双重抗血小板治疗与消化道出血课件.ppt

1、双重抗血小板治疗与消化道出血1双重抗血小板治疗与上消化道出血双重抗血小板治疗与上消化道出血双重抗血小板治疗与消化道出血2Acute Coronary Syndromesby fibrinogen atplatelet receptors GP IIb-lllaat site of plaque ruptureplateletfibrinogenRupturedplaqueGP IIb-lllaGenerally caused by a partially occlusive,platelet-rich thrombus in a coronary arteryUnobstructedlumen

2、thrombusArtery wall双重抗血小板治疗与消化道出血3双重抗血小板治疗与消化道出血4双重抗血小板治疗与消化道出血5双重抗血小板治疗与消化道出血6双重抗血小板治疗与消化道出血7GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁潘生丁摄取双重抗血小板治疗与消化道出血8 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:20332041双重抗血小板治疗与消化道出血9CURE Study I

3、nvestigators Eur Heart J 2000;21:20332041双重抗血小板治疗与消化道出血10双重抗血小板治疗与消化道出血11双重抗血小板治疗与消化道出血12The CURE Investigators.N Eng J Med August 2001.Data on file双重抗血小板治疗与消化道出血13从冠脉支架研发至今，PCI领域持续不断地飞速进展1986年年1994年年1999年年2002年年Puel&Sigwart 研发研发第一个冠脉支架第一个冠脉支架批准第一个祼金属支架批准第一个祼金属支架Palmaz-Schatz球囊扩张支架球囊扩张支架84.2%的经皮冠脉介入

4、应用了支架的经皮冠脉介入应用了支架第一个药物涂层支架诞生第一个药物涂层支架诞生200720072007年中国共完成年中国共完成144673144673例例PCIPCI手术，手术，DESDES应用达到应用达到97.8%97.8%PCI领域演变领域演变双重抗血小板治疗与消化道出血14The CURE Investigators.N Eng J Med August 2001双重抗血小板治疗与消化道出血15The CURE Investigators.Lancet August 2001心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点双重抗血小板治疗与消化

5、道出血16总体长期总体长期 结果结果The CURE Investigators.Lancet August 20010.150.100.050.010040100200300400累累积积事事件件率率p=0.002n=2658随访天数随访天数标准治疗标准治疗 波立维波立维 +标准治疗标准治疗12.6%8.8%至至 12 个月个月 包括阿司匹林包括阿司匹林从随机分组至随访结束时，心血管死亡或心肌梗死的联合终点双重抗血小板治疗与消化道出血17 The CURE Investigators.Lancet August 2001双重抗血小板治疗与消化道出血18The CURE Investigato

6、rs.Lancet August 2001M Sabatine,et al.2005,In press.波立维波立维 +标准治疗标准治疗 标准治疗标准治疗%PCI PCI 至至 30 30 天天严重出血严重出血1.61.61.41.4NSNS危及生命的出血危及生命的出血0.70.70.70.7其它严重出血其它严重出血0.90.90.70.7轻微出血轻微出血1.01.00.70.7NSNSPCI PCI 至随访结束时至随访结束时严重出血严重出血2.72.72.52.5NSNS危及生命的出血危及生命的出血1.21.21.31.3其它其它严重严重出血出血1.51.51.11.1轻微轻微3.53.52

7、.12.10.030.03p 值值 PCI-预先治疗，人数预先治疗，人数 (%)(%)氯吡格雷氯吡格雷 安慰剂安慰剂安全性终点安全性终点(n=923)(n=923)(n=918)(n=918)p p值值TIMI TIMI 严重或轻微出血严重或轻微出血18(2.0)18(2.0)17(1.9)17(1.9)NSNS -TIMI -TIMI 严重出血严重出血 5(0.5)5(0.5)10(1.1)10(1.1)NSNS -TIMI -TIMI 轻微出血轻微出血13(1.4)13(1.4)7(0.8)7(0.8)NSNSPCI-包括阿司匹林；NS=无显著统计学差异双重抗血小板治疗与消化道出血19双重

8、抗血小板治疗与消化道出血2016-20%12-15%8-12%6-10%4-8%With permission from Christopher Cannon抗栓药物治疗近抗栓药物治疗近2020年的变化年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加疗效提高的同时出血问题随之增加双重抗血小板治疗与消化道出血21 未出血患者 2.5%出血事件显著增加出血事件显著增加3030天死亡风险天死亡风险(OASIS 注册注册/OASIS-2及及CURE)双重抗血小板治疗与消化道出血22 小出血可导致抗血小板停药率增加 小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高P=0.001P0.001双重抗血小板治疗与消化道出血

9、23观察了1358例DES患者，出院后使用氯吡格雷+ASA12个月，平均随访32个月大出血导致抗血小板停药率增加，进而导致患者死亡、MACE和支架内血栓发生危险显著增高P0.001P=0.002P0.001大出血与大出血与ACSACS患者远期结局相关患者远期结局相关双重抗血小板治疗与消化道出血2430天时事件率天时事件率P0.0001P=0.0003P=0.0002P=0.0003P0.0001GIB（+）的）的ACS患者患者1年死亡率年死亡率显著高于显著高于GIB（-）患者）患者GIB(+)患者比患者比GIB()患者患者30天时天时缺血性事件率显著增加缺血性事件率显著增加双重抗血小板治疗与消

10、化道出血25选择性地将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基的羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。由于血小板无细胞核,它们再不能形成新的蛋白质,因此对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期(大约7-10d)持续存在。因此,虽然的半衰期只有2-3小时,但它的抗血小板作用能持续5-7天。双重抗血小板治疗与消化道出血26 PGE2合成合成 粘膜供血粘膜供血粘液合成与分泌粘液合成与分泌 碳酸氢盐合成碳酸氢盐合成 胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜受损胃粘膜受损在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放正常胃粘膜正常胃粘膜双重抗血小板治疗与消化道出血27冠脉介入治疗

11、后上消化道出血由多种原因共同引起。急性心肌梗死后4%12.5%的患者出现应激性溃疡而上消化道出血，多发生于心肌梗死后的72h以内，出血以呕血和黑便为主要临床表现。阿司匹林因可以引起胃黏膜损伤而导致消化道出血；氯吡格雷是否引起黏膜损伤不明确，可能由于影响止血功能而引起原黏膜缺损或瘢痕的再出血；中国药物警戒 2010 07(05):280-280 双重抗血小板治疗与消化道出血28双重抗血小板治疗与消化道出血29This dose-response relationship may reflect at least 2 cyclo-oxygenase(COX)-1dependent mechanis

12、ms,dose-dependent inhibition of COX-1 in the gastric mucosa and(relatively)dose-independent inhibition of COX-1 in platelets.100mg asprin daily-platelet thromboxane synthesis is blocked completely higher doses -inhibit COXdependent thromboxane synthesis in vascular endothelium,monocytes,and macropha

13、ges.This could contribute to the impairment of hemostasis in patients using higher doses of aspirin.Br J Clin Pharmacol.1993;35:219226 双重抗血小板治疗与消化道出血30100mg 拜阿司匹灵拜阿司匹灵/天天100mg200mg300mg400mg500mg血小板释放反应（血小板释放反应（%）100 mg80604020血小板释放反应血小板释放反应阿司匹灵（阿司匹灵（mg）抑制血小板功能的最佳剂量抑制血小板功能的最佳剂量双重抗血小板治疗与消化道出血31423931

14、123843.128.417.101020304050100 mg200 mg400 mg600 mg2hrs4hrs*出血时间出血时间血小板抑制率血小板抑制率(%)12负荷剂量选择Kleffer G et al.Thromb Haemost 1989;62(1):411(Abstract)*出血时间出血时间双重抗血小板治疗与消化道出血32三种阿司匹林制剂和安慰剂的内镜比较三种阿司匹林制剂和安慰剂的内镜比较84例患者3个月研究，随机分4组，阿司匹林组剂量均为325mg/d012内镜评分内镜评分 1.600.900.72 阿司匹林平片阿司匹林平片 阿司匹林缓冲片阿司匹林缓冲片 阿司匹林肠溶片阿司

15、匹林肠溶片 安慰剂安慰剂 n=21 n=20 n=21 n=18P=0.031NS2.33NS上海瑞金医院施仲伟上海瑞金医院施仲伟双重抗血小板治疗与消化道出血33 The risk of overt GI bleeding with dual antiplatelet therapy can be as high as 1.3%within the first 30 days of therapy.In the CURE study,it showed that the risk of bleeding increases with increasing dose of aspirin wit

16、h or without clopidogrel.Circulation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e658双重抗血小板治疗与消化道出血34双重抗血小板治疗与消化道出血35N Engl J Med.2005,20:233ACCF/ACG/AHA 2008专家共识氯吡格雷组对照阿司匹林联合挨索美拉唑（氯吡格雷组对照阿司匹林联合挨索美拉唑（20mg bid)组（组（8.6%vs 0.7%,95%CI 3.4%13.4%)双重抗血小板治疗与消化道出血36Clin Ther.2009 Sep;31(9):2038-47 双重抗血小板治疗与消

17、化道出血37对于反复心肌缺血发作心功能大于III级应放宽应用PPI指征ACCF/ACG/AHA 2008专家共识双重抗血小板治疗与消化道出血38Clopidogrel needs to be metabolized into its active metabolite,by cytochrome P450,especially by CYP2C19 isoenzyme.Various platelet function studies have shown that omeprazol can significantly decrease clopidogrel inhibitory effe

18、ct on platelet P2Y12 receptor,leading to an increase in the number of patients who are nonresponders to clopidogrel.Suggestion:1)individual gastrointestinal risk assessment,with PPIs administration only to patients on dual anti-platelet therapy with additional GI risk factors;(2)preferential use of

19、PPIs that have shown less interference with clopidogrel efficacy;(3)wide separation of PPI and clopidogrel dosing to minimize the risk of interaction(PPI may be given before breakfast and clopidogrel at bedtime);(4)or alternative use of histamine-2-receptor antagonist therapy,in patients at low GI r

20、isk Rev Port Cardiol.2010 Oct;29(10):1555-67 双重抗血小板治疗与消化道出血39双重抗血小板治疗与消化道出血40根据Rockall评分调整抗血小板治疗，积分4，中断抗血小板治疗的死亡,风险大于UGH，继续行双重抗血小板治疗；积分5，继续口服氯毗格雷，停用阿司匹林48 h再评估，2周内加用阿司匹林治疗；持续出血者应停用所有抗血小板。药物，每天评估出血状态，12周内加用氯吡双重抗血小板治疗与消化道出血41一、单纯便潜血阳性二、血色素明显下降，但仍大于9g/dL，血压稳定三、血色素迅速下降，6小时内下降大于3g/L,总 血色素小于7g/dL四、经输血，停用抗

21、凝药物，予抑酸等治疗3-5天后，血色素仍反复下降，需继续输血维持者五、血色素迅速下降，进入心源性休克状态双重抗血小板治疗与消化道出血42GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素昔洛他唑昔洛他唑摄取双重抗血小板治疗与消化道出血43缺血危险缺血危险循证证据循证证据Text in here出血危险出血危险临床获临床获益最大益最大化化出血风出血风险最小险最小化化双重抗血小板治疗与消化道出血44Thank You!双重抗血小板治疗与消化道出血

22、45双重抗血小板治疗与消化道出血46双重抗血小板治疗与消化道出血47双重抗血小板治疗与消化道出血48双重抗血小板治疗与消化道出血49l西班牙26所医院2001年资料，8010例严重胃肠道事件，死亡率为5.7%l尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）l由NSAID引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人l在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%双重抗血小板治疗与消化道出血50 NSAID肠病：70%70%有小肠出血 70%有蛋白流失肠病偶见 -狭窄 临床

23、结果贫 血 症 低蛋白血症手手 术术双重抗血小板治疗与消化道出血51 花生四烯酸 传统的传统的NSAIDs 环氧化酶环氧化酶X抗炎镇痛胃肠道损害肾毒性前列腺素前列腺素维护肾及维护肾及血小板功能血小板功能保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜炎症、疼痛炎症、疼痛双重抗血小板治疗与消化道出血52联系方式联系方式:毛懿毛懿阜外心血管病医院阜外心血管病医院ICUICU病房，邮编：病房，邮编：100037100037Email:双重抗血小板治疗与消化道出血53双重抗血小板治疗与消化道出血54Chest.2004;126:609S-626S.双重抗血小板治疗与消化道出血55得益与风险得益与风险5年内发生

24、冠心病的危险年内发生冠心病的危险1%3%5%冠心病事件（例）冠心病事件（例）避免避免 14避免避免 412避免避免 620出血性脑卒中（例）出血性脑卒中（例）引发引发 02引发引发 02引发引发 02胃肠道大出血（例）胃肠道大出血（例）引发引发 24引发引发 24引发引发 24注：70岁以上老人中，胃肠道大出血的发生率可能增加23倍。USPSTFX 双重抗血小板治疗与消化道出血562008-20102008-2010年间，诊断冠心病人年间，诊断冠心病人4210542105人次人次消化道出血，消化道出血，159159人次。人次。双重抗血小板治疗与消化道出血57Serebruany VL,et a

25、l.Am J Hematol 2004,75:40-476.05.04.03.02.01.00.0阿司匹林阿司匹林325mg1409双嘧达莫双嘧达莫3304氯吡格雷氯吡格雷18574IV IIb/IIIa22501口服口服 IIb/IIIa20529出血事件发生率出血事件发生率患者例数患者例数51项临床试验、338 191例患者上海瑞金医院施仲伟上海瑞金医院施仲伟双重抗血小板治疗与消化道出血58TIMI严重出血严重出血危及生命的出血危及生命的出血非致命性出血非致命性出血致命性出血致命性出血颅内出血颅内出血事件率事件率()P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有既往有

26、TIA/卒中的患卒中的患者者(n=518)氯吡格雷氯吡格雷 0普拉格雷普拉格雷 2.3%(p=0.02)RRIRRI300%300%RRIRRI32%32%RRIRRI52%52%RRIRRI22%22%Wiviott SD,et al.NEJM 2007Bhatt DL,et al.NEJM 2007 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。尽管普拉格雷所增加的致命性出血风险很小（大约每1000中增加3例），但在以往对阿司匹林氯吡格雷双抗治疗的

27、任何研究或荟萃分析中都未发现致命性出血增加。与氯吡格雷相比较,普拉格雷每预防1例 CV死亡，同时增加1例致命性出血事件双重抗血小板治疗与消化道出血59Aspirin resistence 560%Clopidegrel resistence 1732%双重抗血小板治疗与消化道出血600.2 0.5 1 2 5RR(95%CI)1.71(1.08-2.73)0.73(0.33-1.64)2.25(1.03-4.90)1.40(0.40-4.93)1.84(0.68-4.96)2.83(1.32-6.05)1.74(1.32-2.30)1.56(0.78-3.13)1.71(1.41-2.08)P

28、HSPreliminary report of the Stroke Prevention in Atrial FibrillationStudy/Stroke Prevention in Atrial Fibrillation StudySwedish Aspirin Low-Dose Trial(SALT)EAFT(European Atrial Fibrillation Trial)Study GroupThrombosis prevention trial:randomised trial of low-intensity oralanticoagulation with warfar

29、in and low-dose aspirin in the primaryprevention of ischaemic heart disease in men at increased risk.Collaborative Group of the Primary Prevention Project.HOT StudyThe Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial(SAPAT)Summary利于阿司匹林利于阿司匹林 利于安慰剂利于安慰剂McQuaid KR,et al.Am J Med 2006,119:624-638*每治疗每治疗769例患者例患者

30、1年发生年发生1次大次大出血出血上海瑞金医院施仲伟上海瑞金医院施仲伟双重抗血小板治疗与消化道出血61TEG AnalysisaPTTPTPlateletTestD-dimer双重抗血小板治疗与消化道出血62双重抗血小板治疗与消化道出血63血小板聚集功能血小板聚集功能凝血因子凝血因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解时间时间(min)探针探针旋转旋转振幅振幅(mm)双重抗血小板治疗与消化道出血64EPL or LY30CI值值R值值MA值值Angle是否纤溶亢进是否纤溶亢进凝血状态凝血状态凝血因子活性凝血因子活性血小板功能血小板功能纤维蛋白原水平纤维蛋白原水平双重抗血小板治疗与消化道出血65本品及其代谢产物是环腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶抑制剂（PDE抑制剂），可以通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。本品能够可逆性的抑制凝血酶、ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等引起的血小板聚集。国外临床研究显示，病人口服本品100mg/次，一天两次，连续12周后，甘油三酯水平下降约15%，高密度脂蛋白水平升高约10%。