EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗课件.ppt

1、江苏省人民医院江苏省人民医院EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗江苏省人民医院江苏省人民医院主 要 内 容肺癌精准医学的定义与现状EGFR突变阳性mNSCLC一线治疗AZD9291带来的临床实践新探索江苏省人民医院江苏省人民医院什么是精准医学精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者

2、进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。Jameson JL,Longo DL.N Engl J Med 2015;372(23):2229-2234.江苏省人民医院江苏省人民医院精准医疗的提出是由许多疾病的异质性本质所驱动的。新的诊断检测手段对疾病进行了重新分类，对疾病的治疗和预后判断具有重要意义。当可获得靶向治疗时，临床研究可评估疗效、安全性和性价比，从而推动临床指南的修改。临床执行需要得到注册机构、支付方、医师和患者的共同接受。异质性疾病新的诊断检测根据对预后的影响对疾病重新分类A型;B型;C型新的靶向治疗临床研究结果安全性费用临床指南临床执行支付方采纳患者的接受医师和健康体

3、系的接受精准医学时代的诊疗流程江苏省人民医院江苏省人民医院一项回顾性研究：2005-2013年在ClinicalTrials注册的干预性肿瘤临床研究中药物精准治疗所占比例*由于可获得的研究数据仅3个月，因此，并未展示2005年的数据*2013年年华数据，从数据获得之日进行删失分析(2013年5月22日)2013201220112010200920082007200625%20%15%10%5%0%精准医学研究：以患者基因异常改变为入组标准Roper N,et al.Cancer Treat Rev 2015;41(5):385-390.16%11%3%江苏省人民医院江苏省人民医院基因指导下的精

4、准医学延长肺癌患者的OS279例(28%)伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究938例具有临床随访和治疗数据的患者的中位生存时间Johnson BE,et al,2013 ASCO Abstract 8019.中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P0.0001 在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长 多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究江苏省人民医院江苏省人民医院肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合精确诊断

5、 靶向治疗分子靶点药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP 26113,ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib,TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,M

6、PDL3280AHSP 90.Ganetespib江苏省人民医院江苏省人民医院明确靶点是靶向治疗的基础EGFR依然是亚裔人群肺腺癌最常见的驱动基因PIONEER Study Group,J Thoracic Oncol 2013.Wu YL,et al.2012 PLoS ONE 7(6):e40109.亚洲(n=1482)IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗Tony Mok et al N Engl J Med 2009江苏省人民医院江苏省人民医院第一代TKI一线治疗EGFR基因突变阳性患者的疗效研究研究N(EGFR m+)EGFR突变类型突变类型ORR(%)PFS(月月)HR PFSIP

7、ASS26119Del/L858R+other(8%)71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.

8、37LUX-LUNG 330819Del/L858R+other(11%)61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R+other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO

9、 2013第一代第一代 TKI一线治疗敏感突变患者的一线治疗敏感突变患者的 mPFS：8-11个月个月 江苏省人民医院江苏省人民医院在NCCN指南中，单药TKI被列为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗对于明确的突变阳性患者，（包括19DEL及L858R）指南推荐首选TKI治疗江苏省人民医院江苏省人民医院EGFR突变阳性人群的疗效能否进一步提高？mPFS：6个月mPFS：11个月 非选择性人群：含铂双药化疗EGFR 敏感突变人群：EGFR TKI治疗Chen,et al.Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al

10、.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.EGFR 敏感突变人群：？mPFS：？：？江苏省人民医院江苏省人民医院对于所有类型EGFR基因突变阳性患者治疗策略TKI单药治疗化疗与TKI联合或间插治疗TKI联合抗血管生成标准治疗方案 新的治疗方案探索第三代TKI治疗江苏省人民医院江苏

11、省人民医院EGFR-TKI与抗VEGF单抗联合JO25567研究主要终点：PFS(RECIST v1.1，独立审查)次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性探索性终点：生物标记物评估分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型EB联合：厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗 15mg/kg q3w(n=75)E单药：厄洛替尼 150mg qd(n=75)未接受过化疗 IIIB/IV期或术后复发 非鳞状NSCLC EGFR突变外显子19缺失外显子21 L858R突变 20岁 PS 0-1 无脑转移RPDPDInoue A,et al.2014 ASCO Abstract TPS8131.江

12、苏省人民医院江苏省人民医院主要终点：PFSEB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0Inoue A,et al.2014 ASCO Abstract TPS8131.在没有包含细胞毒性药物的一线方案中，在没有包含细胞毒性药物的一线方案中，A+T的的PFS首次历史性地达到首次历史性地达到16个月个月 江苏省人民医院江苏省人民医院客观肿瘤缓解EB(n=75)E(n=77)P值值CR(%)41-PR(%)6562-S

13、D(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177中位缓解持续时间：EB组13.3个月 vs.E组9.3个月自基线肿瘤体积变化(%)敏感(CR或PR)不敏感(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基线肿瘤体积变化(%)EB联合E单药Inoue A,et al.2014 ASCO Abstract TPS8131.江苏省人民医院江苏省人民医院化疗联合第一代TKI：一项来自中国的研究Han,et al.2016 ELCC Abstract化疗方案：培美曲塞+卡铂

14、江苏省人民医院江苏省人民医院.主要终点：PFSA组化疗+易瑞沙组PFS达到18.83个月，客观有效率82.5%，患者获益明显Han,et al.2016 ELCC Abstract江苏省人民医院江苏省人民医院FAST-ACT2：EGFR-TKI与化疗交替治疗主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、

15、化疗方案研究后Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.江苏省人民医院江苏省人民医院FASTACT-2：EGFR突变阳性亚组患者的PFS和OS 1.00.80.60.40.20时间(月)估算PFS1.00.80.60.40.20时间(月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.48(0.270.84)p=0.0092GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.25(0.160.39)p0.0001RR:83.7%vs.14.6

16、%PFSOSMok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.EGFR突变亚组显示了生存获益，PFS达到16.8m，化疗期间加入TKI间插治疗带来获益江苏省人民医院江苏省人民医院尽管以TKI为基础的联合用药显著改善PFS，但单药TKI的一线标准治疗地位依然不可撼动！江苏省人民医院江苏省人民医院问题：一线TKI进展后，有1/3以上的患者错过了二线化疗的机会临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL10

17、0%52%100%64%Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract#7521;Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.Zhou C.et al.2012 ASCO Abstract#7520.原因：一线TKI治疗后快速进展，毒副反应不能耐受，江苏省人民医院江苏省人民医院2014中国单中心回顾性研究：真实临床实践N=203EGFR突变患者病理学确诊为晚期NSCLC至少有一个可测量病灶EGFR活化突变(外显子19缺失&L858R)EGFR-TKI化疗化疗EGFR-TKI一线二线N=68N=135Zeng Z,et al.Lung C

18、ancer 2014.一线化疗组：6.9个月二线化疗组：3.9个月1.00.80.60.40.20.00.010.020.030.040.0时间(月)PFS一线TKI：中位PFS 11.0个月二线TKI：中位PFS 10.2个月1.00.80.60.40.20.00.0 10.0 20.0 30.0 40.0时间(月)PFSP=0.670P0.001一线化疗 vs.二线化疗一线TKI vs.二线TKI江苏省人民医院江苏省人民医院EGFR突变患者生存：真实临床实践分析0.05.010.015.020.0 25.030.035.031.7m23.5mEGFR-TKI化疗其他研究组一线TKI二线化疗

19、对照组一线化疗二线TKI11.03.98.66.910.214.6月Zeng Z,et al.Lung Cancer 2014.一线化疗二线TKI组：31.7个月一线TKI二线化疗组：23.5个月0.020.040.060.080.0100.0时间(月)1.00.80.60.40.20.0OSP0.001部分一线TKI治疗的患者在影像学PD后，继续使用TKI直至临床PD，使得能够接受二线化疗的患者减少且一般状况恶化，二线化疗疗效差于一线化疗！江苏省人民医院江苏省人民医院以AZD9291为代表的第三代EGFR-TKI的出现，能否改变现有的临床实践？江苏省人民医院江苏省人民医院目前已公布数据的第三

20、代EGFR-TKI25Sample SizeRR(%)AZD929160(1st line)70CO168618649EGF8165754.5HM617133254.8ASP82733080Avitinib79(Phase I)ongoingRamalingam SS,et al.2015 ASCO Abstract 8000Ross D,et al.2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH,et al.2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW,et al.2015 ASCO Abstract 8013.Park K,et al.2015

21、ASCO Abstract 8084Goto Y,et al.2015 ASCO Abstract 8014江苏省人民医院江苏省人民医院AZD9291一线AURA研究全球I期剂量爬坡/扩大队列研究设计一线研究队列的主要研究终点：AZD9291（80mg/160mg）一线用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性关键入组标准：l 局部进展或转移的NSCLCl未经治疗l疾病可评估l经中心检验EGFRm+关键排除标准：lILD史l有症状的脑转移Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07江苏省人民医院江苏省人民医院AURA一线队列基线特征60例服用AZD9291（80mg3

22、0例，160mg30例）的患者进行疗效评估截止到2015年8月1日，中位RECIST随访时间为12.3个月（80mg13.7个月，160mg12.3个月）44例（73%）目前仍在接受治疗160mg组有24例（包括2/24例进展后继续治疗）80mg组有20例（包括3/20例进展后继续治疗）Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07江苏省人民医院江苏省人民医院AZD9291一线研究不良事件汇总Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07不良事件种类，所有原因80mgN=30n

23、(%)160mgN=30n(%)总计N=60N(%)任何AE30(100)30(100)60(100)任何3级不良事件11(37)14(47)25(42)任何致死性不良事件000任何致剂量中断的不良事件6(20)8(27)14(23)任何致剂量降低的不良事件3(10)14(47)17(28)任何致治疗终止的不良事件4(13)2(7)6(10)任何严重不良事件9(30)7(23)16(27)不良事件种类,药物相关性任何不良事件29(97)30(100)59(98)任何3级不良事件4(13)6(20)10(17)任何致治疗终止的不良事件2(7)1(3)3(5)任何严重不良事件4(13)1(3)5(

24、8)注:80mg剂量组的3例患者发生单次减量至40mg；160mg剂量组的12/13例患者发生单次减量至80mg；一例患者2次减量，第一次至80mg，第二次至40mg 江苏省人民医院江苏省人民医院AZD9291一线队列中不同剂量组的抑瘤效果Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07江苏省人民医院江苏省人民医院AZD9291一线研究的DoR&PFS（研究者评估）注：数据录入截止时间：2015年8月1日对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察反应持续时间是距离第一次有记录的反应到Recist评估出现进展或死亡的时间Suresh S.,et al.2015 WCL

25、C MINI16.072016年第六届欧洲肺癌大会(ELCC 2016)AURA研究更新数据：随访16个月，160mg组平均的无疾病进展时间是19.3个月，而80mg组还没达到，77%的病人肿瘤明显缩小！江苏省人民医院江苏省人民医院结 论 AZD9291在未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC患者中显示令人鼓舞的临床疗效和良好的耐受性，临床疗效令人鼓舞 III期FLAURA研究（NCT02296125）正在研究中，比较AZD9291 80mg每日一次剂量组对比目前的第一代EGFR-TKI一线标准治疗用于未经治疗的EGFRm+晚期NSCLCSuresh S.,et al.2015 WCLC MIN

26、I16.07江苏省人民医院江苏省人民医院FLAURA研究设计入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者分层因素：亚洲/非亚洲人群；19/21外显子突变AZD9291（80mg QD po）标准剂量标准剂量TKIs吉非替尼（吉非替尼（250mg po qd）或厄洛替尼）或厄洛替尼（150mg po，qd）每6周以RECIST 1.1标准评估对照组进展后可使用AZD 9291主要观察终点：PFSS.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.随机1：1分组期待后续结果：AZD9291能否取代第一代TKI的一线标准地位？江苏省人民医院江苏省人民医院AZD929

27、1的耐药机制67例AZD9291耐药病人ctDNA检测：其中15例（22%）同时检测出C797S和T790M，与L858R突变相比，C797S 在19外显子突变患者中更常见(13/43,30%vs 2/24,8%,p=0.06)Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC MINI 17.07 江苏省人民医院江苏省人民医院通过NGS发现C797S突变为AZD9291的获得性耐药突变Thress et al,Nat Med.2015,doi:10.1038/dm.3854江苏省人民医院江苏省人民医院AZD9291耐药发现T790M消失48%的患者（32/67）血浆中没有检测到T790M，提示可能存在其他耐药机制一些检测不到T790M的患者敏感突变丰度极低，因此不排除漏检Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC MINI 17.07 江苏省人民医院江苏省人民医院AZD9291耐药的其他机制HER2 扩增MET扩增BRAF V600E突变细胞类型向SCLC转变其它应对策略再次病理活检寻找耐药的分子机制换用细胞毒性药物化疗联合或换用其它靶向药物江苏省人民医院江苏省人民医院