糖尿病的药物治疗及围手术期处理课件.ppt

1、糖尿病的药物治疗及糖尿病的药物治疗及围手术期处理围手术期处理 从1991年起,世界卫生组织和国际糖尿病联盟把每年的11月14日定为“世界糖尿病日”,从2007年起,世界糖尿病日正式更名为“联合国糖尿病日”,将专家、学术行为上升为各国的政府行为。2011年11月14日是第五个联合国糖尿病日,主题是“应对糖尿病，立即行动”。l糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。l糖尿病涉及许多病理过程，包括胰岛糖尿病涉及许多病理过程，包括胰岛 细胞的自身免细胞的自身免疫损伤和胰岛素抵抗而

2、致胰岛素缺陷。疫损伤和胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。l胰岛素对靶组织作用的缺陷是糖尿病糖代谢、脂代谢、胰岛素对靶组织作用的缺陷是糖尿病糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢紊乱的基础。蛋白质代谢紊乱的基础。l胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的在同一个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。原发诱因。2 2型糖尿病型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病致病因素复杂的代谢性疾病2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 综合征综合征高胰岛素抵抗高胰岛素抵抗2 2型糖尿病与型糖尿病与CVDCVD具有共同的

3、具有共同的“致病土壤致病土壤”LDL=low-density lipoprotein;HDL=high-density lipoprotein;MI=myocardial infarction;CHD=congestive heart failiure;HF=heart failure;ESRD=end-stage renal diseaseAdapted from Arch Intern Med.2000;160:1277-1283.胰岛素抵抗胰岛素抵抗甘油三酯甘油三酯LDLLDLHDLHDL内脏脂肪内脏脂肪血管紧张素血管紧张素 IIII交感神经兴奋性交感神经兴奋性+高血压高血压糖尿病糖尿病

4、冠心病冠心病中风中风心肌梗死心肌梗死心衰心衰终末期肾病终末期肾病死亡死亡代谢综合征代谢综合征二、二、糖尿病流行病学糖尿病流行病学全国糖尿病流行病学调查全国糖尿病流行病学调查(患病率患病率%)年年糖尿病糖尿病糖耐量受损糖耐量受损19801.019892.022.9519942.513.2019963.214.81Wenying Yang,et al.For the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*.N Engl J Med,362;12 nejm.org.march 25,2010.中国20岁成年人糖尿病的患

5、病率（2007.6-2008.5）年龄标化的总年龄标化的总DM患病率达患病率达9.7%(男男10.6%,女女8.8%)。据此推算，我国有据此推算，我国有9240万万成年人患糖尿病。成年人患糖尿病。中国20岁成年人糖尿病前期的患病率（2007.6-2008.5）Wenying Yang,et al.For the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*.N Engl J Med,362;12 nejm.org.march 25,2010.年龄标化的糖尿病前期患病率达年龄标化的糖尿病前期患病率达15.5%。据此推算，

6、我国有据此推算，我国有1.482亿亿成年人处于糖尿病前期。成年人处于糖尿病前期。0.672.283.214.59.72.124.7614.700024681012141619801994199620022008糖尿病糖尿病IGT%*中华医学会糖尿病分会。2007版中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌代谢杂志。2008;24:增录2a谭志学。聚集2007-2008年全国糖尿病流行病学调查。药品评价。2009;6:4-5*包括IFG人群中国糖尿病调查20072008：9240万成年人患有2型糖尿病在我国患病人群中，以在我国患病人群中，以2 2型糖尿病为主型糖尿病为主经济发达程度和个人收入与糖尿病患病

7、率有关在18 岁以上的人口中，城市糖尿病的患病率为 4.5%，农村为1.8%。中国居民营养与健康现状中国居民营养与健康现状，卫生部，卫生部，200420042020岁以下人群岁以下人群2 2型糖尿病患病率显著增加型糖尿病患病率显著增加儿童肥胖率已达8.1%，2型糖尿病患病率尚缺乏全国性资料中国居民营养与健康现状中国居民营养与健康现状，卫生部，卫生部，200420041994 1994 年年 25 25 岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断的糖尿病患者占总数的的糖尿病患者占总数的70%70%，远高于发达美国的，远高于发达美国的48%48%l亚洲2型

8、糖尿病患者细胞功能减退严 重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出。l亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群，我国T2DM患者BMI平均 24kg/m2，白种人超过30kg/m2。l中国2型糖尿病患者的血糖异常分布以 PPG 升高更为突出。l我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。l遗传因素遗传因素中国人可能为糖尿病的易感人群，富裕国家华人患病中国人可能为糖尿病的易感人群，富裕国家华人患病率在率在 10%以上，明显高于当地的白种人以上，明显高于当地的白种人l环境因素环境因素膳食结构改变，总热量过剩膳食结构改变，总热量过剩生活模式不健康，体力活动减少，肥胖生活模式不健康，体

9、力活动减少，肥胖l社会老龄化社会老龄化我国男性预期寿命已达我国男性预期寿命已达 71 岁，女性达岁，女性达 74 岁岁p糖尿病的诊断由血糖水平确定，但其判定为正常或异常的分割点分割点则是人为的，主要是依主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度据血糖水平对人类健康的危害程度。p随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。p中华医学会糖尿病分会（Chinese Diabetes Society,CDS)推荐在中国人中采用世界卫生组织（WHO)1999年提出的糖尿病诊断标准ADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法以病因为依据的糖尿病新分类法l 1型糖尿病型

10、糖尿病（细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足）免疫介导性免疫介导性 特发性特发性l 2型糖尿病型糖尿病（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制）要致病机制）l其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病l妊娠期糖尿病（妊娠期糖尿病（GDM）胰岛素作用中的遗传缺陷（如胰岛素作用中的遗传缺陷（如A型胰岛素抵抗综合症）型胰岛素抵抗综合症）细胞功能遗传缺陷（如细胞功能遗传缺陷（如MODY、线粒体基因突变）线粒体基因突变）胰腺外分泌病变（如囊性纤维化）胰腺外分泌病变（如囊性纤维化）内分泌疾病（如柯兴氏综合征）内分泌疾病（如

11、柯兴氏综合征）药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如Down氏综合征）氏综合征）阶段阶段类型类型正常血糖正常血糖 高血糖高血糖正常糖耐正常糖耐量量糖调节受损糖调节受损（IGTIGT及及/或或IFGIFG）糖尿病糖尿病无需无需胰岛素胰岛素需胰岛素需胰岛素以控制以控

12、制需胰岛素需胰岛素以生存以生存1 1型型 自身免疫性自身免疫性 特发性特发性2 2型型*胰岛素抵抗为主胰岛素抵抗为主 胰岛素分泌缺陷为主胰岛素分泌缺陷为主其他特殊类型其他特殊类型*妊娠糖尿病妊娠糖尿病*部分患者可能需胰岛素以维持生存部分患者可能需胰岛素以维持生存WHO 1999FBG2hPBG正常血糖（正常血糖（NGR）6.1 7.8空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG）*6.1-7.07.8糖耐量减低（糖耐量减低（IGT）*7.07.8-120120 mol/l:3%mol/l:3%心肌梗死心肌梗死:1%:1%心电图异常心电图异常:18%:18%UKPDS Group.Diabetes Res

13、earch 1990;13:111.l近期目标控制糖尿病症状，防止出现急性代谢并发症l远期目标预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量l建立较完善的糖尿病教育管理体系，为患者提供生活方式干预和药物治疗的个体化指导l糖化血红蛋白(HbA1c)长期控制血糖最重要的评估指标l血糖自我监测适用于所有糖尿病患者l尿糖的自我监测受条件所限无法作血糖时，也可以采用尿糖测定l餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。l餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。l睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长

14、效胰岛素的患者。l夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。l出现低血糖症状时应及时监测血糖。l剧烈运动前后宜监测血糖 l治疗之初至少每三个月检测一次l一旦达到治疗目标可每六个月检查一次l患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测结果不可靠lHbA1c 测定应采用可溯源到糖尿病控制和并发症临床实验（DCCT）曾使用的方法HbA1c（%）平均血浆葡萄糖水平mg/dlmmol/l61267.071548.6818310.2921211.81024013.41126914.91229816.5l血糖控制差的病人或病情较危重者应每天监测4-7次，直到病情稳定，血糖得到控制。当病情

15、稳定或已达当病情稳定或已达血糖控制目标时可每周监测血糖控制目标时可每周监测1-2天天l使用胰岛素治疗者在治疗开始阶段每日至少测血糖5次，达到治疗目标后每日自我监测血糖2-4次，使用口服药和生活方式干预的患者每周监测血糖2-4次l餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。l餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。l睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。l夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。l出现低血糖症状时应及时监测血糖。l使用基础胰岛素者在血

16、糖达标前每周监测3天FPG，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱;在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、早餐后和晚餐后,每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。l使用预混胰岛素者在血糖达标前每周监测3天空腹血糖和3次晚餐前血糖，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱；在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。l未使用胰岛素治疗者的强化血糖监测方案：每周3天每天5到7点血糖监测，主要在药物调整期间使用。l未使用胰岛素治疗的低强度血糖监测方案：每周三天每天一餐前后或每周三天早餐前睡前的血糖监测，以此既掌握血糖控制趋势又能了解进餐对血糖的

17、影响，如疑有无症状低血糖则应重点监测餐前血糖。良好良好一般一般差差血糖血糖（mmol/L）空腹空腹非空腹非空腹4.4-6.14.4-8.07.010.07.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.52 2型糖尿病治疗路径图型糖尿病治疗路径图 中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南（2010）l强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发症发病和死亡的危险症发病和死亡的危险 DCCT,Kumamoto,UKPDSl糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血管死亡率管死亡率 STENO-2 study 糖尿病并发症糖尿病并发症

18、DCCT1,2Kumamoto3UKPDS4(9%7%)(9%7%)(8%7%)视网膜病变视网膜病变 63%69%21%糖尿病肾病糖尿病肾病 54%70%34%神经病变神经病变 60%大血管病变大血管病变 41%*16%*与与HbAHbA1c1c 降低相关的危险降低降低相关的危险降低1DCCT Research Group.N Engl J Med 1993;329:97786.2DCCT Research Group.Diabetes 1995;44:96883.3Ohkubo Y et al.Diabetes Res Clin Pract 1995;28:10317.4UKPDS Grou

19、p.Lancet 1998;352:83753.*未达到统计学意义血糖控制与大血管并发症危险的关系不如微血管并发症显著血糖控制与大血管并发症危险的关系不如微血管并发症显著 导致这一现象的原因如何导致这一现象的原因如何?可能存在其它因素，如血压等可能存在其它因素，如血压等DCCT:微血管病变与血糖水平的关系微血管病变与血糖水平的关系Skyler JS.Endocrinol Metab Clin North Am.1996;25:243-254.Relative Risk(%)视网膜病变视网膜病变糖尿病肾病糖尿病肾病神经病变神经病变微量白蛋白尿微量白蛋白尿HbA1C(%)1513119753167

20、89101112HbA1C 和微血管并发症的关系和微血管并发症的关系HbA1c每降低1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著下降，HbA1c如果降至接近正常水平，可以预测其心血管疾病危险性会进一步降低。HbA1c6%与7%的患者，以及HbA1c7%与8%及以上的患者其心血管事件的累积发生率存在实质性差别.对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在HbA1c 的阈值。如果HbA1c 在正常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危险性。胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足;胰岛素抵抗胰岛素抵抗 (54%)(54%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗;胰岛素分泌尚可胰岛素分泌尚可 (28.7%)(28.7%)胰岛素敏感胰岛素敏感

21、;胰岛素分泌尚可胰岛素分泌尚可 (1.5%)(1.5%)胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足;胰岛素敏感胰岛素敏感 (15.9%)(n n=195)=195)Haffner SM,et al.Circulation 2000;101:975980.进展为进展为2 2型糖尿病人群的代谢特征分析型糖尿病人群的代谢特征分析Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.肠道吸收增加肠道吸收增加肌肉肌肉胰腺胰腺脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏肠道肠道HYPERGLYCEMIAHYPERGLYCEMIA周

22、围组织吸收葡萄糖下降周围组织吸收葡萄糖下降葡萄糖生成增加葡萄糖生成增加胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类胰岛素胰岛素双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类l饮食和生活方式治疗往往很难使血糖控制达标，应及时采用药物治疗l临床上常常需要不同作用机制的口服药联合治疗l生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。口服降糖药适应症口服降糖药适应症l用于治疗用于治疗2型糖尿病型糖尿病l饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者l2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗型糖尿

23、病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒 高渗性非酮症酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意（HbA1c7.0%）口口 服服 降降 糖糖 药药 分分 类类一、磺脲类一、磺脲类第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲二、双胍类：二、双胍类：二甲双胍三、三、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖四、噻唑烷二酮类四、噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮五、非磺脲促胰岛素分泌药物五、非磺脲促胰岛素分泌药物：瑞格列奈、奈格列奈六、胰高糖素样多肽（六、胰高糖素样多肽（GLP-1）、DPP-抑制剂抑制剂口服降糖药物的

24、分类促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲 餐时血糖调节剂：那格列奈、瑞格列奈增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类：格华止、二甲双胍 噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖l主要药物：盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍l作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出l降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%l其他作用：减少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展l剂量:500-2000 mg/d，Tid，进餐时或餐后服l不良反应:胃肠道反应罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒l注意事项：禁用于肾功能不全

25、*、肝功能不全、严重感染、缺氧、消耗性疾病或接受大手术的患者在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍肾功能不全：血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL 或肾小球滤过率15-16.7mmol/L时，采用胰岛素治疗，高血糖 控制后，改用口服降糖药；血糖14mmol/L时，应用口服降糖药。口服降糖药物的使用原则：个体化原则口服降糖药物的使用原则：个体化原则 根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径 根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、根据病人

26、的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药 情况选择情况选择 剂量从小到大剂量从小到大(一般情况一般情况)逐渐增加到合理剂量逐渐增加到合理剂量 一类药物控制不满意，可加另一类一类药物控制不满意，可加另一类 ，同一类药物不，同一类药物不 要合用要合用 一旦选用适合，不要随意更换一旦选用适合，不要随意更换 不要随意停药不要随意停药口服降糖药物的应用原则口服降糖药物的应用原则肥胖患者：肥胖患者：可选用双胍类及-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类非肥胖患者：非肥胖患者：可首选促胰岛素分泌的药物如果使用一种药物血糖控制不满意

27、，可以联合使用另一类药物对于65岁以上的老年人岁以上的老年人，在使用半衰期长的口服降糖药时，应注意低血糖的发生随着病情进展随着病情进展,大多数糖尿病患者大多数糖尿病患者需要接受需要接受胰岛素胰岛素治疗治疗l胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段l胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施l理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素+基础胰岛素l对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者未达标的患者（FPGFPG7.8mmol/L7.8mmol/L，HbA1cHbA1c7.0%7.0%）l口服降

28、糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗l对难以分型的消瘦患者（对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/mBMI18.5kg/m2 2)，考虑，考虑使用胰岛素治疗使用胰岛素治疗l胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗 l胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗 l简化胰岛素治疗方案简化胰岛素治疗方案l改善血糖控制水平改善血糖控制水平l提高患者对治疗的接受程度和依从性提高患者对治疗的接受程度和依从性l方便治疗方便治疗l降低外源性胰岛素剂量降低外源性胰岛素剂量l减少体重增加的幅度减少体重增加的幅度l磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌

29、激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放素释放l二甲双胍（二甲双胍（Metformin）：）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出l噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取萄糖的摄取l-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收胰岛素结构胰岛素结构l胰岛素是由胰岛素是由5151个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素lA A链：链：

30、2121氨基酸；氨基酸；B B链：链：3030氨基酸氨基酸l酸性，等电点为酸性，等电点为5.35.3l不同物种的胰岛素，不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同氨基酸序列组成不同胰岛素的结构胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS基础分泌：基础分泌：24

31、 24 单位单位/天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 单位单位/天天低血糖时低血糖时 (血糖血糖30mg/dl):30mg/dl):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍,静脉的静脉的3-43-4倍倍半衰期半衰期:内源胰岛素内源胰岛素5 5分钟分钟,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素2020分钟分钟C C肽肽 :5%:5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C C肽半寿期肽半寿期:11.1:11.1 分钟分钟;C C肽外周血浓度是胰岛素的肽外周血浓度是胰岛素的5

32、5倍倍8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照健康对照(n=14)(n=14)2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率(pmol(pmol/min/min)1 1型糖尿病患者型糖尿病患者生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关系血糖水平血糖水平25010070血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)基础和餐时胰岛素的概念基础和餐时胰岛素的概念l基础胰岛素基础胰岛素维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围维持两餐间和夜间血糖在一

33、个生理性范围水平几乎保持不变水平几乎保持不变全天所需总量的全天所需总量的50%l餐时胰岛素餐时胰岛素控制餐后高血糖控制餐后高血糖1小时出现胰岛素尖锐峰值小时出现胰岛素尖锐峰值 每餐剂量占全天总量的每餐剂量占全天总量的10%to 20%l胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选择不同作用特点的胰岛素择不同作用特点的胰岛素6-20控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性p UKPDSUKPDS证实：长期有效控制餐后高血证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性心血管疾病的危险性。p 20082

34、008年年IDFIDF指南：餐后高血糖是大血指南：餐后高血糖是大血管疾病的独立危险因素，餐后高血糖必管疾病的独立危险因素，餐后高血糖必须治疗。须治疗。第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉注射葡萄糖3-5min达峰达峰,持续持续10min口服葡萄糖30min-45min达峰,持续2hAndrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:371-385.S.Del Prato.Diabetologia 2003;46 suppl 1:M2-M8.时间（分）时间（分）胰岛素浓度胰岛素浓度(pmolpmol/l)/l)4

35、003503002502001501005000 60 120 180 240 300早时相早时相30020010000 20 40 60 80 第一时相第一时相胰岛素浓度胰岛素浓度(pmolpmol/l)/l)时间（分）时间（分）231名日本人，按照糖耐量分为名日本人，按照糖耐量分为NGT(N=89)、IGT(N=94)、IPH(N=48)。进行。进行OGTT试验测定试验测定胰岛素分泌指数、胰岛素分泌指数、HOMA IR 评价早相胰岛素分评价早相胰岛素分泌与胰岛素抵抗状况。泌与胰岛素抵抗状况。IGT与与IPH组早相胰岛素分泌受组早相胰岛素分泌受损，且经多元回归后证实与其损，且经多元回归后证实

36、与其餐后餐后2小时血糖独立相关小时血糖独立相关NGT 正常糖耐量，IGT 糖耐量异常，IPH 单纯餐后高血糖型2型糖尿病*P0.01,*P0.001 vs.NGTSuzuki H,et al.Diabetes Care 2003;26:1211-1215.500NGTIGTIPH*ABInsulinogenie Index(pmol/mmol)20NGTIGTIPH*HOMA-IR(pmol/mmol)*181名参加Finnish Diabetes Prevention Study亚组的IGT患者，19名进展为T2DM，按照不同调整方式进行回归分析，多次取血静脉糖耐量试验中Si与DM发病无显著

37、相关，而AIR与DM发病呈负相关关系。Laaksonen DE,et al.Annals of medicine 2008;40:303-311.模型1:根据年龄、性别和随机分组进行校正.AIR=急性胰岛素反应;DI=处置指数;SI=胰岛素敏感性指数siAIRDI0.82（0.51-1.30）0.55（0.42-0.73）0.38（0.25-0.59）012正相关负相关模型1partial r早时相胰岛素分泌受损，导致早时相胰岛素分泌受损，导致晚时相的高胰岛素血症晚时相的高胰岛素血症lThe late hyperinsulinemia may be the consequence of an

38、inadequate early beta-cell response rather than of insulin resistancelthe impairment of the early insulin response contributes to postprandial hyperglycemia.This maintains the-cell under a condition of prolonged stimulation,which eventually leads to late-phase hyperinsulinemia.早时相胰岛素分泌受损导致的持续的高血糖，对细

39、胞形成持续的刺激，导致晚时相的高胰岛素血症。晚时相高胰岛素血症可能是对细胞早期胰岛素分泌不足所致,而并非胰岛素抵抗。Mitrakou A et al.N Engl J Med 1992,326:22-9.Scheen AJ et al.Ann Endocrinol(Paris)2004;65,1,29-36.胰岛素抵抗胰岛素分泌不足第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在胰岛素抵抗的基础上，第一时相/早时相胰岛素分泌缺陷可能决定了IGT向T2DM的进展。针对早相分泌受损的治疗是对症也是对因针对早相分泌受损的治疗是对症也是对因n降低餐后高血糖及餐后血糖波动n抑制肝脏内源性葡萄糖产生n促进肝脏、肌肉，脂

40、肪组织对葡萄糖的快速摄取n抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度n抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达n恢复或模拟早相胰岛素分泌n消除餐后高血糖对细胞的持续刺激，减轻细胞负荷对症治疗对症治疗对因治疗对因治疗袁放,等.中国新药与临床杂志 2006;25:917-919.4w12w*入组前应用双胍类药物治疗者在研究中不停药入组前应用双胍类药物治疗者在研究中不停药那格列奈（那格列奈（60mgTid餐前）餐前）+甘精胰岛素甘精胰岛素QN安慰剂（安慰剂（Tid餐前）餐前）+甘精胰岛素甘精胰岛素QN入睡前注射入睡前注射甘精胰岛素甘精胰岛素Dashora UK,et al.Diabetic Medicine 2007

41、;24:344-349.n单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计n55名T2DM患者，应用预混或NPH胰岛素治疗HbA1c 6.1-10.0%，换用甘精胰岛素治疗4周后，分别加用那格列奈(60-180mgTID)或安慰剂治疗12周Dashora UK,et al.Diabetic Medicine 2007;24:344-349.与安慰剂组比与安慰剂组比P0.05-2.3-2.5-2.3*那格列奈联合甘精胰岛素组HbA1c下降0.43%，但是在两组之间没有明显差异。那格列奈联合甘精胰岛素不显著增加低血糖风险及体重Dashora UK,et al.Diabetic Medicine 2007

42、;24:344-349.*P0.05 那格列奈那格列奈 vs 安慰剂安慰剂确诊低血糖:症状伴Glu3.0mmol/l1914007805101520NateglinidePlacebo低血糖发生率低血糖发生率(%)确诊低血糖症状性低血糖严重低血糖n那格列奈组确诊低血糖发生率为8%，安慰剂组为7%，差异未达到统计显著性；无严重低血糖n与安慰剂组相比，那格列奈组体重增加0.78Kg，均未达到统计学显著性胰岛素制剂胰岛素制剂起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间短效胰岛素（短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（速效胰岛素类似物（门冬胰岛素门冬胰岛素）诺和锐）

43、诺和锐1015min12h46h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）速秀霖速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）速秀霖1015min11.5h45中效胰岛素（中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h长效胰岛素（长效胰岛素（PZI）34h810h长达长达20h长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物(甘精胰岛素甘精胰岛素)来得时、长秀霖来得时、长秀霖Detemir胰岛素胰岛素23h无峰无峰长达长达30h预混胰岛素（预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30）诺和灵）诺和灵30R预混胰岛素（预混胰岛素（HI 50R）诺和灵）诺和灵50R0.5h0.5h2-12h23h1424h1024h预混胰岛素类似物预混胰岛素

44、类似物(预混预混门冬胰岛素门冬胰岛素30)诺和锐诺和锐301020 min1-4h1424h预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素预混赖脯胰岛素25R)优泌乐优泌乐2515min1.53h1624h目前目前短效短效胰岛素治疗的问题胰岛素治疗的问题：l皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢l作用时间长作用时间长l早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高升高l餐前餐前30分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素依从性差依从性差临床需要起效更快的胰岛素制剂临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素速效胰岛素类似物类似物 短效胰岛素短效胰岛素 作用时间与生理性胰

45、岛素分泌曲线不匹配作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）生理性胰岛素分泌曲线生理性胰岛素分泌曲线短效人胰岛素作用曲线短效人胰岛素作用曲线l目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢l胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换l替换后使其表现出单体胰岛素的特性-与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快，作用时间短A 1B 12130肉豆蔻酸赖氨酸detemirA 1B 1213028 2727 28lisproA 1B 12130天门冬氨酸脯氨酸a

46、spartA 1B 12130精氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（速秀霖，优泌乐）甘精胰岛素（长秀霖，来得时）速效胰岛素速效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素地特胰岛素（诺和平）l可获得可获得较低的餐后较低的餐后1小时和小时和2小时血糖小时血糖，更好的更好的降低降低HbA1c 的效果的效果l低血糖发生较少低血糖发生较少l更灵活的生活方式更灵活的生活方式，可餐前或餐后立即注射，可餐前或餐后立即注射l在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效制更有效诺和锐诺和锐中性可溶性中性可溶性人胰岛素人胰岛素起效时间起效时间10-20分

47、钟分钟30分钟分钟达峰时间达峰时间40分钟分钟1-3小时小时作用持续时间作用持续时间3-5小时小时8小时小时l将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐后胰岛素和基础胰岛素l保持速效胰岛素类似物起效快的特点，补充糖尿病患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖l提供平稳的基础胰岛素补充预混速效胰岛素类似物预混速效胰岛素类似物诺和锐诺和锐30含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者门冬胰岛素吸收迅速，控门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖制餐后高血糖精蛋白门冬胰岛素

48、结晶提精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平供基础胰岛素水平更接近生理性胰岛素分泌模式更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素诺和锐诺和锐 30l以结晶态存在，注射前需要混匀l皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定l有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖 理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物l甘精胰岛素能够将空腹血糖降得更低，保持更稳定的餐前血糖水平，为控制好餐后血糖提供了良好的前提

49、l甘精胰岛素每日一次皮下注射，对于稳定全天血糖和减少夜间低血糖发生的作用优于 NPHl甘精胰岛素是一种理想的基础胰岛素制剂 酸性酸性溶液溶液(pH 4.0)皮下皮下(pH 7.4)注射注射后后 沉淀析出沉淀析出 六聚体缓慢释放六聚体缓慢释放 作用时间持久作用时间持久 澄清溶液澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒微颗粒分解分解毛细血管毛细血管胰岛素吸收入血胰岛素吸收入血六聚体六聚体二聚体二聚体单聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 M地特胰岛素地特胰岛素1 1天天1 1次注射与甘精胰岛素具有次注射与甘精胰岛素具有相似全天血糖谱相似全天血糖谱胰岛素注射甘精胰岛素诺和平血糖（mg/dl）King

50、A.Diabetes,Obesity and Metabolism,11,2009,6971平均剂量：平均剂量：地特胰岛素，26.3U/天；甘精胰岛素，天；甘精胰岛素，26.6U/天天随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱一天一次的地特胰岛素注射一天一次的地特胰岛素注射:p在相似剂量下与甘精胰岛素达到相似血糖控制p变异性更低，有效降糖的同时显著减少低血糖p显著减少患者体重增加p与IGF-1 受体亲和力低，分子安全性高地特胰岛素具有合理解决胰岛素治疗障碍的优势地特胰岛素具有合理解决胰岛素治疗障碍的优势胰岛素及其类似物作用时间胰岛素及其类似物作用时间l低血糖反应低血糖反应