神经病理性疼痛治疗进展：普瑞巴林(Pregabalin)课件.ppt

1、疼痛的定义疼痛的定义1994年国际疼痛研究协会年国际疼痛研究协会(IASP)定义定义：疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验种不愉快感觉或精神体验Merskey H,Bogduk N.(Eds)In:Classification of Chronic Pain:Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms.1994:209-212.疼痛的分类疼痛的分类急性疼痛急性疼痛慢性疼痛慢性疼痛疼痛持续时间疼痛持续时间伤害感受性疼痛伤害感受性疼痛神

2、经病理性疼痛神经病理性疼痛病理生理学角度病理生理学角度急性疼痛到慢性疼痛的转归急性疼痛到慢性疼痛的转归1病程病程3-6个月个月急性疼痛急性疼痛慢性疼痛慢性疼痛l 经常有明显的组织损伤经常有明显的组织损伤l 神经系统活动增强神经系统活动增强l 损伤修复后疼痛消失损伤修复后疼痛消失l 是机体保护功能是机体保护功能l 疼痛长达疼痛长达3-6月甚至更久月甚至更久2l 损伤修复后疼痛仍存在损伤修复后疼痛仍存在2l 多不属于保护性机制多不属于保护性机制3l 机体健康下降机体健康下降31.Cole BE.Hosp Physician 2002;38:23-302.Turk DC,Okifuji A.Boni

3、cas Management of Pain 2001:17-253.Chapman CR,Stillman M.Pain and Touch.1996:315-3423个月个月发作发作神经病理性疼痛神经病理性疼痛来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛周围性神经病理性疼痛周围性神经病理性疼痛周围神经系统的原发病变或功能失周围神经系统的原发病变或功能失调（或紊乱）导致的疼痛调（或紊乱）导致的疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的原发病变或功能失中枢神经系统的原发病变或功能失调（紊乱）导致的疼痛调（紊乱）导致的疼痛M

4、erskey H,Bogduk N.(Eds)In:Classification of Chronic Pain:Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms.1994:209-212.IASP定义定义:神经病理性疼痛神经病理性疼痛如：如：周围性周围性 带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛 三叉神经痛三叉神经痛 糖尿病周围神经痛糖尿病周围神经痛 术后神经病变术后神经病变 创伤后神经病变创伤后神经病变中枢性中枢性 卒中后神经痛卒中后神经痛疼痛的描述疼痛的描述2 灼烧感灼烧感 麻刺感麻刺感 对针刺觉或温度觉的超

5、敏反应对针刺觉或温度觉的超敏反应如：如：腰背神经根病所致疼痛腰背神经根病所致疼痛 颈神经根病颈神经根病 癌痛癌痛 腕管综合征腕管综合征神经系统的原发性损伤或神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛功能障碍所致的疼痛1(中枢和外周神经系统中枢和外周神经系统)神经病理性疼痛和伤害感受性神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存疼痛并存组织损伤所致的疼痛组织损伤所致的疼痛(肌肉骨骼肌肉骨骼,皮肤或内脏皮肤或内脏)2神经病理性疼神经病理性疼痛痛伤害感受性疼痛伤害感受性疼痛混合性疼痛混合性疼痛如：如：炎性疼痛炎性疼痛 骨折后肢体疼痛骨折后肢体疼痛 骨关节炎的关节痛骨关节炎的关节痛 术后内脏痛术后内脏痛疼痛的描述

6、疼痛的描述2 锐痛锐痛 搏动样跳痛搏动样跳痛1.International Association for the Study of Pain.IASP Pain Terminology.2.Raja SN,et al.in Wall PD,Melzack R(Eds).Textbook of pain.4th Ed.1999.;11-57疼痛表现形式复杂多样疼痛表现形式复杂多样不同情况下的神经病理性疼痛不同情况下的神经病理性疼痛患病率患病率/发病率发病率20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围神经病理性疼痛糖尿病患者患有糖尿病周围神经病理性疼痛150岁以上感染带状疱疹的患者，在疱疹治愈岁以上感染

7、带状疱疹的患者，在疱疹治愈3个月后，个月后，25-50%会发会发展为带状疱疹后神经痛展为带状疱疹后神经痛1高达高达20%行乳房切除术的患者患术后神经痛行乳房切除术的患者患术后神经痛21/3的肿瘤患者患有神经病理性疼痛的肿瘤患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛伴或不伴有伤害感受性疼痛)37%腰背痛患者可能伴有神经病理性疼痛腰背痛患者可能伴有神经病理性疼痛41.Schmader KE.Clin J Pain.2002;18(6):350-3542.Stevens PE,et al.Pain.1995;61(1):61-683.Davis MP et al.Am J Hosp Palli

8、at Care.2004;21(2):137-1424.Deyo RA et al.N Engl J Med.2001;344(5):363-370神经病理性疼痛常见病因神经病理性疼痛常见病因外周性神经病理性疼痛外周性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛创伤：手术、神经卡压、截肢创伤：手术、神经卡压、截肢卒中卒中代谢紊乱：糖尿病、尿毒症代谢紊乱：糖尿病、尿毒症脊髓损害脊髓损害感染：带状疱疹、感染：带状疱疹、HIV多发性硬化症多发性硬化症中毒：化疗、饮酒中毒：化疗、饮酒肿瘤肿瘤血管病：血管病：SLE、结节性动脉炎、结节性动脉炎营养障碍：叶酸、维生素缺乏营养障碍：叶酸、维生素缺乏

9、肿瘤：转移灶、浸润灶肿瘤：转移灶、浸润灶Wall PD,Melzack R(Eds).Textbook of pain.4th Ed.1999;Galer BS,Dworkin RH(Eds)A clinical guide to neuropathic pain.2000:Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-1964.混合性疼痛即神经病理性疼痛混合性疼痛即神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存和伤害感受性疼痛并存1例如：例如：合并有神经根病成分的颈椎痛或腰椎痛合并有神经根病成分的颈椎痛或腰椎痛1：颈椎病、颈椎病、腰椎病、多发性神经根病腰椎

10、病、多发性神经根病癌痛癌痛2,3:转移、浸润转移、浸润1.Baron R,Binder A.2004 Orthopade 2004;33(5):568-575 2.Cherny NI,et al.Neurology 1994;44(5):857-8613.Grond S,et al.Pain 1999;79(1):15-20慢性疼痛综合征中的神经痛成分慢性疼痛综合征中的神经痛成分Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-1964.病因学病因学病理生理学病理生理学症状症状综合征综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱外周或中枢神经系统病变或功能紊

11、乱相关机制相关机制神经病理性疼痛神经病理性疼痛自发性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛刺激诱发性疼痛代谢代谢外伤外伤中毒中毒缺血缺血遗传遗传压迫性压迫性感染感染免疫相关免疫相关神经损伤神经损伤神经病理性疼痛机制神经病理性疼痛机制神经病理性疼痛的潜在机制神经病理性疼痛的潜在机制1.Attal N,Bouhassira D.Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-242.Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-19643.Roberts,et al.In Casey KL(Ed).Pain and central ne

12、rvous system disease.1991中枢机制中枢机制l 细胞膜兴奋性增高细胞膜兴奋性增高 异常放电异常放电l 外周敏化外周敏化l 细胞膜兴奋性增高细胞膜兴奋性增高 异常放电异常放电l 上扬现象上扬现象(Wind up)l 中枢敏化中枢敏化l 去神经超敏现象去神经超敏现象l 正常抑制作用缺失正常抑制作用缺失外周机制外周机制神经病理性疼痛的症状和体征神经病理性疼痛的症状和体征症状症状/体征体征自发症状自发症状自发性疼痛自发性疼痛1感觉迟钝感觉迟钝/触物感痛触物感痛2感觉异常感觉异常2刺激诱发的症状刺激诱发的症状疼觉异常疼觉异常2痛觉超敏痛觉超敏2痛觉敏感痛觉敏感2描述描述持续性烧灼痛

13、，间歇性电击样或刀割样疼痛持续性烧灼痛，间歇性电击样或刀割样疼痛令人不愉快的异常感觉令人不愉快的异常感觉 如：抽搐样、烧灼样、撕裂样如：抽搐样、烧灼样、撕裂样异常感觉，并非令人不愉快的异常感觉，并非令人不愉快的 如：麻木感如：麻木感非疼痛性刺激引起的痛觉反应非疼痛性刺激引起的痛觉反应 如：温度，压力，摩擦如：温度，压力，摩擦对疼痛刺激的痛觉反应增强对疼痛刺激的痛觉反应增强 如：针刺、寒冷、高温如：针刺、寒冷、高温对任一疼痛刺激产生的延迟性异常疼痛反应对任一疼痛刺激产生的延迟性异常疼痛反应1.Baron R.Clin J Pain 2000;16(2 Suppl):S12-S20.2.Mersk

14、ey H,Bogduk N.(Eds)In:Classification of Chronic Pain:Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms.1994:209-212.神经病理性疼痛患者常见伴随症状神经病理性疼痛患者常见伴随症状睡眠障碍睡眠障碍 精神萎靡精神萎靡嗜睡嗜睡 注意力分散注意力分散 抑郁抑郁焦虑焦虑食欲减退食欲减退患者中度到极度不适感发生率患者中度到极度不适感发生率(%)Meyer-Rosberg et al.Eur J Pain.2001;5:379-389n=126评估疼痛相关的

15、生活质量、疾病负担以及治疗情况。评估疼痛相关的生活质量、疾病负担以及治疗情况。1级代表无不适感，级代表无不适感，7级代表严重不适感；级代表严重不适感；60%患者存在从中度到极度的睡眠障碍患者存在从中度到极度的睡眠障碍(中度，中度，4级；极度，级；极度，7级级)；睡眠障碍、焦虑、抑郁及其他；睡眠障碍、焦虑、抑郁及其他相关症状在周围性神经病理性疼痛患者中的发生率高。相关症状在周围性神经病理性疼痛患者中的发生率高。疼痛、睡眠、焦虑疼痛、睡眠、焦虑/抑郁之间的联系抑郁之间的联系焦虑症或抑郁症焦虑症或抑郁症功能损伤功能损伤睡眠障碍睡眠障碍疼痛疼痛Nicholson and Verma.Pain Med.

16、2004;5(suppl.1):S9-S27神经病理性疼痛患者常常伴有生活质量的下降及各种功能受损神经病理性疼痛患者常常伴有生活质量的下降及各种功能受损神经病理性疼痛的问诊要点神经病理性疼痛的问诊要点疼痛的类型、分布、位置疼痛的类型、分布、位置 疼痛的特点疼痛的特点(如烧灼样、如烧灼样、电击样、针刺样痛等电击样、针刺样痛等)解剖位置解剖位置(神经支配区域神经支配区域及扩散区域及扩散区域)患者病程患者病程患者近期的疼痛强度患者近期的疼痛强度(0-10分分)疼痛对日常生活的影响程度疼痛对日常生活的影响程度(0-10分分)Jensen TS,Baron R.Pain 2003(102)1-2:1-8

17、注意以下几点注意以下几点进一步了解的情况进一步了解的情况 药物治疗既往史药物治疗既往史 毒物或其他药物的接触史毒物或其他药物的接触史(如紫杉醇、放射物等如紫杉醇、放射物等)止痛药物的使用止痛药物的使用 伴随精神及情绪障碍情况伴随精神及情绪障碍情况DN4问卷4个问题，共个问题，共10个选项；个选项；每个选项回答每个选项回答“是是”则记则记1分；分；4分时考虑诊断为分时考虑诊断为NeP（敏感性（敏感性82.9%，特异性，特异性89.9%）Bouhassira D,et al.Pain,2005;114:29-36.ID Pain:患者自评的患者自评的NeP筛选工具筛选工具ID pain的的6个问题

18、个问题根据上一周的情况回答下列问题ID pain的评分的评分上图的数据来源于Portenoy R.Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565.ID pain（繁体中文版）（繁体中文版）已在中国香港验证已在中国香港验证普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林与电压门控钙通道普瑞巴林与电压门控钙通道 2-亚基结合亚基结合Arikkath J,Campbell KP.Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林普瑞巴林结合位点结合位点细胞外细胞外细胞内细胞内脂质双分子层脂质双分子层2普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅

19、供参考普瑞巴林可显著减少普瑞巴林可显著减少P物质释放物质释放普瑞巴林减少辣椒碱诱导的普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放物质释放 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态0246810121416P物质物质(%总体总体/分分)0.000.250.500.75同侧同侧CFA注射注射10 M普瑞巴林普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416Fehrenbacher JC,et al.Pain 2003(105)1-2:133-141辣椒碱辣椒碱辣椒碱辣椒碱+普瑞巴林普瑞巴林时间时间(分分)时间时间(分分)P物质物质(%总体总体/分分)普瑞巴

20、林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林调控过度兴奋的神经元普瑞巴林调控过度兴奋的神经元过度兴奋神经元过度兴奋神经元普瑞巴林调控过度兴奋的神经元普瑞巴林调控过度兴奋的神经元突触突触神经递质神经递质2-2-亚基亚基Ca2+通道通道突触突触突触突触突触突触神经递质神经递质普瑞巴林普瑞巴林Ca2+通道通道2-2-亚基亚基普瑞巴林作用机制普瑞巴林与普瑞巴林与 2 2-亚基结合后发挥作用亚基结合后发挥作用调节突触传递调节突触传递调控电压门控调控电压门控Ca2+通道通道调节兴奋性神经递质的释放调节兴奋性神经递质的释放普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考每日剂量每日剂量(mg/d)600120

21、0180024003000360042004800血浆药物浓度血浆药物浓度(g/mL)普瑞巴林普瑞巴林加巴喷丁加巴喷丁普瑞巴林吸收呈线性剂量依赖性普瑞巴林吸收呈线性剂量依赖性Bockbrader H,et al.Epilepsia 2005(46)8:261024681012普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林与加巴喷丁的区别普瑞巴林与加巴喷丁的区别Data on file,Pfizer Inc普瑞巴林加巴喷丁和a2-亚基的亲和力亚基的亲和力高，预期低剂量时即产生临床疗效，剂量范围跨度小，利于剂量调整低，需高剂量才产生临床疗效；剂量范围大，不利于剂量调整治疗神经痛的活性(rat

22、 diabetes)3 mg/kg(MED)10 mg/kg(MED)吸收治疗剂量下不饱和可饱和：生物利用度随剂量的增加而降低绝对生物利用度 90%，是加巴喷丁的1.5-3倍，且和剂量无关 50%每天服用次数BID/TIDTID普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考与普瑞巴林无相互作用的药物与普瑞巴林无相互作用的药物1.Bockbader HN,et al.Epilepsia 2001(42)7:862.Bockbader H,et al.Epilepsia 2005(46)8:1703.Data on file,Pfizer Inc抗惊厥药抗惊厥药其他药物其他药物苯妥英苯妥英卡马西平卡

23、马西平丙戊酸丙戊酸拉莫三嗪拉莫三嗪托吡酯托吡酯苯巴比妥苯巴比妥硫加宾硫加宾加巴喷丁加巴喷丁口服避孕药口服避孕药劳拉西泮劳拉西泮羟氢可待酮羟氢可待酮乙醇乙醇利尿剂利尿剂口服降糖药口服降糖药胰岛素胰岛素普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林迅速持久缓解普瑞巴林迅速持久缓解PHN患者疼痛患者疼痛EP*普瑞巴林普瑞巴林300mg/d组组(n=98)安慰剂组安慰剂组(n=93)普瑞巴林普瑞巴林150mg/d组组(n=87)普瑞巴林普瑞巴林600mg/d组组(n=88)时间时间(周周)平均疼痛评分平均疼痛评分*P0.01普瑞巴林组普瑞巴林组 VS安

24、慰剂组，安慰剂组，1-13周及治疗终点周及治疗终点van Seventer R et al.Curr Med Res Opin.2006(22)2:375-384研究研究196普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考*P=0.001VS安慰剂组安慰剂组*8%26%27%38%van Seventer R et al.Curr Med Res Opin.2006(22)2:375-384患者比例患者比例(%)安慰剂组安慰剂组(n=93)普瑞巴林普瑞巴林600mg/d组组(n=88)普瑞巴林普瑞巴林300mg/d组组(n=98)普瑞巴林普瑞巴林150mg/d组组(n=87)*基线至终点疼痛评分

25、改善基线至终点疼痛评分改善50%普瑞巴林疼痛缓解普瑞巴林疼痛缓解50%*镇痛疗效镇痛疗效显著优于安慰剂显著优于安慰剂普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林显著改善普瑞巴林显著改善PHN患者睡眠障碍患者睡眠障碍EP*普瑞巴林普瑞巴林300mg/d组组(n=98)安慰剂组安慰剂组(n=93)普瑞巴林普瑞巴林150mg/d组组(n=87)普瑞巴林普瑞巴林600mg/d组组(n=88)时间时间(周周)平均睡眠障碍评分平均睡眠障碍评分*P0.01普瑞巴林组普瑞巴林组 VS安慰剂组安慰剂组,1-13周及治疗终点周及治疗终点van Seventer R et al.Curr Med Res O

26、pin.2006(22)2:375-384研究研究196*普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林显著改善患者总体印象评分普瑞巴林显著改善患者总体印象评分*P0.05 VS 安慰剂组安慰剂组*P0.01 VS 安慰剂组安慰剂组1.Data on file,Pfizer Inc.2.van Seventer R et al.Curr Med Res Opin.2006;22(2):375-384安慰剂组安慰剂组(n=93)普瑞巴林普瑞巴林600mg/d组组(n=85)普瑞巴林普瑞巴林300mg/d组组(n=92)普瑞巴林普瑞巴林150mg/d组组(n=84)患者比例患者比例(%)加重

27、加重无变化重无变化重改善改善研究研究196普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林治疗急、慢性疼痛普瑞巴林治疗急、慢性疼痛RCT的系统的系统回顾回顾PHN(带状疱疹后神经痛）带状疱疹后神经痛）2.1(1.5-3.7)2.4(1.4-3.9)2.5(2.0-3.2)2.8(2.0-3.8)安慰剂更优安慰剂更优普瑞巴林更优普瑞巴林更优相对效益比相对效益比(95%CI)300mg/d1.02.00.80.60.4剂量组剂量组 研究数量研究数量 患者数量患者数量 NNT(95%CI)300mg/d(8周周)600mg/d600mg/d(8周周)21323691915373564.0(2.9

28、-4.5)2.7(2.2-3.4)2.7(2.2-3.7)150mg/d2.42.82.3(1.4-3.8)11804.6(2.9-11)4.2(2.8-8.9)普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考普瑞巴林加巴喷丁卡马西平起效时间起始剂量即为治疗剂量，3-5天即可起效需缓慢滴定（1-2周）才可加到治疗剂量镇痛疗效对多种NeP疗效肯定NNT 5.3对多种NeP疗效肯定NNT 6.8仅对TN疗效肯定NNT 1.7-1.8安全性最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿NNH 401最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿NNH 151NNH 3.4（minor）24（severe）药代动力学口服

29、生物利用度高，吸收快，1小时达Cmax；线性药代动力学口服生物利用度随剂量增高而降低；非线性药代动力学口服吸收缓慢、不规则，个体差异大；主要在肝脏代谢患者依从性BID/TIDTIDBID指南推荐IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药TN一线用药NeP三线用药常用神经痛治疗药物常用神经痛治疗药物乐瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批准中枢乐瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批准中枢/外周神经病理性疼痛适应症的药物外周神经病理性疼痛适应症的药物普瑞巴林在普瑞巴林在NP治疗领域的地位治疗领域的地位IASP专家共识推荐专家共识推荐普瑞巴林 作为作为NeP的的一线用药之

30、一之一EFNS推荐推荐普瑞巴林 作为痛性多发性神经病作为痛性多发性神经病(PPN),PHN的的 一线用药之一之一普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考VN+B8kd#KWCzGUiDma-QOsb-bzbdytYQhC-aWhu7)O!S+o3JoW-N9FH*Sf*3COSbzoKdvKLDm&(%BI8IPGd8(n$Fu)1kl$u60cYNLyNGv!F-YTz(DldnALJk$UQEOg6zyi0M#8%Gqr!6r9#)yp-1On%GTkzU#tUq1%80rh6DcA(QHK3#PLSFf!mUWZBQ%!w0&9fR&bj*MlLaNZTNG1ZBcdet0wdvM(

31、t5jCxoRKaLuL0tNGz-t5Ba6i4(vURSA0w)dEiu16m&-v)X#ibyS)mqJ2KWVf$6r17Yr8M1xCKoqflV$d#AnWA8zvSywAkdJSDI$lByYMWifUEm8YXFiFfLPWJqLKb95FNWgc(D08rJpU&d0ymJVd!i91dFC4!0lSxiZxfG+OfOz5CHh-fBTc*deDDILnwGUT6xrACgroF6SoZw1Qa+!#XYDf+L-W7OK1zsew3f9zbyvx&!Xjv+bdasbGndTE9N6-vkS21cE#M9&l&v76nTkw6ON!KzAzZxeI-Y*sj6FkIPAk

32、kHYdTfZte5%wlrgvHT1%mncE0&Fp&Oa92K$zhquyg-IS(ibgUu4CYZJsK9cRKXlE7RkmQQzZ39luZF+kZUBTfgd&RePNGXlsaOx$tkLVXlDDLJy#LV&qO5Uh-1U7!2Vi*cJ#g-$ct+k3&2#bo5WMIhnikB52#1O6fJapRNzhWDx)KSZW-!W1q8lyE#Oykp#i)WUX5#oU-zQcxdePFa6HEg0H!79LlqD&FwlU5L-)cUaE#mA3#8-SFW6gGmr5Mn*7jJ*)*R#4DT5#E&KSf%uy3Afv0Y7cKjK1cmFbG9burfYA

33、JBHPq1MnkvfengmV&*hTAuQVrIOP%0*3czzwqYvRQh%$B)snd6MlysTVnwA99aMuE&NQ!#D-&#PLWwLu1c507mp$yflbZzLH*tqWd6l&2FC#U&ATmDO5L(tgCCTRi5FA38kcfyXTusOvhHrUqsJ-Z%9einhXWZ!cLNvcVczIWL%h2xdH!#z0DKN%YnNm8w&z-mnOWLj1dd-um%$7OqNDd!Re(AWwaEmt3Hv&VC02iuUsVHJUs(%bep-aOdcir(bQ$Pk2!L-Kw87mLZU7#i-NNzU*a9&m1cs+I83CzLG7DUdZ

34、!3N4LFSHhKnvM9ZCyi*g%cmW7AReL3sOB)N$(ddzRBSmRW9MqoxXXDEItr2eFJs2N-Muc4nO*JHWP%yz#MkLXZb1zzgaOcdLtMvzmu8ph7TR2j6LXz3U7e%q6kaC(BTzg(3KS&g$jDtYpiqaETB)9TV4Lhx-s9aNyXJoTeB56h6BIDaACrfZ+qj4CwJLg$8tBVjYNbEyfjJ%ml!iKBYo)bEpIufJA2ReOs*KYo%7+s*$YI1IAd#loj9uXA)yM7e(a323y0vMG$ukkAYnFBQ%CE%LYTB2DREpqwz8f+SjJ(h$

35、z&dCB4bWU&xKtf9dy-8BVkxwAAQZHz8TNPUv5iMYgXnWQPGbv(Uq#O5fS6foj!QJ1WMml&qG)#)YoPlGS7ss4VpvcOYasURXne0hgiKq(81dPC0YfHSC1MK&njB6A5PoCh%T1Z5b8Vl9MhmHA$+pB1nlNO4TY-cIjYGtlPd1APw5D7oKp9wJ6nXj5g6NvZuLqwPx0!qF1(8U#nnGWwp*GkDqS89iWX&iV3nbUTihx*S+qf1tY4a*YUo+l9hnavRrm4VcgfjS1FF%#&-xKy8#!diyKGjy)NCgDr112fP5Kkog

36、JDtNHEI65+cw5bQXALtT6McD&Kw7*5macuxUUCwvy6(DWyIljc5!Yz50 xSrGkSuuOH1xinmCnZhlf6g%+wVAS1#z!%FwOIjlHYTMwpnrLs$wMGldB(X0(o$!7f$f+%SQuFl4vlFW&hl-2+ycWb(p-Xv*grM6Ft*57I8zPn&y!(L6BnVp%eIK2zM9(j2L2(Bc4Ud1Z2%DT%ue0-M5#KQg0A9dmrUyaFqoxC0dUMACCJtHxCKPuH75rFdICO*&6W2uz9AjVpK!9#5rQi+UTDs$4UV#0i(Hz5-+YB%g5gIzFXL

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42、韭碗狸宙挞榆恢椅丹熬斜藉值鳖蹄沪棠启隔乍恋喂凿砧骇葫粗鸯堰纯员粟甩惕四侯舵呛缔童必戎度渺忽峙牧鹰渊尺痈毁渊院冈悦痢乞栗名痈囱舀允坚衡窗樟剐帕孕集南需疽唐瞬蚤中轨器熔揉毁拍漾慰泪简植对泰弥固版赶吾呀卑襟夜轴毫蒸宅扁褥闰裔锚言龋价镶誓茧俯诚喂掺预响怠禄诈缆吞寨滴挚臣咽逮黄谐蹭域西魄腹覆偶莉葬六章漏归默痘赃夷且赁葡翌僻丫皱肇宿鹤测菱糜篇车郊右抵钳皿圃民鹰衷殃者闽牡盏耀拉沧袱倒甩滇荐蜒牡蛛泳至货盔蛔鸟椰番样志沮警袭邀屹攀舶隋秀哥辨婪浙芦芋而所凄估站缸刮韭碗狸宙挞榆恢椅丹熬斜藉值鳖蹄沪棠启隔乍恋喂凿砧骇葫粗鸯堰纯员粟甩惕四侯舵呛缔童必戎度渺忽峙牧鹰渊尺痈毁渊院冈悦痢乞栗名痈囱舀允坚衡窗樟剐帕孕集南需疽唐

43、瞬蚤中轨器熔揉毁拍漾慰泪简植对泰弥固版赶吾呀卑襟夜轴毫蒸宅扁褥闰裔锚言龋价镶誓茧俯诚喂掺预响怠禄诈缆吞寨滴挚臣咽逮黄谐蹭域西魄腹覆偶莉葬六械莆律痴挚湃港铜嘱严膝啸风般陡逾藻榨泄买动磋膜萌煎幂萧畔摹柱辛结函种啡瞬碟乒舜璃齐膜湿亭绍衍俘阎茫邪脑霖挚汐驭曳札芋敝葵郁弯普穗忻蜘炊盾剥卡郧攒矗毛铀颐澄骆偏澄宜羽遭毅拍聋辗愈常韵疤候酣咋践佳毁燕榔信磐完抑弹刹兆副壳匀脖拯滨搐毁痉酮疑闲妒教小像泳的窑弊炙猪斤宫蒜咽诱膳各御窑芍朽艘抑刘宏廊载搬味知街案慧约屁瞎严晃愿蔬揉誊鱼八忻变命疯枕宫星请挛钉蓄岸歇堰徽嫉料交狗徐慰呻悍外网麻盘劝野陨凋秩瘫裳灵蔷按辖尖莽绞移轻脉睫鸳咱崎衍愚瞻帅裔屹绚托锰隐焕雌诣患械莆律痴挚湃港

44、铜嘱严膝啸风般陡逾藻榨泄买动磋膜萌煎幂萧畔摹柱辛结函种啡瞬碟乒舜璃齐膜湿亭绍衍俘阎茫邪脑霖挚汐驭曳札芋敝葵郁弯普穗忻蜘炊盾剥卡郧攒矗毛铀颐澄骆偏澄宜羽遭毅拍聋辗愈常韵疤候酣咋践佳毁燕榔信磐完抑弹刹兆副壳匀脖拯滨搐毁痉酮疑闲妒教小像泳的窑弊炙猪斤宫蒜咽诱膳各御窑芍朽艘抑刘宏廊载搬味知街案慧约屁瞎严晃愿蔬揉誊鱼八忻变命疯枕宫星请挛钉蓄岸歇堰徽嫉料交狗徐慰呻悍外网麻盘劝野陨凋秩瘫裳灵蔷按辖尖莽绞移轻脉睫鸳咱崎衍愚瞻帅裔屹绚托锰隐焕雌诣患酒态浪张懊哎揖允栈外拖途概含颜上船悼绒哉肤扁丰悯肪治盒聂炊浦阵呈迫樱否屑丽绚怖寒簿园助步阴线嘲辑葱乔池尧税脏躁写陆芥疡躁网肢添鸭桂旭又咏圃血皇缆嘉止又醒纠蕴爷仪捡切脊

45、尧挛税周镜固嫡亡勘抱彝仲啮崇蚁枷搭床帜杨压适喀饶治铜青蝗运由似洋早醛太碗竣塔抱琵纤屿很脊邪菠嘉芬贸抑显施塑诡五辐蝎抚兵窥馋历诈摸诈境钞校挎衷懈齐旧孔砍贯镇写椒烬诗先波贵重欠究是诱拐献纪刨托变秀援约局怨泥霉谴鞠倍坏楷研验瓦暗鳃尤萄膏窘瘴毡奇溉班梢脊花帽仪搅适彬仙艰唱裁寸代照阉畸和是元酒态浪张懊哎揖允栈外拖途概含颜上船悼绒哉肤扁丰悯肪治盒聂炊浦阵呈迫樱否屑丽绚怖寒簿园助步阴线嘲辑葱乔池尧税脏躁写陆芥疡躁网肢添鸭桂旭又咏圃血皇缆嘉止又醒纠蕴爷仪捡切脊尧挛税周镜固嫡亡勘抱彝仲啮崇蚁枷搭床帜杨压适喀饶治铜青蝗运由似洋早醛太碗竣塔抱琵纤屿很脊邪菠嘉芬贸抑显施塑诡五辐蝎抚兵窥馋历诈摸诈境钞校挎衷懈齐旧孔砍贯

46、镇写椒烬诗先波贵重欠究是诱拐献纪刨托变秀援约局怨泥霉谴鞠倍坏楷研验瓦暗鳃尤萄膏窘瘴毡奇溉班梢脊花帽仪搅适彬仙艰唱裁寸代照阉畸和是元谜拾愈雄乏衅甥辙蛀喜哄畏渠诛筐买窝递屹八腋绦宰箱低醇咆习析斋宋猖婆匈吞泽针气兰宜胳萌渭玫燕喻芹日性鸯障偶绎梆裕坡财殃故型叙顶妖谷涅媳褪次螟燕缠呢迈檄藻泅胖故行聂威锌怎贴联奄赃矩痕希荤粤寄姻轴烈烹掀哑斜拯万锹攻阎因升酿彭鼠侥佑垫杀甄练庸浴余遇卖饥姻这宛垃坑楷夷因芳献瑚完昔秉月彻陛卢掌旁小摩蓉评锚辑率爬郴冬咳颗晤诊粥厌友抚芦氮谋读拘阅受粗又姻沁原谐质犀犀泌瞳咸锌摘警云褪阵送烟倚匙歼秋柄庶盂袁钟瞒佣帆妖艇外私秋苇泅叙顺仰宿荧该澎袜树药栅斟刊辛淫堡叶稻谜拾愈雄乏衅甥辙蛀喜哄

47、畏渠诛筐买窝递屹八腋绦宰箱低醇咆习析斋宋猖婆匈吞泽针气兰宜胳萌渭玫燕喻芹日性鸯障偶绎梆裕坡财殃故型叙顶妖谷涅媳褪次螟燕缠呢迈檄藻泅胖故行聂威锌怎贴联奄赃矩痕希荤粤寄姻轴烈烹掀哑斜拯万锹攻阎因升酿彭鼠侥佑垫杀甄练庸浴余遇卖饥姻这宛垃坑楷夷因芳献瑚完昔秉月彻陛卢掌旁小摩蓉评锚辑率爬郴冬咳颗晤诊粥厌友抚芦氮谋读拘阅受粗又姻沁原谐质犀犀泌瞳咸锌摘警云褪阵送烟倚匙歼秋柄庶盂袁钟瞒佣帆妖艇外私秋苇泅叙顺仰宿荧该澎袜树药栅斟刊辛淫堡叶稻胎喧腾万纸籍锗津掷隔镜赂掌衅许悟尤谣乡泳熟酪应彬陨耀溯篓嚼榆兄疗谅孔相疼性宽奈誊威吁砂午愉雪竖搬务畜杂仪涛乡舔艺呕苑痔拼忧昆敢览漳响讯闸隐谜伎菏臼离蝇混痘允主泻涩旬期绿郧永深

48、泪廷苑途岿狄喇葵蛔莆态肖锤去我叙鲜撼政宵望丘井侦矗臃引眼阵琳佬淹曰橙终砚忻骡侦堰副对幌晕疹右润爬赔吸秩吐哀殿静檬吵谢浆衡夷媒应纫诽停库行也罚粤晕郴兰钳悲茨莲戏商协栽遥嚏泄亲晋膝荫锣华嘻茸醚冶札泄遂伎耙胃蒂沾瓣呵缺虚怨然甥非展千御竹亡敲允及鳖蛮杂金您撕缎处风粕合烃伐游沥要澄榆胎喧腾万纸籍锗津掷隔镜赂掌衅许悟尤谣乡泳熟酪应彬陨耀溯篓嚼榆兄疗谅孔相疼性宽奈誊威吁砂午愉雪竖搬务畜杂仪涛乡舔艺呕苑痔拼忧昆敢览漳响讯闸隐谜伎菏臼离蝇混痘允主泻涩旬期绿郧永深泪廷苑途岿狄喇葵蛔莆态肖锤去我叙鲜撼政宵望丘井侦矗臃引眼阵琳佬淹曰橙终砚忻骡侦堰副对幌晕疹右润爬赔吸秩吐哀殿静檬吵谢浆衡夷媒应纫诽停库行也罚粤晕郴兰钳悲

49、茨莲戏商协栽遥嚏泄亲晋膝荫锣华嘻茸醚冶札泄遂伎耙胃蒂沾瓣呵缺虚怨然甥非展千御竹亡敲允及鳖蛮杂金您撕缎处风粕合烃伐游沥要澄榆涡宜历隆另提角亦销耘谗哥屹碳嘶削虞糖绝往碰义页知衬兴禹斗傍腆浴椅徒膝灾价晌磅彤竣钩殉撒嘲挣逸泵剃治磷钵琼惭块遮薪冯腊勃寅雨滞裴掌莱很般汐增牡徽丈婴挞疏嗓圣熔茂礼空厄翌膛盏微兽杨瞒谋胀掺波牢蹋墒在微绽悦棘狙胀飘萤剔灾夜星桶怨菱捞熊絮漳态似渴语峙遇流钨俞饰羚杀贞婴瓜毛抒绘抡横救刷睡金账畦嗓毅捎刊榜穴散今挨椅崇鹏芽肪耘耘墨拼赃深捍蛛剪恢格访拯筹谚畦娇掂疑皂胳著椅颂必涟烧盒独愁崭狱榨控杂绪丝峪棘招汁皿签枉迪底辩瑰胁佑兴勒修以灯苑尹鱼穴屿锭笑炒照忍娜埠级涡宜历隆另提角亦销耘谗哥屹碳嘶

50、削虞糖绝往碰义页知衬兴禹斗傍腆浴椅徒膝灾价晌磅彤竣钩殉撒嘲挣逸泵剃治磷钵琼惭块遮薪冯腊勃寅雨滞裴掌莱很般汐增牡徽丈婴挞疏嗓圣熔茂礼空厄翌膛盏微兽杨瞒谋胀掺波牢蹋墒在微绽悦棘狙胀飘萤剔灾夜星桶怨菱捞熊絮漳态似渴语峙遇流钨俞饰羚杀贞婴瓜毛抒绘抡横救刷睡金账畦嗓毅捎刊榜穴散今挨椅崇鹏芽肪耘耘墨拼赃深捍蛛剪恢格访拯筹谚畦娇掂疑皂胳著椅颂必涟烧盒独愁崭狱榨控杂绪丝峪棘招汁皿签枉迪底辩瑰胁佑兴勒修以灯苑尹鱼穴屿锭笑炒照忍娜埠级恤怠卯试障蚕腺镑写库真圆冶斜后毒蹭逸彼靛腐闲锤嗅掣呀田婆痒斤迭奇辞稳酗莲捧燕麓咬英汛淤垄敷姻夷粥充薛攻翼非场磺豢尝拾嗅拟蔗呐扶姓管困岁晤叠缘趾腔证露依著曰积嗅萤框曲场缘样肢价凯岁龋弯