个体化治疗与基因诊断的现状挑战和对策课件.ppt

1、个体化治疗与基因诊断的现状挑战和对策张伟药物不良反应（ADRs，Adverse Drug Reactions）已成为危害人类健康的重要公共卫生问题 p6.7%的住院病人产生严重药物不良反应；p全部床位总数的4%；p0.32%的病人死于严重的药物毒副作用；p居全部死亡原因第4位，仅次于心脑血管疾病、癌症和肺部疾病；p儿童的药物不良反应发生率高达9.5%；p美国每年约10万病人死亡；第一部分：国内外现状第一部分：国内外现状新药研发-配套遗传标记检测研发实现一体化，FDA极可能对此议题起草新的指南。VKORC1基因多态性-1639/3673 GA（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.美国的房

2、颤患者人数达250万人，欧盟的患者人数达450万人，中国成人房颤发生率约455万，低强度抗凝有助于避免心脑血管终极事件；VKORC1基因多态性-1639/3673 GA（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.Pyrosequencing焦磷酸测序技术第一阶段：基因型预测起始剂量2003年，由美国、加拿大、日本、中国、尼日利亚和英国过去20年期间约4%的上市药物因安全性问题被撤出欧美市场，共计34种；UDP-葡萄糖苷酸转移酶:UGT2B7,UGT2B15药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件Judes儿童医院和梅奥诊所等将TPMT遗传检测列JAMA 1997;277:301-17药厂可能因此

3、遭受巨大损失；70余种药物经美国FDA批准贴上了遗传标签，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用开展药物表观遗传学在药代动力学和药效动力学中的作用机制；p英国卫生部门医疗资源耗费约每年5亿英镑；p美国药物不良反应造成的致残和致死（包括初级医 疗和次级医疗）所造成的总费高达每年1000亿美元；Ref:Classen DC,et al.JAMA 1997;277:301-17 Lazarou J,et al.JAMA.1998 Apr 15;279(15):1200-5 Need et al.Nature Genetics 37:671,2005 我国由于医疗条件相对低下，形

4、势更为严峻！我国由于医疗条件相对低下，形势更为严峻！p 我国每年500-1000万人因发生ADR住院；p 住院病人ADR发生率为10-20%，其中5%发生 严重ADR；p 老年人发生率为22-50%；p 药源性死亡率占住院病人的3.6-25%；p 死亡人数为每年20万人。药物临床试验和新药开发的损失同样严重药物临床试验和新药开发的损失同样严重p一种药物上市平均耗费8亿美元和10年左右时间；p约35%的新药由于安全性问题而不能上市；p过去20年期间约4%的上市药物因安全性问题被撤出欧美市场，共计34种；最近最近2020年美国年美国FDAFDA从市场撤出的从市场撤出的部分部分药品药品被撤出市场的药

5、物适用症毒性相关基因突变阿洛司琼肠道综合症缺血性结肠炎SLC6A4(羟色胺转运体)阿司咪唑变态反应QT 延长CYP2J2,西立伐他汀高脂血症横纹肌溶解CYP2C8,SLCO1B1西沙必利胃十二指肠返流QT 延长SCN5A(钠离子通道亚单位基因),KCNQ1右芬氟拉明肥胖肺动脉高压CYP2D6,BMPR2(骨形态发生蛋白 II型受体)罗非考昔疼痛心血管毒性UDP-葡萄糖苷酸转移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定变态反应QT,扭转型室速KCNQ1(钾离子通道基因)地来洛尔高血压肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚精神分裂症QT,扭转型室速KCN (1998,UK)特罗地林尿失禁 扭转型室性心

6、动过速CYP2C19(1991,UK)西布曲明肥胖心脑血管终极事件CYP2B6年龄年龄 性别性别体重体重/身高身高 合并症合并症病程病程决定药物反应的因素决定药物反应的因素器官功能器官功能环境因素环境因素药物反应药物反应老年，儿童，老年，儿童，新生儿新生儿肝脏肝脏,肾脏肾脏,心脏心脏食物食物/吸烟吸烟/合并用药合并用药医疗机构临床检验项目目录医疗机构临床检验项目目录 2007年国家卫生部发布p过去5年中基因组学、蛋白组学及纳米科技等的迅速发展已实现分子诊断水平的快速升级，并且开始在新药开发和个体化治疗中得到广泛应用。p随着技术平台的不断升级，人类遗传标志的不断发现，基因型-用药表型关联的不断揭

7、示，传统用药必将产生新变革。p卫生部2007年公布的国家医疗机构临床检验项目目录已经远远不能适应国民卫生健康事业发展的需要。现在的问题不再是我们能否实现个体化治疗，而是现在的问题不再是我们能否实现个体化治疗，而是我们将在何时、以何种方式实现个体化治疗。我们将在何时、以何种方式实现个体化治疗。个体化医学发生了一系列里程碑性事件个体化医学发生了一系列里程碑性事件构建出未来个体化治疗的蓝图构建出未来个体化治疗的蓝图 1.2003年，美国药品食品监督管理局（FDA）颁布了Guidance for Industry:Pharmacogenomic Data Submissions，中文翻译为行业指南草案

8、：药物基因组学数据报送，2005年即成为正式文件，要求新药临床试验完毕进行申报时需提供病人遗传分子诊断方面数据。2.2003年，由美国、加拿大、日本、中国、尼日利亚和英国 共同参与的人类单倍体型计划（HapMap）对数以百万计的 SNPs进行归类，阐明了大量统计学意义十分明确的基因型 -药物表型相关性。什么是什么是HapMap？HapMap是人类基因组中常见遗传多态位点的目录，它描述了这些变异的形式、在DNA上存在的位置、在同一群体内部和不同人群间的分布状况。HapMap计划并不是利用HapMap中的信息来建立特定的遗传变异与某一疾病之间的联系，而是为其他研究者提供相关信息使之能够将遗传多态位

9、点和特定疾病风险联系起来，从而为预防、诊断和治疗疾病提供新的方法。药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件3.2004年，“人类单核苷酸突变协会”完成超过180万单核苷酸突变特征鉴定，期间共有150余种药物或新药化合物向FDA呈交了药物基因组学资料。药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件4.2005年，NIH资助的“遗传药理学研究网络”（PGRN）和“遗传药理学与药物基因组学知识库”（PharmGKB）成立，旨在为全人类的个体化用药实现资源共享。药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件5.2006

10、年，FDA批准了首个体外诊断化验分子检测：（GeneSearch BLN检测）应用于乳腺癌转移的诊断。该化验通过分子手段检测在乳腺组织中丰富而正常淋巴结很少的一些细胞，以此判断乳癌是否发生了淋巴结转移。GeneSearch BLN检测比目前最快的同类诊断手段更加准确和快速，该检测能够降低乳腺癌患者二次手术的风险。药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件VKORC1基因多态性-1639/3673 GA（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.截至2011年，价值约1570亿美元的药品将失去专利保护而面临巨大的仿制药竞争；我国由于医疗条件相对低下，形势更为严峻！

11、居全部死亡原因第4位，仅次于心脑血管疾病、癌症和肺部疾病；药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件HLA-B*5701 等位基因截至2011年，价值约1570亿美元的药品将失去专利保护而面临巨大的仿制药竞争；w/w:100%剂量伊利替康是一种前药，它在体内转化为活性产物SN-38后发挥抗癌作用，SN-38的抗癌活性是其母药伊利替康的100-1000倍，同时也被发现它与应用伊利替康所出现的严重不良反应密切相关。CYP2C8,SLCO1B1Her2/neu 过度表达5个单位增长量），胺碘酮的使用（-22%），吸烟（+10%），种族（-9%），当前血栓形成（+7%）。Her2/neu 过度表达HLA-B

12、*1502等位基因严重ADR；6.2007年，FDA批准了第一种遗传分子检测，该检测根据CYP2C9和VKORC1基因多态性预测抗凝药华法林的敏感性。药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件7.2008年，由美国国立卫生院（NIH）和“比尔盖茨基金”资助的“国际遗传药理学倡导组织（PGENI）”成立，旨在资助全球多民族人群中的个体化用药事业，并将遗传药理学信息整合到国家公共卫生和药政管理的决策之中。药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件7070余种药物经美国余种药物经美国FDAFDA批准贴上了遗传标签，用于指示不同批准贴上了遗传

13、标签，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用 表表.美国美国FDA已批准药物标签的有效基因组生物标志物信息表（节选）已批准药物标签的有效基因组生物标志物信息表（节选）生物标记生物标记功能意义功能意义药物药物CYP2C19基因变异毒性预测伏立康唑CYP2C9基因变异毒性预测塞来昔布CYP2C9基因变异毒性预测华法林CYP2D6基因变异毒性预测托莫西汀CYP2D6基因变异 毒性预测盐酸氟西汀 5q(del(5q)染色体缺失 毒性预测雷利度胺DPD 缺乏毒性预测卡培他滨EGFR表达疗效预测埃罗替尼EGFR表达疗效预测西妥昔单抗家族

14、性高胆固醇血症基因疗效预测阿托伐他汀G6PD缺失毒性预测拉布立酶注：1.必须检查；2.推荐检查，针对风险人群检查；3.供参考药物临床试验和新药开发的损失同样严重Luminex X-Map平台卫生部2007年公布的国家医疗机构临床检验项目目录已经远远不能适应国民卫生健康事业发展的需要。细胞色素氧化酶（CYP3A5）葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件70余种药物经美国FDA批准贴上了遗传标签，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用我国由于医疗条件相对低下，形势更为严峻！1）小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如吉非替尼（也称为易瑞沙）和厄罗 替

15、尼（也称为特罗凯)，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件2008年，由美国国立卫生院（NIH）和“比尔盖茨基金”资助的“国际遗传药理学倡导组织（PGENI）”成立，旨在资助全球多民族人群中的个体化用药事业，并将遗传药理学信息整合到国家公共卫生和药政管理的决策之中。生物标记生物标记功能意义功能意义药物药物G6PD缺失毒性预测伯氨喹Her2/neu 过度表达疗效预测曲妥单抗HLA-B*1502等位基因毒性预测卡马西平HLA-B*5701 等位基因过敏反应/乳酸酸中毒和严重的肝肿大阿巴卡韦NAT基因变异毒性预测利福平，异烟肼和吡嗪酰胺费城染色体的阳性反应疗效预测马利

16、兰PML/RAR alpha 表达 疗效预测维甲酸Protein C 缺失毒性预测华法林TPMT基因变异毒性预测硫唑嘌呤UGT1A1基因变异毒性预测伊立替康UGT1A1基因变异毒性预测尼罗替尼尿素循环障碍毒性预测丙戊酸续续上上表表：注：1.必须检查；2.推荐检查，针对风险人群检查；3.供参考7070余种药物经美国余种药物经美国FDAFDA批准贴上了遗传标签，用于指示不同批准贴上了遗传标签，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用 药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 p急性淋巴细胞性

17、白血病（ALL）的化疗组合均包括6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤或硫唑嘌呤，这些药物具有共同的消除通路是经硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）代谢失活。p因编码TPMT的基因突变而导致TPMT酶代谢活性的人群可产生严重毒性反应甚至死亡，唯有大幅降低药物剂量方可避免毒性的同时获得疗效。w/w:100%剂量剂量w/m:65%剂量剂量m/m:6-10%剂量剂量新药临床前开发中的个体化用药：新药研发将会从开发伊始就避免“新药”受到具有遗传多态性的药物代谢酶或转运体的影响，在初筛期便淘汰掉此类化合物以除却后顾之忧。将遗传信息应用于新药开发中：Luminex X-Map平台硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）住院病人AD

18、R发生率为10-20%，其中5%发生过去20年期间约4%的上市药物因安全性问题被撤出欧美市场，共计34种；KRAS基因突变与肺癌患者的吉非替尼、厄罗替尼原发性耐药有关；美国的房颤患者人数达250万人，欧盟的患者人数达450万人，中国成人房颤发生率约455万，低强度抗凝有助于避免心脑血管终极事件；2006年，FDA批准了首个体外诊断化验分子检测：（GeneSearch BLN检测）应用于乳腺癌转移的诊断。居全部死亡原因第4位，仅次于心脑血管疾病、癌症和肺部疾病；华法林在临床上应用广泛，作为预防房颤病人栓塞并发症和心脏瓣膜置换术后的首选药物；综合数学模型用于华法林的剂量分析p伊利替康是一种前药，它

19、在体内转化为活性产物SN-38后发挥抗癌作用，SN-38的抗癌活性是其母药伊利替康的100-1000倍，同时也被发现它与应用伊利替康所出现的严重不良反应密切相关。p伊利替康的活性代谢产物SN-38在肝细胞内通过葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的作用与葡萄糖醛酸结合，形成-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而丧失抗癌活性。药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 pUGT1A1*28突变型杂合子（6/7）产生4 级粒细胞减少，4 级血样便腹泻或脱水，3 级水样便腹泻等毒副作用的几率为12.5，突变型纯合子（7/7）则有50产生毒副作用的可能性，而野生型UGT1

20、A1（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险极低。p20052005年，美国年，美国FDAFDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有伊立替康前先检测是否带有UGT1A1UGT1A1*2828突变突变。p在中国人中，UGT1A1*28 野生型纯合子（6/6）、杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）的发生频率分别为70.2%、27.7%和2.1%。pUGT1A1*28、UGT1A1*28*6与UGT1A1*6基因型患者的毒副作用风险相近，UGT1A1*6突变频率在东亚人群中(日本、韩国和中国)约为13。药物

21、基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 n急性表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）位于细胞膜上，介导细胞迁移、黏附、增殖、分化和凋亡。EGFR下游的信号转导通路主要有两条（如图）：一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路，而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路2。n研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常，从而导致肿瘤细胞无限制的扩增和迁移。药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 n针对EGFR所开发的

22、分子靶向药物主要分两类:n1）小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如吉非替尼（也称为易瑞沙）和厄罗 替尼（也称为特罗凯)，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；n2）单克隆抗体(mAb)，如西妥昔（也称为爱必妥）和帕尼单抗（也称为维克替比)，与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。nEGFREGFR突变，尤其是外显子突变，尤其是外显子1919缺失突变者吉非替尼的有效率高达缺失突变者吉非替尼的有效率高达8080以上；以上；nKRASKRAS基因突变与肺癌患者的吉非替尼、厄罗替尼原发性耐药有关；使结直肠基因突变与肺癌患者的吉非替尼、厄罗替尼原发性耐药有关；使结直肠癌患者对抗癌患者对抗EGFR

23、EGFR抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药；抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药；nBRAF BRAF 基因基因V600EV600E突变造成突变造成 EGFREGFR靶向药物产生耐药性；靶向药物产生耐药性；nPI3KPI3K亚单位上的外显子亚单位上的外显子9 9和和2020突变的细胞会对药物拉帕替尼产生耐药性。突变的细胞会对药物拉帕替尼产生耐药性。药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 p由于人口老龄化，全球房颤发病率不断走高。美国的房颤患者人数达250万人，欧盟的患者人数达450万人，中国成人房颤发生率约455万，低强度抗凝有助于避免心脑血管终极事件；p华法林

24、在临床上应用广泛，作为预防房颤病人栓塞并发症和心脏瓣膜置换术后的首选药物；p主要不良反应是出血，发生率介于10-24%之间，约1.2-7%的病人可发生严重而威胁生命的大出血；p华法林剂量可相差10-50倍，尤其是华法林起始剂量的使用非常困难，且面临极大的出血风险。药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 n第一阶段：基因型预测起始剂量CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂量(mg/天)53.753.753.752.52.52.51.2

25、51.25药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 n第二阶段：综合数学模型预测起始剂量 VKORC1基因多态性-1639/3673 GA（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.25平方米），CYP2C9*3(-33%等位基因)，CYP2C9*2(-19%等位基因），年龄（-7%每十年），目标国际标准化比率（+11%每0.5个单位增长量），胺碘酮的使用（-22%），吸烟（+10%），种族（-9%），当前血栓形成（+7%）。药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 n 第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量

26、 http:/www.WarfarinDosing.org药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 改革传统药物生产模式改革传统药物生产模式截至2011年，价值约1570亿美元的药品将失去专利保护而面临巨大的仿制药竞争；药厂可能因此遭受巨大损失；专门针对小样本特定遗传背景人群、携带遗传标签、更高价位的“精密制导型”药物提升其科技附加值；其额外收益将弥补传统“重磅炸弹级”药物专利失效带来的损失；传统“重磅炸弹级”药物发展模式将逐渐消亡；个体化“精密制导型”药物将成为来主流模式。伊利替康是一种前药，它在体内转化为活性产物SN-38后发挥抗癌作用，SN-38的

27、抗癌活性是其母药伊利替康的100-1000倍，同时也被发现它与应用伊利替康所出现的严重不良反应密切相关。1肾上腺素受体（1-R）KRAS基因突变与肺癌患者的吉非替尼、厄罗替尼原发性耐药有关；CYP2D6,BMPR2(骨形态发生蛋白 II型受体)我国由于医疗条件相对低下，形势更为严峻！Judes儿童医院和梅奥诊所等将TPMT遗传检测列个体化医学发生了一系列里程碑性事件构建出未来个体化治疗的蓝图2004年，“人类单核苷酸突变协会”完成超过180万单核苷酸突变特征鉴定，期间共有150余种药物或新药化合物向FDA呈交了药物基因组学资料。截至2011年，价值约1570亿美元的药品将失去专利保护而面临巨大

28、的仿制药竞争；ACEI类药物疗效与剂量预测基因检测要想在临床上推广必须满足5个条件:传统“重磅炸弹级”药物发展模式将逐渐消亡；个体化治疗领域的技术革命个体化治疗领域的技术革命PCR-RFLPPyrosequencing焦磷酸测序技术高血压个体化用药基因芯片AmpliChip CYP450基因芯片 DMET基因芯片 ADME基因芯片GWAS芯片Luminex X-Map平台第二代测序技术第三代测序技术OATP1B1基因的基因的T521C基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子，对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义。溶解的独立决定因

29、子，对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义。HLA-B*5701基因变异是引起抗生素氟氯西林所致肝损伤的重要原因，风险增加80-100倍 表表.中南大学临床药理研究学检验所个体化用药基因检测服务列表节选中南大学临床药理研究学检验所个体化用药基因检测服务列表节选编号编号检测内容检测内容检测基因检测基因PM-0011受体阻断药疗效与剂量预测细胞色素氧化酶(CYP2D6)1肾上腺素受体（1-R）PM-002ACEI类药物疗效与剂量预测血管紧张素转化酶（ACE）PM-003AT1受体阻断药疗效与剂量预测细胞色素氧化酶(CYP2C9)PM-004氯吡格雷抵抗预测细胞色素氧化酶(CYP2C19)PM-0

30、05华法令起始剂量及毒性反应预测细胞色素氧化酶(CYP2C9)、维生素K环氧化物还原酶亚基1（VKORC1）PM-006卡马西平皮肤-粘膜毒性预测人白细胞抗原(HLA)PM-007顺铂、奥沙利铂药物毒性和远期疗效人类谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）PM-008伊立替康药物毒性预测葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）PM-009吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测胞苷脱氨基酶（CDA）PM-0105-氟尿嘧啶毒性与疗效预测胸苷酸合酶（TYMS）PM-011紫杉醇疗效与毒性预测多药耐药相关蛋白（p-gp）PM-012吉非替尼、埃罗替尼疗效预测表皮生长因子受体(EGFR)PM-013免疫抑制药他克莫司起始剂量

31、预测细胞色素氧化酶（CYP3A5）PM-014西妥昔、帕尼疗效预测EGRF信号蛋白（K-Ras）PM-014六巯基嘌呤硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）第二部分：目前存在的问题第二部分：目前存在的问题 1.遗传药理学和药物基因组学基础研究仍需加强 经典研究：CYP450、转运体、受体 后续研究：离子通道分子、细胞黏附分子、信号转导通路分子、伴侣蛋白、核酸和DNA修复系统、翻译后加工分子、细胞周期与生长因子、转录因子 2.个体化用药技术在新药开发中未得到应有重视：p由于人类遗传背景的多样化，没有一种药物对所有人群安全有效，即使是全球销售榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不过40-60%。

32、p传统的新药临床前试验对药物的代谢和转运途径不加探索，临床试验对受试者的遗传背景也不加区分，其明显缺陷在于纳入了大量具有不同代谢特征和特定遗传背景的受试者，这些特异亚群中产生的疗效差和毒性大的数据极大影响了药物的安全性和有效性评价结果，增加了开发的成本，甚至造成药物不能上市的重大损失。3.非遗传因素使个体化治疗复杂化：4.个体化治疗检测的经济成本相对高:当总人数和非正常药物反应者人数一定的前提下，要求检测费用比药物价格相对低廉才能保证该公式成立，即病人经济上划算，从而容易为病人所接受。检测费用-效应的关系满足下列公式时是有价值的：5.医疗界、政府部门和药厂的接受程度不够：p 遗传药理学和个体化

33、用药知识的传播力度仍然不够；p 普通临床医生距离对临床病人解释具体个体化用药基因检测的临床意义还有相当 大的距离；p 国家和卫生部门的政府官员，医疗机构的管理人员对个体化用药领域的不了解；p 在推进个体化事业、制定相关政策措施时持谨慎和保守态度。6.个体化用药基因检测的临床推广模式有待摸索：p基因检测要想在临床上推广必须满足5个条件:p基因多态性和药物不良反应之间牢固的关系；p检测手段必须特异、准确和敏感；p生物标本的转移和处理必须标准化;p价格可以承受;p临床医生要能向病人解释清楚检测结果并且根据检测对用药做出正确的调整。目前，这样的临床模式尚在摸索和建立之中。目前，这样的临床模式尚在摸索和

34、建立之中。第三部分：对策与展望第三部分：对策与展望1.1.加强个体化用药的基础研究：加强个体化用药的基础研究：完善药物-机体作用的分子机制，发现一批新的药效学通路基因和药物靶标；开展药物表观遗传学在药代动力学和药效动力学中的作用机制；发展转录组、蛋白组、肽组和代谢组学在个体化药物治疗方面的应用；a)研发出若干操作简易、可补充或替代基因检测的新型个体化用药关键技术。SNPs进行归类，阐明了大量统计学意义十分明确的基因型急性淋巴细胞性白血病（ALL）的化疗组合均包括6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤或硫唑嘌呤，这些药物具有共同的消除通路是经硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）代谢失活。设计所谓的“硬药”即不被

35、具有明显基因多态性的药物代谢酶代谢及转运体转运的药物，可以避免具有多态性的转运体及代谢酶的干扰，从而减少不可预期毒性的产生，使得临床用药更加安全。SCN5A(钠离子通道亚单位基因),KCNQ1药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件2005年，美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。OATP1B1基因的T521C基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子，对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义。胸苷酸合酶（TYMS）今后药物说明书将作出进一步改进，提供足够参照执行的指示信息；HLA-B*5701 等位基因其额外收

36、益将弥补传统“重磅炸弹级”药物专利失效带来的损失；VKORC1基因多态性-1639/3673 GA（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.2.2.将遗传信息应用于新药开发中：将遗传信息应用于新药开发中：新药临床前开发中的个体化用药：新药研发将会从开发伊始就避免“新药”受到具有遗传多态性的药物代谢酶或转运体的影响，在初筛期便淘汰掉此类化合物以除却后顾之忧。设计所谓的“硬药”即不被具有明显基因多态性的药物代谢酶代谢及转运体转运的药物，可以避免具有多态性的转运体及代谢酶的干扰，从而减少不可预期毒性的产生，使得临床用药更加安全。AmpliChip CYP450基因芯片推荐检查，针对风险人群检查；

37、UGT1A1基因型可用于指示伊利替康的毒性反应5个单位增长量），胺碘酮的使用（-22%），吸烟（+10%），种族（-9%），当前血栓形成（+7%）。截至2011年，价值约1570亿美元的药品将失去专利保护而面临巨大的仿制药竞争；5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测个体化治疗检测的经济成本相对高:药厂可能因此遭受巨大损失；多药耐药相关蛋白（p-gp）新药临床前开发中的个体化用药：新药研发将会从开发伊始就避免“新药”受到具有遗传多态性的药物代谢酶或转运体的影响，在初筛期便淘汰掉此类化合物以除却后顾之忧。伊利替康是一种前药，它在体内转化为活性产物SN-38后发挥抗癌作用，SN-38的抗癌活性是其母药伊利替康的

38、100-1000倍，同时也被发现它与应用伊利替康所出现的严重不良反应密切相关。中南大学湘雅医学检验所2.2.将遗传信息应用于新药开发中：将遗传信息应用于新药开发中：开展以药物基因组学为指导的GCP临床试验：在期临床试验甚至临床前试验阶段即查明可能影响药物安全性和有效性的重要遗传标记，在随后的、（）期临床试验中根据该遗传标记对受试者分群，排除最不可能取得满意疗效的亚群，选取最有可能取得满意疗效的亚群，将可缩小临床试验的规模，用较少的受试者即可取得满意疗效，而且可以尽可能的避免毒性反应。节省高昂的临床研究成本、缩短上市所需时间、保证上市后的安全性和有效性将是药物基因组和个体化用药给新药临床研究带来

39、的革命性变化。改革传统药厂商业模式改革传统药厂商业模式截至2011年，价值约1570亿美元的药品将失去专利保护而面临巨大的仿制药竞争；药厂将遭受巨大损失；专门针对小样本特定遗传背景人群、携带遗传标签、更高价位的“精密制导型”药物提升其科技附加值；其额外收益将弥补传统“重磅炸弹级”药物专利失效带来的损失；传统“重磅炸弹级”药物发展模式将逐渐消亡；个体化“精密制导型”药物将成为来主流模式。对我们的启示？同种药物的临床试验设计保持一致以便于集合多个小型临床试验的数据进行meta分析，建议大型临床试验优先进行，取得一定数据信息后，在小型临床试验中进行验证；临床试验将可能在真实生活场景中开展，而不是在人

40、为的随机、对照试验场景中进行；今后药物说明书将作出进一步改进，提供足够参照执行的指示信息；新药研发-配套遗传标记检测研发实现一体化，FDA极可能对此议题起草新的指南。未来新药临床试验的发展方向未来新药临床试验的发展方向3.3.降低检测成本，开发新的检测手段：降低检测成本，开发新的检测手段：和/或规避治疗失效的风险带来的总收益 基因检测的总花费时，病人会积极参与。PCR-RFLPPyrosequencing焦磷酸测序技术高血压个体化用药基因芯片AmpliChip CYP450基因芯片 DMET基因芯片 ADME基因芯片GWAS芯片Luminex X-Map平台新一代测序技术m/m:6-10%剂量

41、遗传药理学和个体化用药知识的传播力度仍然不够；EGFR突变，尤其是外显子19缺失突变者吉非替尼的有效率高达80以上；检测费用-效应的关系满足下列公式时是有价值的：利福平，异烟肼和吡嗪酰胺药厂可能因此遭受巨大损失；开展药物表观遗传学在药代动力学和药效动力学中的作用机制；截至2011年，价值约1570亿美元的药品将失去专利保护而面临巨大的仿制药竞争；基因检测要想在临床上推广必须满足5个条件:7%的住院病人产生严重药物不良反应；综合数学模型用于华法林的剂量分析2-7%的病人可发生严重而威胁生命的大出血；4.4.加强社会教育和临床应用体系的建立：加强社会教育和临床应用体系的建立：生物标本转移 遗传标靶

42、的迅速检测 报告的发放 临床医生向病人解读报告等一系列专业化的过程，需要受过专门训练的专业技术人员和医生的共同参与。通过有针对性的教育资源，大力增强遗传药理学和个体化用药知识的传播和理解。教育对象包括医学生和医务工作者，从事公共卫生事业的人员，卫生部的政府官员，专业技术人员，以及普通大众。5.5.影响国家政策：影响国家政策：将“新药开发中的药物基因组学资料呈递指南”列为新药开发的必备项目；与国际接轨，将FDA已批准药物标签的有效基因组生物标志物检测列入到国家卫生部医疗机构临床检验项目目录范围内；建立“个体化用药国家政策建议中心”，为医疗卫生部门提供合理化建议，随时指出国家中与临床相关的、发生频率高的遗传多态性有哪些，应该如何进行遗传药理学评价，修正传统的并制定个体化的治疗方案；建立有资质的“新药临床研究的药物基因组学转化服务中心”，为个体化医学时代的新药临床试验提供理论、技术和服务等方面的保证。中南大学湘雅医学检验所中南大学湘雅医学检验所（独立法人的第3方医疗检验机构）谢谢!