发病机制和治疗型糖尿病发病机制和治疗B-22型糖尿病发病机制和治疗型糖尿病发病机制和治疗 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 细胞功能衰退和胰岛素抵抗细胞功能衰退和胰岛素抵抗细胞功能衰退是细胞功能衰退是2型糖尿病发生和进展的主驱动力型糖尿病发生和进展的主驱动力 2型糖尿病的治疗原则型糖尿病的治疗原则 教育、饮食、运动、药物、监测教育、饮食、运动、药物、监测 早期、长期、综合、系统、个体化早期、长期、综合、系统、个体化2型糖尿病致病因素型糖尿病致病因素 哪些人容易患哪些人容易患2型糖尿病型糖尿病缺乏运动缺乏运动年龄：中老年年龄：中老年遗传易感性遗传易感性肥胖者肥胖者分娩过重婴儿分

2、娩过重婴儿（4公斤或以上）公斤或以上）的母亲的母亲正常糖代谢正常糖代谢葡萄糖葡萄糖血糖的来龙去脉血糖的来龙去脉血糖的来源血糖的来源碳水化合物的消化、吸收（血糖的主要来源）碳水化合物的消化、吸收（血糖的主要来源）肝糖原的分解（空腹血糖的直接来源）肝糖原的分解（空腹血糖的直接来源）血糖的去路血糖的去路氧化分解功能（血糖的主要去路）氧化分解功能（血糖的主要去路）合成糖原（糖的存储形式）合成糖原（糖的存储形式）转化为脂肪和非必需氨基酸转化为脂肪和非必需氨基酸血糖过高从尿液排出血糖过高从尿液排出 胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少增加肝糖原分解成葡萄糖增加肝糖原分解成葡萄糖增加糖原异生增加糖原异生 血糖正常血

3、糖正常血糖上升血糖上升血糖下降血糖下降胰岛素分泌增加胰岛素分泌增加增加肌肉和脂肪组织对葡萄增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取糖的摄取减少肝脏生成葡萄糖减少肝脏生成葡萄糖血糖正常血糖正常血糖的调节血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动血糖的调节血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:0022 mmol/L(400 mg/dL)17 mmol/L(300 mg/dL)11 mmol/L(200 mg/dL)5.5 mmol/L(100 mg/dL)糖

4、尿病正常Polonsky,et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.血糖的调节血糖的调节激素激素降糖激素胰岛素升糖激素胰高血糖素肾上腺糖皮质激素肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素生长激素甲状腺素器官器官肝脏、神经系统、内分泌系统正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动2型糖尿病根本病因：型糖尿病根本病因：胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和-细胞功能不全细胞功能不全De Fronzo J.Diabetes 1998;37:667687.2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖生成肝糖生成 葡萄糖摄取葡萄糖摄取-细胞功能紊乱细胞功能紊

5、乱胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损 遗传易感性及环境因素遗传易感性及环境因素肥胖肥胖,久坐的生活方式久坐的生活方式胰岛素的结构胰岛素的结构B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrT

6、hrProLysThr151015202530SSSSss胰岛素的生物合成胰岛素的生物合成胰岛素胰岛素结构基因结构基因MRNA前前胰岛素原胰岛素原(109个个氨基酸氨基酸)翻译翻译胰岛素原胰岛素原(86个个氨基酸氨基酸)内质网内质网折叠折叠锌锌-胰岛素胰岛素原原六聚体六聚体锌锌-胰岛素六聚体胰岛素六聚体胰蛋白酶、羧肽酶胰蛋白酶、羧肽酶高尔基体高尔基体酶酶C肽肽(31个个氨基酸氨基酸)胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定总很难区分开。胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定总很难区分开。2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足。型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降

7、糖作用的胰岛素并不充足。高尔基体高尔基体胰岛素的分泌胰岛素的分泌葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-P代谢代谢信号信号ATPADPK+ATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流正常胰岛素生物活性碳水化合物碳水化合物 肝糖产生肝糖产生、糖利用、糖利用、糖原合成糖原合成脂脂 质质脂解作用脂解作用、FFA 、甘油三脂甘油三脂、HDL-C、TG蛋白质蛋白质载脂蛋白分解载脂蛋白分解、糖异生糖异生、氨基酸、氨基酸、蛋白质合成蛋白质合成嘌嘌 呤呤尿酸清除率尿酸清除率、尿酸生成、尿酸生成胰岛素的代谢作用胰岛素的代谢作用朱禧星.现代

8、糖尿病学 第一版 35.胰岛素的非代谢作用胰岛素的非代谢作用正常胰岛素生物活性正常胰岛素生物活性血管舒张血管舒张NO释放释放、eNOS表达表达血小板抑制血小板抑制血小板血小板NO释放释放、cAMP 抗炎作用抗炎作用NFB、IB、MCP、ICAM1、CRP 抗栓作用抗栓作用TF抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化ApoE/IRS-2/IRS-1 纤溶活性增强纤溶活性增强PAI-1 抗氧化抗氧化ROS 生成生成保护心脏保护心脏抗心肌细胞凋亡抗心肌细胞凋亡Dandona P,et al.Circulation,2005,111:1448-1454胰岛素的分泌曲线胰岛素的分泌曲线 胰岛素胰岛素浓度浓度（U/m

9、L)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者非糖尿病肥胖者2 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人1 1型糖尿病型糖尿病0时间（小时）时间（小时）朱禧星.现代糖尿病学 第一版 35.2型糖尿病致病机制型糖尿病致病机制 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素胰岛素(分泌分泌)缺陷缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态胰岛素分泌胰岛素分泌高葡萄糖水平第1相第2相基值05 分钟时间1997 B

10、ackwell Science Ltd.胰岛素分泌波动小而不规则胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不两餐间不能恢复到基础状态能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏晚期胰岛素的分泌缺乏2型型糖尿病患者胰岛素分泌特点糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素抵抗胰岛素抵抗 靶组织对循环胰岛素反应的降低靶组织对循环胰岛素反应的降低葡萄糖葡萄糖胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷脂肪酸脂肪酸过度释放过度释放葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减

11、少葡萄糖葡萄糖过度生成过度生成碳水化合物碳水化合物胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素胰岛素朱禧星.现代糖尿病学 第一版 35.Burger HG,et al.2001.Diabetes Mellitus,Carbohydrate Metabolism,and Lipid Disorders.In Endocrinology.4th ed.Originally published in Type 2 Diabetes BASICS.International Diabetes Center,Minneapolis,2000.胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞功能紊乱细胞功能紊乱在在2型糖尿病进程中作用型糖尿

12、病进程中作用血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250-10-5051015202530糖尿病进程（年）糖尿病进程（年）相关功能相关功能(%)空腹血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗餐后血糖餐后血糖胰岛素分泌胰岛素分泌（细胞功能）细胞功能）临床确诊临床确诊糖尿病糖尿病 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制 1997；131156,胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分分 泌泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型糖尿病糖尿病 糖

13、耐量低减糖耐量低减 血糖代谢受损血糖代谢受损 正常糖代谢正常糖代谢 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷2型糖尿病的发病机制中型糖尿病的发病机制中谁主沉浮？谁主沉浮？胰岛素胰岛素抵抵 抗抗细胞细胞衰衰 退退细胞功能衰退细胞功能衰退 2型糖尿病发生和进展的主驱动力型糖尿病发生和进展的主驱动力Bagust A,Beale S.QJM 2003;96:2818.810年内饮食治疗失败57年内饮食治疗24年内饮食治疗失败10年内饮食治疗未失败6050403020100151050510-细胞功能细胞功能(HOMA%B)诊断糖尿病的时间(年)缓慢减

14、退阶段缓慢减退阶段2%/年年快速减退阶段快速减退阶段18%/年年多因素促使多因素促使细胞功能衰退细胞功能衰退高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白糖化蛋白糖化胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂毒性脂毒性GLK 和其他和其他 MODY变异变异细胞凋亡细胞凋亡?LADA胰淀粉样变胰淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets.2002;3:203-221.-细胞细胞糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗药物药物饮食饮食运动运动糖尿病监测糖尿病监测糖尿病糖尿病糖尿病教育糖尿病教育早期治疗；长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗早期治疗；长期治疗；综合治疗；

15、系统治疗；个体化治疗胰岛移植胰岛移植基因治疗基因治疗糖尿病的饮食治疗糖尿病的饮食治疗中国居民膳食指南 饮食治疗原则饮食治疗原则 总量控制总量控制 多样化多样化 多饮水，少喝酒多饮水，少喝酒 定时定量进餐，与用药时间匹配定时定量进餐，与用药时间匹配 饮食量，劳动强度，药量三者匹配饮食量，劳动强度，药量三者匹配 可分餐，以降低餐后血糖可分餐，以降低餐后血糖 贵在坚持贵在坚持 平衡膳食平衡膳食饮食处方饮食处方一、计算您需要的能量：一、计算您需要的能量：以身高为基础以身高为基础 理想体重（kg）身高（身高（cm）1000.9 或或 身高（身高（cm）105 兼顾体能消耗兼顾体能消耗 根据平时的体能消耗

16、，选择所需能量 衡量肥胖程度衡量肥胖程度体重指数（体重指数（BMI）体重（体重（kg）/身高（身高（cm）2肥胖程度肥胖程度B M I 正正 常常18.522.9超超 重重2324.9肥肥 胖胖2529.9重度肥胖重度肥胖30能能 量量 计计 算算 体型体型体力劳动体力劳动体重过重体重过重标准体重标准体重体重不足体重不足10%10%10%卧卧 床床20202530轻轻 度度20253035中中 度度303540重重 度度354045每公斤理想体重所需的热能（千卡）每公斤理想体重所需的热能（千卡）谷类谷类乳类乳类水果水果蔬菜蔬菜肉类肉类油脂油脂简易食物交换简易食物交换饮食秘诀饮食秘诀粗粗 粮粮

17、豆豆 ，菜，菜 果果 奶；奶；肉肉 鱼鱼 蛋蛋 ，细，细 安安 排；排；食食 多多 样样 ，求，求 均均 衡；衡；免免 饥饥 饿饿 ，纤，纤 维维 增；增；淡淡 食食 益益 ，高，高 粱粱 损；损；选选 水水 果果 ，餐，餐 前前 进。进。糖尿病的运动治疗糖尿病的运动治疗降低血糖降低血糖提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性降低血脂降低血脂减轻体重减轻体重改善机体各系统生理功能改善机体各系统生理功能运动三步曲运动三步曲序幕序幕（热身期）（热身期）5-105-10分钟分钟 发展和高潮发展和高潮（有氧运动期）（有氧运动期）30-6030-60分钟分钟 尾声尾声（放松期）（放松期）5-105-10分钟分钟

18、运动三法则运动三法则持之以恒、量力而行、循序渐进持之以恒、量力而行、循序渐进 能能 量量 消消 耗耗（kcal/min）运动方式运动方式2 2.5轻体力家务劳动、逛商店、散步（轻体力家务劳动、逛商店、散步（30-3530-35步步/分钟）分钟）2.5 4散步（散步（70-8070-80步步/分钟）、打太极拳分钟）、打太极拳4 5.5中等家务劳动、快走（中等家务劳动、快走（80-10080-100步步/分钟）、跳舞、分钟）、跳舞、骑车（骑车（1010公里公里/小时）小时）5.5 7慢跑（慢跑（100-120100-120步步/分钟）、室外劳作、打羽毛球、分钟）、室外劳作、打羽毛球、上楼上楼7 8

19、跑步（跑步（150150步步/分钟）、骑车（分钟）、骑车（1818公里公里/小时）、游小时）、游泳、踢球、打篮球泳、踢球、打篮球新的治疗药物层出不穷新的治疗药物层出不穷双胍类双胍类动物胰岛素动物胰岛素纯化胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和人胰岛素和半合成胰岛素半合成胰岛素磺脲类磺脲类甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮匹格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯

20、酸类氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）（苯甲酸衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲双胍二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s谷赖胰岛素谷赖胰岛素 葡萄糖输出葡萄糖输出 胰岛素抵抗胰岛素抵抗双胍类双胍类 胰岛素分泌胰岛素分泌磺脲类磺脲类/氯茴苯酸类氯茴苯酸类 碳水化合物碳水化合物分解分解/吸收吸收-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胰岛素抵抗胰岛素抵抗噻唑烷二酮噻唑烷二酮1Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl.1):S32S40.2Nattrass M&Bailey CJ.Baillieres Best Prac

21、t Res Clin Endocrinol Metab 1999;13:309329.2型糖尿病的口服降糖药型糖尿病的口服降糖药 Nature Medicine 2006，12（1），7580全球口服降糖药市场的发展趋势全球口服降糖药市场的发展趋势口服降糖药的选择口服降糖药的选择 总结总结双胍类双胍类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂格列酮类格列酮类使用使用肥胖高血脂胰岛素抵抗胰岛素缺乏FBG250mg/dL随机血糖300mg/dL胰岛素缺乏饮食不规律肾功能不全餐后高血糖肥胖胰岛素抵抗副作用副作用及禁忌及禁忌乳酸酸中毒心力衰竭缺氧低血糖体重增加低血糖体重增加胃肠道反应心血管

22、疾病肝脏疾病降低降低AIC 1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0Caulfield MT,OBrien KD.Clin Diabetes.2002;20:81-84.Lebovitz HE.Endocrinol Metab Clin North Am.2001;30:909-933.Bell DSH.South Med J.2002;95:24-29.Nathan DM.N Engl J Med.2002;347:1342-1349.2023-1-12不同胰岛素的药效动力学不同胰岛素的药效动力学时间（小时）时间（小时）特慢效胰岛素锌悬特慢效胰岛素锌悬液液4.0

23、3.02.01.0024201612840 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/min mol/kg/minNPH胰岛素皮下注射胰岛素皮下注射Lepore M et al.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病型糖尿病n20甘精胰岛素甘精胰岛素胰岛素泵胰岛素泵持续皮下输注持续皮下输注2023-1-12各种胰岛素的作用时间各种胰岛素的作用时间时间（小时）时间（小时）正规胰岛素，正规胰岛素，6-10 hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素中效低精蛋白锌胰岛素）,10-20 h 门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效），门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效），4-6 h甘精胰岛素甘

24、精胰岛素,24 h246810121416182022240长效胰岛素，16-20 hLepore M et al.Diabetes.2000;49:2142-2148.相对胰岛素作用相对胰岛素作用*P=.011 磺脲类 胰岛素 vs 单独胰岛素;P.00011 胰岛素或磺脲类 胰岛素 vs 传统血糖控制策略;P=.0066 磺脲类 胰岛素 vs 单独用胰岛素.中位数中位数 A1C(IQR):7.6%(6.8-8.7)7.1%(6.2-8.0)6.6%(6.0-7.6)第第6年时达到年时达到A1C 60%NA49%1年年50%5y胰岛移植胰岛移植适应证适应证 1型糖尿病合并终末期肾脏疾病，接受

25、或准备接受肾移植型糖尿病合并终末期肾脏疾病，接受或准备接受肾移植 对于没有肾功能衰竭的患者，应为经常发生严重急性代谢并发症的对于没有肾功能衰竭的患者，应为经常发生严重急性代谢并发症的情况或精神障碍不能正常使用胰岛素治疗的人情况或精神障碍不能正常使用胰岛素治疗的人禁忌禁忌 严重心脏病严重心脏病 严重的精神障碍，依从性差或酗酒严重的精神障碍，依从性差或酗酒 感染活动期或患有恶性肿瘤感染活动期或患有恶性肿瘤 体重大于理想体重体重大于理想体重25以上以上 有内源性胰岛素分泌的证据，如有内源性胰岛素分泌的证据，如2型糖尿病型糖尿病 吸烟吸烟 妊娠期或准备妊娠妊娠期或准备妊娠ADA(1992)Positi

26、on statement on pancreas transplantation for patients with diabetes mellitus.Diabetes Care 15:1673葡萄糖调节胰岛素的分泌葡萄糖葡萄糖代谢信号细胞胰岛素原多基因治疗多基因治疗普及糖尿病教育普及糖尿病教育多多 学学 一一 点点 儿儿 重视糖尿病教育重视糖尿病教育 少少 吃吃 一一 点点 儿儿 重视饮食管住嘴重视饮食管住嘴 勤勤 动动 一一 点点 儿儿 重视运动迈开腿重视运动迈开腿放放 松松 一一 点点 儿儿 重视心情常乐观重视心情常乐观药药 用用 一一 点点 儿儿 遵医嘱防并发症遵医嘱防并发症牢记五个

27、点牢记五个点加强血糖监测加强血糖监测全球专家共识全球专家共识:常规自我监测血糖常规自我监测血糖 +每每3 3个月一次个月一次HbAHbA1C1C监测监测Del Prato S,et al.Int J Clin Pract 2005;59:13451355.HbA1C总结总结综合治疗的基本要求综合治疗的基本要求饮食控制为基础饮食控制为基础，终身如日；终身如日；运动锻炼要适宜运动锻炼要适宜，贵在坚持；贵在坚持；药物治疗讲效果药物治疗讲效果，治必达标；治必达标；血糖监测务必做血糖监测务必做，合理调控；合理调控；患者教育要普及患者教育要普及，助其成医。助其成医。A WORLD WITHOUT DIABETES