耐药结核病的治疗最新进展课件.ppt
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《耐药结核病的治疗最新进展课件.ppt》由用户(晟晟文业)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 耐药 结核病 治疗 最新进展 课件
- 资源描述:
-
1、耐药结核病的治疗最新进展耐药结核病的治疗最新进展1990-2001年年 我国涂阳肺结核患病率下降我国涂阳肺结核患病率下降 50%我国结核病死亡率下降我国结核病死亡率下降 80%提前提前5年实现了联合国千年发展目年实现了联合国千年发展目标标结核病发病率、患病率和死亡率趋势结核病发病率、患病率和死亡率趋势(全球,(全球,1990-2012)4 到到2012年底,年底,136个国家获得了耐药性的数据(占世卫组个国家获得了耐药性的数据(占世卫组织织194个成员国的个成员国的70%)。)。全球全球MDR-TB平均水平:平均水平:新病人:新病人:3.6%(2.1-5.1)复治病人:复治病人:20.2%(1
2、3.3-27.2)MDR中中XDR的平均比例为的平均比例为9.6%(8.1-11%)中国中国(2007/08)新病人中新病人中MDR:5.7%复治病人中复治病人中MDR:25.6%MDR病例中病例中XDR:8.4%印度印度 新病人中新病人中MDR:2.2%复治病人中复治病人中MDR:15%692个国家和地区报告了至少个国家和地区报告了至少1例例XDR-TB(截止(截止2012年底)年底)全球全球MDR中中XDR平均水平平均水平9.6%中国中国 MDR病例中病例中XDR:8.4%结核病化学治疗结核病化学治疗是结核病的主要治疗方是结核病的主要治疗方法,是治愈肺结核病人、减少传染源、控制法,是治愈肺
3、结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施,成功的化学治疗可结核病疫情的关键措施,成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转:感染率、患病率,促进结核病疫情的好转:感染率、患病率,病死率均可显著下降。病死率均可显著下降。化学治疗是结核病化学治疗是结核病 预防控制的重要策略之一。预防控制的重要策略之一。1944年年SM问世,开始了真正意义上的结核病化学治疗问世,开始了真正意义上的结核病化学治疗 目前已有十余种抗结核药物目前已有十余种抗结核药物 基于化学治疗在基础(细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基基于化学治疗在基础(细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基因等分子生物学等研究)和临床研究的进步因
4、等分子生物学等研究)和临床研究的进步 确立了确立了 早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则 确立了确立了 异烟肼(异烟肼(H)、利福平()、利福平(R)、吡嗪酰胺为短程化)、吡嗪酰胺为短程化 疗(疗(6-9个月)的核心药物个月)的核心药物 确立了确立了 含强化期和继续期的全程治疗含强化期和继续期的全程治疗 确立了确立了 化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇 治疗治疗 确立了确立了 DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略是保证化学治疗成功的最有效的策略初治涂阳肺结核初治涂阳肺结核 2HRZE/4HR
5、2HRZE/4HR3 2HRZE3/4HR3 9HRE或或9HL2E 治愈率治愈率 85%90%,复发率,复发率 2%-3%复治肺结核复治肺结核 2HRZES/1 HRZE/5HRE 治愈率可达治愈率可达70%左右左右复治肺结核病例中,复治肺结核病例中,MDR-TB 20.2%(全球)(全球)25.6%(我国)(我国)结核病化疗存在的问题:结核病化疗存在的问题:1.原发性耐药原发性耐药 我国我国2007-2008调查初治涂阳肺结核任一调查初治涂阳肺结核任一 耐药率耐药率35.2%,全球为,全球为17%2.获得性耐药获得性耐药 复治涂阳肺结核任一耐药率复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%,全球,全
6、球 为为35.0%3.疗程长疗程长(6-9个月),患者依从性差,尤其流动人口个月),患者依从性差,尤其流动人口4.药物不良反应率高药物不良反应率高(12.62%),肝损害率(),肝损害率(11.90%)治疗失败及治疗失败及/或复发患者或复发患者反复复治反复复治MDR-TBXDR-TB,乃至广泛耐药结核病,成为难治的疾病乃至广泛耐药结核病,成为难治的疾病HIV/TB双重感染双重感染非非AIDS免疫缺陷病免疫缺陷病(免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病(免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等)等)MDR-TB治疗存在问题治疗存在问题 疗程长达疗程长达18-24月月(9-30月月)、药物、药物 品种多品种多
7、 近期疗效近期疗效 50%、60%耐受性差、不良反应发生率高耐受性差、不良反应发生率高 复发率高(治疗后空洞闭合率复发率高(治疗后空洞闭合率30%左右)左右)是原发耐多药结核病的传染源是原发耐多药结核病的传染源 有些患者在现有的药物中可选用的敏感药有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案,物不足以组成合理治疗方案,“捉襟见肘捉襟见肘”MDR-TB病例中还可能包含病例中还可能包含pre-XDR-TBZhang Y,et alPZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行敏感试验由于技术方面的问题较少进行MDR-TB患者中,区分患者中,区分ZS-MDR-TB和和ZR-MDR-TB采用
8、分子生物学技术:采用分子生物学技术:DNA测序(测序(pncA,gyrA,rrs,etc)快速检测)快速检测PZA、FQs、AGs的敏感性的敏感性 Emerg Microbes Infect 2012,1,e5 谷蕴婷(黄海荣),等谷蕴婷(黄海荣),等MDR-TB 142株株 含含MDR-TB 56株株 Pre XDR-TB XDR-TB 45株株41株株表型耐药:表型耐药:PZA-R 57.7%(82/142)MDR-TBPre XDR-TBXDR-TB42.9%63.4%71.1%基因型耐药基因型耐药senspecPPVNPV含启动子区含启动子区 pnc A突变突变85.4%91.7%93
9、.3%82.1%PncA+rps A92.7%83.3%88.4%89.3%DR-TB、MDR-TB、XDR-TB治疗的研究途径治疗的研究途径 研究开发新抗结核药物研究开发新抗结核药物 原有药物的修饰原有药物的修饰 新方案的研究新方案的研究 原有药物剂量的调整原有药物剂量的调整 非抗结核药物的抗结核活性的探索非抗结核药物的抗结核活性的探索原有药物新原有药物新用途的开发用途的开发 药物外排泵抑制剂的研究药物外排泵抑制剂的研究 治疗性疫苗治疗性疫苗 介入治疗、外科治疗介入治疗、外科治疗一一 研究中的抗结核新药研究中的抗结核新药药物类型药物类型名称名称作用机制作用机制二芳基喹啉二芳基喹啉TMC207
10、,贝他喹啉贝他喹啉阻止阻止ATP合成合成喹诺酮类喹诺酮类Gafx Mofx Lvfx抑制抑制DNA促旋酶促旋酶烷酮类烷酮类利奈唑胺利奈唑胺抑制细菌核糖体蛋白合成抑制细菌核糖体蛋白合成硝基咪唑并吡喃硝基咪唑并吡喃PA824,OPC-67683(Delamanid)、TBA-354抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸酸乙胺丁醇类似物乙胺丁醇类似物SQ109 浅兰霉素浅兰霉素抑制细胞壁合成抑制脂肪酸抑制细胞壁合成抑制脂肪酸合成合成大环内酯类大环内酯类RU66252抑制细菌核糖体蛋白合成抑制细菌核糖体蛋白合成吡咯类吡咯类BM-212 LL3858不明不明Spectinamides抑制核糖
11、体和药物外排泵抑制核糖体和药物外排泵利福霉素类利福霉素类利福布汀利福布汀 利福拉齐利福拉齐抑制抑制RNA聚合酶聚合酶二二 已有药物化学结构的修饰已有药物化学结构的修饰 LZD AZD 5847、Radezolid、Sutezolid、Tedizolid等等 SQ109 SQ609、SQ 641 CFZ TB1-166 PA-824 Delamanid、TBA-354三三 从新药到新方案的研究从新药到新方案的研究 2010.11 TB Alliance、关键途径研究所、关键途径研究所、比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案(药物组合方案(PA-824、莫
12、西沙星、吡、莫西沙星、吡嗪酰胺组成,嗪酰胺组成,NC001)正式开始进行临)正式开始进行临床试验床试验新方案研究新方案研究Zumla AI,et al 现已有包括现已有包括 21项项 药物敏感病例及药物敏感病例及 6项耐药项耐药病例的新方案研究病例的新方案研究 共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案 Lancet Infect Dis 2014,14:327-40Jindani A,et al 初治涂阳肺结核初治涂阳肺结核2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg)非劣效性比较(非劣效性比较(Non-in
13、feriority)有利结果有利结果有利结果有利结果(改良意向处理分析改良意向处理分析)2MRZE/2M2L2(900mg)81.8%(135)73.1%(141)2MHRZ/4M1L1(1200mg)96.8%(180)86.3%(183)2HRZE/4HR95.1%(155)85.6%(161)Total91.4%(470/514)81.8%(485/593)New Engl J Med 2014,Oct 23 Gillespie SH,et al方案方案有利结果有利结果痰痰 培培(-)(18M)MHRZ 17W/安慰剂安慰剂85%(436/514)76%(389/514)MRZE 17W
14、/安慰剂安慰剂80%(419/524)70%(367/524)HRZE 8W/HR(18W)92%(467/510)80%(409/510)培养阴转时间优于对照组,各为培养阴转时间优于对照组,各为1.17和和1.25 New Engl J Med 2014,Oct 23 Merle CS,et al主要终点结果(主要终点结果(24月)月)(不利结果)(不利结果)主要终点结果主要终点结果(不利结果)(不利结果)2GHRZ/2HR21%(146/694)17.7%(115/651)2HRZE/4HR17.2%(114/662)11.3%(68/601)(改良意向处理分析改良意向处理分析)(Per-
15、protacol analysis)New Engl J Med 2014,Oct 23 含含Bedaquilline 的最佳化方案的最佳化方案(MDR-TB)研究研究 含含Delamanid 的最佳化方案的最佳化方案(MDR-TB)研究研究 含含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究方案的研究Bedaquiline(TMC 207)M.tb ATP合酶抑制剂合酶抑制剂(ATP合酶是合酶是M.tb ATP合成的关键酶合成的关键酶)经经P450-CYP3A4氧化代谢氧化代谢 半衰期半衰期173小时小时(适宜间歇治疗适宜间歇治疗),强有力的抗菌活性开始于,强有力的抗菌活性开始于治疗的第四
16、天后治疗的第四天后 MIC 0.002-0.06ug/ml MIC50 0.03ug/ml 对敏感及耐药对敏感及耐药M.tb均有杀菌活性,与均有杀菌活性,与INH、RPF相当相当 对多数慢生长对多数慢生长NTM有效有效(M.xenopi,M.shimoide耐药耐药)耐药相关基因耐药相关基因 atp E:点突变或缺失。:点突变或缺失。转录基因阻抑物转录基因阻抑物(Rv0678)也与之相关也与之相关Rustomjee R,et al 75例涂例涂(+)肺结核未治患者,随机分组每日接受肺结核未治患者,随机分组每日接受BDQ 25mg、100mg、400mg、RPF600mg或或INH 300mg
17、共共7天天 EBA(0-7天天)25mg(14)100mg(14)400mg(14)H(11)R(14)log10CFUSD0.040.460.260.640.770.581.880.741.700.71 Antimicrob Agents Chemother 2008,52(8):2831-5Diacon AH,et al68例例S+肺结核患者第肺结核患者第1天分别接受天分别接受200mg.400mg.500mg.700mg;第;第2天天100mg.300mg.400mg.500mg负荷量后,继而为每负荷量后,继而为每日日100mg.200mg.300mg.400mg,检测,检测14天天EB
18、AEBA(14)(meanSD)100mg组组0.040200mg组组0.056300mg组组0.077400mg组组0.104 Antimicrob Agents Chemother 2013,57:2199-2203Discon AH,et alEBA(14天天)BDQ(14)0.061BDQ-PZA(15)0.131BDQ-PA-824(14)0.114PA-824-MOFX-PZA(13)0.233PA-824-PZA(14)0.154 Lancet 2012:380(9846):986-993Diacon AH,et al47例新诊例新诊MDR-TB观察组观察组(23)含含5种二线药
19、物的标准化疗方案种二线药物的标准化疗方案 +TMC207400mg/日日2W,200mg/日日 TIW6W对照组对照组(24)标准化方案标准化方案主要终点效果主要终点效果(液培液培+-)Hazard ratio不良反应不良反应(轻、中轻、中)TMC组组48%11.8(P=0.003)26%安慰剂组安慰剂组9%4%(P=0.04)不良反应不良反应(轻、中度轻、中度)TMC vs placebo=26%vs 4%(p=0.04)NEJM 2009,360(23):2397-405Diacon AH,et al南非新诊南非新诊MDR-TB患者患者(85%患者为空洞性肺结核患者为空洞性肺结核)BDQ+
20、BR(23)(400mg/日日)8周、周、200mg/日日 TIW24周,周,Placebo+BR(24)50%培阴时间培阴时间24W仍培仍培(-)104周治疗成周治疗成功率功率BDQ组组78天天81.0%52.4%Placebo组组129天天65.2%47.8%Antimicrob Agents Chemother 2012,56:3271-76Diacon A H,et al160例例S+新诊新诊MDR-TB患者分别接受患者分别接受BDQ400mg/日日2周和周和BR,200mg TIW22W+BRBDQ+BRPlacebo组组主要终点疗效主要终点疗效(液培阴转中位时间)(液培阴转中位时间
21、)83天天125天天HR 2.44 P0.00124周培周培(-)79%58%P=0.008120周培周培(-)62%44%P=0.04治愈率(治愈率(120周)周)WHO标准标准58%32%P=0.003死亡死亡10例例2例例 NEJM 2014,371:723-732 Kurbatova EV,et al 总结分析总结分析9个国家个国家MDR-TB 1254例的治疗结果:例的治疗结果:75.9%(952例)对例)对FQs和二线注射药无耐药者采用孟加拉和二线注射药无耐药者采用孟加拉Van Deun方案;方案;24.1%(302例)对例)对FQs和二线注射药耐药则和二线注射药耐药则采用含采用含
22、BDQ方案;方案;9月方案组月方案组DST:敏感药物的中位数为:敏感药物的中位数为5种;种;BDQ组组DST:敏感药物中位数为敏感药物中位数为3种,种,其中其中26%2种。种。总治疗成功率总治疗成功率 9月方案月方案 66.1%(国家间差异:国家间差异:90%-50%)含含BDQ方案方案 39.9%(国家间差异:国家间差异:90%-10%)附:Estonia(24),Latvia(89),Peru(194),Philippine(386),Rusia(96),South Africa(281),South Korea(96),Thailand,Taiwan Emerg Infect Dis 2
23、015,21(6):977-83Field SK BDQ临床应用面临的挑战临床应用面临的挑战 QTc间期延长间期延长 与具有肝细胞色素与具有肝细胞色素P450 CYP 3A4诱导及抑制作用的利福类诱导及抑制作用的利福类及抗逆转录病毒制剂及抗逆转录病毒制剂 (依托那韦,沙奎那韦)的相互作用(依托那韦,沙奎那韦)的相互作用 用药不当可产生耐用药不当可产生耐BDQ Mtb菌株菌株 Ther Adv in Chronic Dis 2015,6(4):170-184Blair H A,et alDelamanid(OPC67683)新的硝基新的硝基-二氮二氮-咪唑并噁唑药物咪唑并噁唑药物 甲硝哒唑的衍生
24、物甲硝哒唑的衍生物 抑制分枝菌酸的合成抑制分枝菌酸的合成 对敏感和耐药对敏感和耐药M.tb均具有体内外抗菌活性均具有体内外抗菌活性 MIC 0.006-0.012ug/ml MIC90 0.006-0.024ug/ml 对对RFP、INH、EMB或或SM未证明有拮抗作用未证明有拮抗作用Blair H A,et alDelamanid(OPC67683)FIC指数试验与上述药物有协同或部分协同作用指数试验与上述药物有协同或部分协同作用 小鼠模型:降低小鼠模型:降低95%CFU 的剂量的剂量(mg/kg)DLM RFP INH EMB SM PZA 0.625 3.5 5.0 160 40 160
25、 半衰期半衰期 30-38h 进食后生物利用度可提高进食后生物利用度可提高2.7倍倍 耐药相关基因:分枝杆菌耐药相关基因:分枝杆菌F420基因基因 (RV3547,fgd,FbiA,fbi B fbi C)Drugs 2015,75:91-100Gupta R,et al Otsutka Pharmaceutical Development&CommercializationTrial 204Delamanid 2个月治疗个月治疗Trial 208Delamanid 6个月治疗个月治疗Trial 11624个月随访观察个月随访观察Diacon A H,et al S+肺结核肺结核48例随机分组
展开阅读全文