慢乙肝肝硬化治疗新策略课件.ppt

1、慢乙肝肝硬化抗病毒治疗策略新进展慢乙肝肝硬化抗病毒治疗策略新进展复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院 张文宏张文宏NORMAL BIOPSYBIOPSY OF CIRRHOSIS肝纤维化肝纤维化 肝纤维化：肝脏内弥漫性纤维结缔组织沉积，是对炎症坏死等组织的修复反应现代生化学角度：肝脏细胞外基质合成增加和降解减少所致ECM过度沉积细胞生物学：产生胶原的肝脏间质细胞被激活从而发生增生并合成分泌大量ECM分子生物学角度：各种细胞因子导致的基因表达调节异常，即ECM基因表达增强，降解ECM的酶类基因表达下调与晚期肝纤维化有关的肝脏结构改变与晚期肝纤维化有关的肝脏结构改变Adapted from B

2、ataller R&Brenner DA.J Clin Invest.2005;115:209-18.正常肝脏正常肝脏晚期纤维化晚期纤维化慢性肝损伤慢性肝损伤肝细胞肝细胞肝脏星状细胞肝脏星状细胞窦状内皮细胞窦状内皮细胞枯否氏细胞枯否氏细胞血流阻力正常的血窦腔血流阻力正常的血窦腔浸润淋巴细胞浸润淋巴细胞细胞外基质蛋白细胞外基质蛋白凋亡的肝细胞凋亡的肝细胞活化的枯否氏细胞活化的枯否氏细胞血流阻力增加的血窦腔血流阻力增加的血窦腔过去过去2020年对肝纤维化的研究揭示了许多年对肝纤维化的研究揭示了许多潜在的新型治疗靶点，我们需要将获得的信息潜在的新型治疗靶点，我们需要将获得的信息转变为临床有用的产品。

3、转变为临床有用的产品。FRIEDMAN ET AL.HEPATOLOGY 2007;45:242-249评价一个药物治疗肝病效果的最直接、评价一个药物治疗肝病效果的最直接、最严谨的方法是组织学的改善（晚期和罕见临最严谨的方法是组织学的改善（晚期和罕见临床疾病例外）。床疾病例外）。Hugo E.Gallo-Torre (USFDA)肝活检尚不完美，但至少现在仍是评价肝活检尚不完美，但至少现在仍是评价纤维化的最佳。纤维化的最佳。FRIEDMAN ET AL.HEPATOLOGY 2007;45:242-249中国与国际标准中国与国际标准中国标准中国标准G1 汇管区炎症G2 轻度PNG3 中度PN（

4、见BN）G4 重度PN （多小叶坏死）S1 汇管区纤维化S1 S2 纤维间隔形成，小叶结构保留S3 纤维间隔伴小叶结构紊乱S4 早期肝硬化Liver Biopsy:Stages of Fibrosis(METAVIR Stage)Cirrhosis(F4)Severe fibrosis(F3)Normal Liver(F0)(A)治疗前治疗前A1肝细胞肿胀,有些气球样变,多处亚小叶坏死,形成广范围的桥接坏死(G4)。A2广范围的纤维塌陷,将腺泡内分割成许多小团块(S4)。(B)治疗后治疗后B1腺泡内炎症轻微,汇管区轻度淋巴细胞浸润和界面性炎(G2)。B2汇管区纤维化,连接成桥,有些肝窦纤维化(

5、S3)。KnodellKnodell 和和IshakIshak 两种评分较复杂可用以两种评分较复杂可用以研究，其重复性较差。研究，其重复性较差。肝活组织检查AASLD 专家见解.Hepatology.2009;49(3):1017-1044.)三种主要的肝脏活检评分系统三种主要的肝脏活检评分系统Knodell et al Hepatology 1981;1:431-35Bedossa et al Hepatology 1996;24:289-93Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9评分系统评分系统分期的最大分值分期的最大分值分级的最大分值分级的最大分值HAI（

6、Knodell）METAVIR修订的修订的HAI（Ishak）44618318HAI 组织学活动性指数组织学活动性指数Knodell HAI 炎症炎症评分评分 0=无炎症 1-4=微小炎症 5-8=轻度炎症 9-12=中度炎症 13-18=显著炎症 门周和桥接坏死(scores from 0 to 10).小叶内退行性变和灶性坏死(scores from 0 to 4)门脉炎症(scores from 0 to 4)修订的修订的HAI(Ishak)纤维化评分纤维化评分 Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9结构变化结构变化分值分值无纤维化无纤维化0某些区域有纤维

7、化扩展，有或无短的纤维隔某些区域有纤维化扩展，有或无短的纤维隔1多数汇管区纤维扩展，有或无短的纤维隔多数汇管区纤维扩展，有或无短的纤维隔2多数汇管区（多数汇管区（P-P）桥样纤维化扩展）桥样纤维化扩展3汇管区明显的桥样纤维化扩展汇管区明显的桥样纤维化扩展汇管区至汇管区汇管区至汇管区(p-p)及汇管区至及汇管区至小叶中央小叶中央(p-c)4明显的桥样纤维化（明显的桥样纤维化（P-P 和和/或或P-C），偶见小结节（不完全性肝），偶见小结节（不完全性肝硬化）硬化）5可能或肯定的肝硬化可能或肯定的肝硬化6CirrhosisNormalNodules surrounded by fibrous tis

8、sue拉米夫定延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展拉米夫定延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展及降低肝癌发生率及降低肝癌发生率YF Liaw,JJY Sung,WC Chow,K Shue,O Keene,G Farrell CALM 研究小组研究小组.*覆盖台湾覆盖台湾,香港香港,中国大陆中国大陆,新加坡新加坡,泰国泰国,马来西亚马来西亚,澳大利亚澳大利亚,新西兰新西兰,菲菲律宾等律宾等41个地区个地区Child-Pugh 评分评分评估内容评估内容评分评分123脑病脑病*无无1-2 级级3-4 级级腹水腹水无无轻中度轻中度难治性难治性白蛋白白蛋白35g/L28-35g/L28g/L凝血酶原时间凝血酶

9、原时间在参考值范围内在参考值范围内延长延长 2 sec胆红素胆红素2mg/dL(3mg/dL(50m mmol/L)延长延长2 secBaseline Ishak Fibrosis ScoresScorePlacebon=215Lamivudinen=436 31(1%)2(1%)475(35%)174(40%)555(26%)127(29%)684(39%)133(31%)所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4 随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线基线(n=16)随访随访末末(n=16)P 值值HAI肝

10、脏炎症活动指数7.13.21.11.40.0001Ishak 纤维化评分5.30.73.62.20.011谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.20103例患者纤维化完全逆转（治疗前）例患者纤维化完全逆转（治疗前）HE染色染色网状网状纤维染色纤维染色图图a和和b（HE染色）：染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。图图c和和d（网状纤维染色）：（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。箭头表示炎症细箭头表示炎症细胞浸润，重度界胞浸润，重度界面性

11、肝炎面性肝炎箭头表示长的纤维间隔箭头表示长的纤维间隔箭头表示假小叶形成箭头表示假小叶形成谢青等谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB4006试试验随访研究验随访研究.20103例患者纤维化完全逆转（随访末）例患者纤维化完全逆转（随访末）HE染色染色网状纤维染色网状纤维染色几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。谢青等谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB4006试试验随访研究验随访研究.2010随访随访10年年(n=27

12、)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清转换2/27,7%HBV DNA均小于103copies/mlHBeAg阳性者（阳性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清转换9/23,39%谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2010 27例患者中，共有例患者中，共有11例（例（40.7%）发生病毒学突破或）发生病毒学突破或检测到检测到LAM相关变异相关变异5例加用例加用ADV；5例换用例换用ADV；1例换用例换用ETV 与无变异患者相比，临床转归无显著差异与无变异患者相比，临床转归无显著差异无变异组（无变异组（n=16）有

13、病毒学突破或变异组（有病毒学突破或变异组（n=11）P值值HBsAg阴转阴转3,19%00.247HBeAg血清学转换血清学转换*5/12,42%4/11,36%0.099HBV DNA检测不到检测不到11/16,69%10/11,91%0.349肝脏组织学改善肝脏组织学改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病进展疾病进展1/16,6%4/11,36%0.125*仅针对基线仅针对基线HBeAg阳性者；阳性者；#仅针对接受仅针对接受2次肝组织学检查者次肝组织学检查者谢青等谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB400

14、6试试验随访研究验随访研究.20104006研究研究10年随访数据小结年随访数据小结u 4006 27例例10年随访研究数据证实年随访研究数据证实贺普丁长期治疗明显改善组织学贺普丁长期治疗明显改善组织学贺普丁长期治疗血清转换率高贺普丁长期治疗血清转换率高贺普丁贺普丁10年单药治疗的耐药率为年单药治疗的耐药率为40左右，左右，即使即使发生耐药，在挽救治疗后依然获得很好的临床转归发生耐药，在挽救治疗后依然获得很好的临床转归4006研究研究10年随访数据的启示年随访数据的启示u 基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答u 基于拉米夫定的长期治疗（长

15、达10年）的安全性是可靠的u为设计进一步的干预策略（如早期加药，长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础ADV+LAMADV+LAM联合治疗联合治疗LAM-RLAM-R患者患者其继发耐药率优于换用单药治疗其继发耐药率优于换用单药治疗Lampertico et al.AASLD 2006.ABSTRACTS 989.Colonno et al.AASLD 2006，ABSTRACTS 110.Colono EASL 2007.ABSTRACTS 781.继发耐药发生率（%）4320-30%67%19%0加用贺维力加用贺维力并进行耐药监测并进行耐药监测继续单药治疗继续单药治疗并进行耐药监

16、测并进行耐药监测 现有研究表明：在抗病毒治疗前，HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点（原发耐药），3个以上的耐药位点突变则多需在治疗过程中加以选择 阿德福韦无（或罕见）原发耐药变异位点，因此也为初始联合提供了理论依据口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则 中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志2008.5 P5-9联合治疗的理论依据联合治疗的理论依据初始预存基因耐药初始预存基因耐药时间时间 初始联合治疗是特殊类型的优化治疗初始联合治疗是特殊类型的优化治疗S202IV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野

17、生株野生株野生株野生株联合治疗联合治疗M204V野生株野生株野生株野生株野生株野生株V173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株选择耐药位点不同的药物，选择耐药位点不同的药物，共同作用，共同作用，监督到位！监督到位！肝硬化患者中，肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合治疗较初始联合治疗较LAM单药治疗效果更加明显单药治疗效果更加明显Yang YD，APSAL 2010HBV DNA LAM耐药率耐药率 HBV DNA LAM耐药率耐药率 2年生存率年生存率 转阴率转阴率 转阴率转阴率治疗治疗1

18、2月月 治疗治疗24月月患者比例（%）治疗治疗24个月个月LAM单药治疗单药治疗 n=30LAM+ADV初始联合治疗初始联合治疗 n=30Child-Pugh评分下降中位数评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）治疗方案治疗方案患者例数患者例数肝硬化肝硬化患者比例患者比例疗程疗程评价指标评价指标结果结果LAM+ADV 初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率 二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件 无LAM+ADV联合治疗4145例30%

19、60个月中位血清肌酐与基线无差异1.Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.2.3.Pan HY,et al.AASLD 2008Abstract 217。4.Lampertico.P,AASLD 2008.Abstract 906检测基线肌酐清除率以选择适当的起始剂量间隔在整个疗程中进行监测，需要时调整剂量间隔已有肾脏损害或有肾损危险肝硬化患者已有肾脏损害或有肾损危险肝硬化患者联合治疗时联合治疗时ADVADV的推荐剂量的推荐剂量Hepsera US Prescribing Information计算出的肌酐清除率计算出的肌酐清除率(mLmL/min)/min)5050 20204949 10 101919 每每2424小时小时 10 mg 10 mg 每每4848小时小时10 10 mgmg每每7272小时小时10 10 mgmg 联合治疗可以有效解决单药长期治疗耐药问题；联合治疗可以有效解决单药长期治疗耐药问题；相对于换药治疗，疗效更好，耐药更低相对于换药治疗，疗效更好，耐药更低