治疗2型糖尿病药物的研究新进展师文涛课件.ppt
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1、药剂科:师文涛药剂科:师文涛一、2型糖尿病的简介 2型糖尿病是一种慢性病,是由复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果。0.1%0.2%超过5%5%95%2型糖尿病可发生在任何年龄,但多见于成年,常在40岁以后起病。2型糖尿病早期不需要胰岛素治疗,随着病情的发展,一部分患者需要用胰岛素控制血糖、防治并发症和维持生命。有些早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟,进餐后3-5小时后,血浆胰岛素水平不适当地升高,引起反应性低血糖,可成为这些患者的首发临床表现。2型糖尿病的主要并发症型糖尿病的主要并发症1)肾脏病变2)眼病3)心血管病4)神经病变5)骨骼病变6)外周神经病变肝脏靶向器官肌肉靶向器官脂肪组织靶向
2、器官胰岛素抵抗胰岛素敏感性降低 在遗传因素的角度上分析,引起上述生物学过程中有关环节也可能是多种基因的多态性或突变,胰岛素抵抗是多种基因细微变化叠加效应的后果。环境因素摄食过多体力劳动过少导致肥胖引起代谢和细胞因子异常游离脂肪酸、TNF-、瘦素、抵抗素等增加和脂联素降低以及慢性内质网应激等抑制胰岛素信号转到途径细胞功能缺陷细胞功能缺陷 2型糖尿病的细胞功能缺陷主要表现为1)胰岛素分泌量的缺陷。2)胰岛素分泌模式异常。胰岛素分泌量的缺陷胰岛素分泌量的缺陷 随着空腹血糖浓度增高,最初空腹及葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多(但相对于血糖浓度而言胰岛素分泌仍是不足的);但当空腹血糖浓度进一步增高时,胰
3、岛素分泌反应逐渐降低。胰岛素分泌模式异常胰岛素分泌模式异常静脉葡萄糖耐量试验中第一时相胰岛素分泌减弱或消失胰岛素脉冲式分泌削弱口服葡萄糖耐量试验中早期胰岛素分泌延迟、减弱或者消失胰岛素原和胰岛素的比例增加葡萄糖毒性和脂毒性葡萄糖毒性和脂毒性高血糖高血脂降低胰岛素敏感性和损伤细胞功能葡萄糖毒性和脂毒性3 治疗治疗2型糖尿病的传统药物型糖尿病的传统药物 目前治疗2型糖尿病的方式主要还是控制血糖的含量,使用一些降糖药物进行对血糖的调控。1 1)磺酰脲类降糖药(格列美脲)磺酰脲类降糖药(格列美脲)2 2)非磺脲类促胰岛素分泌的降糖药(瑞格列奈)非磺脲类促胰岛素分泌的降糖药(瑞格列奈)3 3)双胍类降糖
4、药(二甲双胍)双胍类降糖药(二甲双胍)4 4)-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)1)磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 近年来研究证明磺脲类降糖药作用的机制主要有6个方面:刺激胰岛素分泌,通过与胰岛细胞膜上受体样结构结合,关闭钾通道,引起细胞去极化,促使电压依赖型钙通道开放,钙离子内流而刺激胰岛素分泌增加周围组织对胰岛素的敏感性减少肝糖原的产生作用于细胞内颗粒上的磺脲类药物的受体,使颗粒膜上的离子传导发生变化,出现排粒作用。磺脲类的基本结构是磺基与脲酰基结合决定降糖作用,而辅基的改变决定不同磺脲类降糖药作用的强度和时间。对水排泄的影响 格列苯脲和氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌,
5、增加游离水的重吸收,可用于尿崩症。影响凝血功能 格列齐特和格列波脲有抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成和恢复纤溶活性的作用,还能降低微血管对血管活性胺类的敏感性。自50年代以甲磺丁脲和氯磺丙脲为代表的第1代磺脲类降糖药应用以来,至今依然是治疗糖尿病的一线药物。90年代中期上市的格列美脲。降糖活性更为突出,且兼具胰岛素增敏作用。格列美脲 2)非磺脲类促胰岛素分泌的降糖药非磺脲类促胰岛素分泌的降糖药 非磺脲类促胰岛素分泌降糖药(非磺脲类促胰岛素分泌降糖药(NSUR)的作用靶)的作用靶位与磺酰脲类药相同,但结合的区域不同。位与磺酰脲类药相同,但结合的区域不同。代表性药物有:瑞格列奈、那格列奈等。代表性
6、药物有:瑞格列奈、那格列奈等。瑞格列奈3)双胍类降糖药双胍类降糖药双胍类增加基础状态下糖的无氧氧化抑制肠道内葡萄糖的吸收减少肝糖输出降血脂增加胰岛素受体的结合和受体后作用胰岛素抵抗 此类药物代表性药物:二甲双胍。二甲双胍4)-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制是竞争性抑制位于小肠的各种-葡萄糖苷酶,使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢,从而减少肠道内葡萄糖的吸收,降低餐后高血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激细胞分泌胰岛素,但可降低餐后胰岛素水平,可以说明增加胰岛素的敏感性。目前应用与临床的药物有,阿卡波糖、米格列醇、保格糖、乙格列酯等。阿卡波糖4 治疗治疗2型糖尿病的新药物型
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