疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价课件.pptx

1、疼痛的治疗措施疼痛的治疗措施 药物治疗：镇痛药物以及辅助药物 有创治疗：包括神经阻滞、毁损以及其他微创治疗 手术治疗 物理治疗 心理治疗 行为疗法等多模式镇痛多模式镇痛 大脑皮层 丘脑边 缘 系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎药，激素类药神经阻滞经 皮 电刺激脊丘束 硬膜外激素、局麻药 三环类药物阿片类药物精神治疗有髓神经纤维 无髓神经纤维 交感神经纤维 上行传导束下行传导束伤害 药物疗法是疼痛治疗的基础药物疗法是疼痛治疗的基础持续性慢性疼痛患者状况的评估Pharmacotherapy行为疗法有创治疗物理疗法宣教疼痛治疗药物疼痛治疗药物 解热镇痛药/非甾类抗炎药：阿片类镇痛药。局麻药。糖皮质

2、激素。神经修复/营养药物。辅助药物：包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药。其它（曲马多、NMDA受体抑制药、2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。疼痛治疗用药物疼痛治疗用药物 NSAIDS解热镇痛药解热镇痛药/非甾类抗炎药非甾类抗炎药 （Antipyretic Analgesics/Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)COXCOX解热作用解热作用：可增强机体散热，降低发热者的体温。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用镇痛作用：中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。无成瘾性。主要作用部位是在外周。抗炎作用抗炎作用：可抑制白三烯等

3、炎性介质合成，具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛药/非甾类抗炎药 花生四烯酸花生四烯酸胃胃 肠道肠道 肾肾 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞非选择性非选择性COXCOX抑制剂抑制剂前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-1(主要为基础性主要为基础性)COX-2(主要为诱导性主要为诱导性)选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂NSAIDsNSAIDs的最重要作用机制的最重要作用机制环氧化酶环氧化酶-1-1（COX-1CO

4、X-1）：组成酶，功能是合成）：组成酶，功能是合成PGPG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。保护作用。环氧化酶环氧化酶-2-2（COX-2COX-2）：诱导酶，在炎症部位能）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中织中PGEPGE2 2，PGIPGI2 2和和PGEPGE1 1的含量增加，产生红肿、的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。水肿、痛觉过敏和发热。环氧化酶COX-1COX-1和和COX-2COX-2COX-1COX-1和和COX-2COX-21991年证实了

5、环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX-1和COX-2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要区别在于第523位氨基酸，COX-2为分子量较小的缬氨酸。COX-1为结构型，而COX-2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX-2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX-2在巨噬

6、细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。解热镇痛药解热镇痛药/非甾类抗炎药分类非甾类抗炎药分类1 1 水杨酸类：阿司匹林 吡唑酮类：保泰松、安乃近 芳基烷酸类乙酸类：双氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛）丙酸类：布洛芬、萘普生甲酸（灭酸）类：甲芬那酸昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康乙酰苯胺类：扑热息痛、非那西丁非酸性类：萘丁美酮（瑞力芬）磺酰苯胺类：尼美舒利昔布类：塞来昔布、罗非昔布Gastroenterology，1996，111：445-454通常包括局麻药、激素、抗病毒药、神经营养药静脉使用小剂量氯胺酮(小于20g(kgmin)对术后镇痛有效，可减轻阿片类用药量50%。肌注后数h内起效，经12日

7、达最大效应，作用可维持23周。在RA和OA中的发生率相同而对正常人的体温则没有影响。为三叉神经痛首选药物。用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX-2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX-2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。Arthritis Rheum 1995;38:5-18.为什么COX-2ICOX-2心血管反较多?我囯现有325mg的品规328种特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。本研究纳入的超过 80,966位男性中，有 47.内镜下溃疡(无症状):15-25;解热镇痛药解热镇痛药/非甾类抗炎药分类非甾类抗炎

8、药分类2 2 COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林 COX非特异性抑制剂：布洛芬、双氯酚酸等 COX-2选择性抑制剂：美洛昔康 COX-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布传统传统NSAIDs酸类酸类NSAIDsNSAIDs酸类NSAIDs都是高脂-水极性,pka3.5-5.5,蛋白结合率高(90-95%以上)，剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸）,药动学参数不同。解热镇痛有封顶效应。临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合

9、管）浓度更高，其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。乙酰水杨酸乙酰水杨酸/阿司匹林阿司匹林化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。吲哚美辛吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。甲芬那酸甲芬那酸（meffnamic acid，扑湿痛）、氯芬那酸氯芬

10、那酸(chlorfenamic acid，抗风湿灵)具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。不良反应主要为胃肠道反应。布洛芬布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam，炎痛喜康)抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小。有机酸类有机酸类 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol

11、）。具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%)，以中枢作用为主，“COX-3”。抗炎作用较弱。但可与其他NSAIDs以及阿片类药物合用，有相加或协同作用。对胃肠道、肾脏和血液系统不良作用小，副作用主要表现在肝脏毒性，严重副作用发生率低，单用剂量不超过4克/天，合剂不超过2克/天。NSAIDsNSAIDs的副作用的副作用 胃肠道损伤：胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等 对血液系统的影响 对肝肾功能的影响 对心血管系统的影响：长期使用

12、可增加心血管意外事件的发生率 其他副作用如神经系统、水肿等 其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。药物史最悠久;临床应用最多;不良反应较严重;被FDA召回最多;作用机制未全明;使用要求更严格;NSAIDExampleSalicylatesAcetylatedAspirinNonacetylatedSalsalate,trisalicylate,AcetamonophenNonsalicylatesNonselective NSAIDsIbuprofen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomet

13、hacin,piroxicam Partially selective NSAIDsEtodolac,nabumetone,meloxicam Selective COX-2 inhibitorsCelecoxib,rofecoxib,valdecoxibLumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbEtoricoxib广义广义NSAIDs及其分类及其分类泼尼松龙，又名氢化泼尼松、强的松龙，为人工合成的中效糖皮质激素，其特点是抗炎和调节糖代谢作用较强，调节水、盐代谢作用较弱。FDA多次就对乙酰氨基酚的安全性再次发出警戒此类药物对治疗神经源性疼痛，特别对有爆发性疼痛的疾病，具有重要

14、意义。This medication is usually applied for 60 to 90 days;通过抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。Arthritis Rheum 1995;38:5-18.酸类NSAIDs都是高脂-水极性,pka3.使用NSAIDs应高度警惕:任意加量,长期服用,重复用药,与酒同服。每年用于治疗关节炎的经费中约1/3 是用于防治其GI反应镇痛治疗剂量25150mg/日，一般从小剂量开始，而后根据病情和耐药情况逐渐增加。循证表明其诱发急性肝损伤的发生率仅为1/10万!

15、而肝脏毒则是不合理使用的恶果!该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。明显优于传统NSAIDsMinor skin dryness or flakiness at the application site occurred more in the TD group(36%)than in the VC(14%)or placebo(1%)groups(p=0.抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以预防和减少副作用发生,镇痛作用早于抗抑郁效应的出现,常在3-5天内发生These agents constitute one of the most widely used classes o

16、f drugs,with more than 70 million prescriptions and more than 30 billion over-the-counter tablets sold annually in the United States.Arthritis Rheum 1995;38:5-18.处方药和非处方药处方量最多的药物 Each year in the US:NSAIDs have been potentially implicated in 16,500 deaths and 100,000 hospitalizations for adverse eve

17、nts;most are due to GI bleeds or renal impairmentThese admits cost the healthcare system$2 billion.Treatment of NSAID-related gastrointestinal side effects accounts for one third of the cost of arthritis therapy Even though advanced age is well-known factor for adverse GI and renal events,over half

18、of patients over 65 have been prescribed NSAIDs.在过去的20多年内,有7个NSAIDs召回:1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;万络)2005年2008年伐地昔布,鲁米昔布 这在其他药物发展史上是极为罕见的!NSAIDs cause an increased risk of serious gastrointesti

19、nal adverse events including inflammation,bleeding,ulceration,and perforation of the stomach or intestines,which can be fatal.These events can occur at any time during use and without warning symptoms.Elderly patients are at greater risk for serious gastrointestinal events.GI损害:发生率50消化不良(内镜阴性):15-25

20、%,1.5-2 fold;内镜下溃疡(无症状):15-25;有症状溃疡:GU 15-31%,DU 5-8%;溃疡并发症:每年 1-2%,4-fold;在RA和OA中的发生率相同每年有107,000人住院.1.Singh and Rosen Ramey.J Rheumatol Suppl 1998;51:8-162.Geis,et al.J Rheumatol 1996;18:11Silverstein,et al.Ann Intern Med 1995;123:241-9FDA Drug Bull 1989;19:3 5.Smalley WE,et al.Am J Epidemiol 1995

21、;141:539-45 Hernader-Diaz:Arch Intern Med 2000;160:2093 Laine:Gastroenterology 2004;127:395 Ofman:Arthritis Rhoum 2003;49:50860%-80%60%-80%的消化道并发症并无预警症状的消化道并发症并无预警症状Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527532.Singh,et al.Arch Intern Med.1996;156:15301536.无症状有症状42%58%19%81%NSAIDs导致溃疡的特点导致溃疡的特点无症状性溃疡无症状性溃疡NSA

22、IDsNSAIDs的胃肠道副作用的胃肠道副作用 COX-1抑制剂在美国每年造成15000-16500人的死亡，在英国因COX-1抑制剂导致的消化道出血每年有2000人，一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出，连续用药两个月，20患者将发生内窥镜下消化道溃疡，70名患者中有1名将发生症状性溃疡，150名患者中将有1名发生出血性溃疡，1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡。Arthritis&Rheumatism(Arthritis Care&Research)2008;59:10581073American College of Rheumatology抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小

23、剂量开始以预防和减少副作用发生,镇痛作用早于抗抑郁效应的出现,常在3-5天内发生该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。敲除COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。5,为此,临床必须考虑口服与外用NSAIDs的性/价比;此类药物对治疗神经源性疼痛，特别对有爆发性疼痛的疾病，具有重要意义。Cost of treating arthritis and NSAID-relatedgastrointestinal side-effectsGI adverse drug reactions are rare

24、with topically applied NSAIDs,compared with a 15%incidence reported for oral NSAIDs.Minor skin dryness or flakiness at the application site occurred more in the TD group(36%)than in the VC(14%)or placebo(1%)groups(p=0.起效迅速，口服2030min起效，3045min达峰值，作用时间为45h。Compared with oral administration,topical app

25、lication leads to relatively high NSAID concentrations in the dermis Concentrations achieved in the muscle tissue below the site of application are variable,but are at least equivalent to that obtained with oral administration.抗癫痫药加巴喷丁和普加巴林：抑制NMDA受体活性和提高脑内GABA受体效应水平。COX2!?:从实验室到临床实践慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-2

26、2%),但无抑郁患者使用抗抑郁药也有镇痛协同作用激素：首选地塞米松，亦可用泼尼松龙、得宝松；3%报告有中度至严重 ED。In 1987,the estimated$17.5 billion devoted to treating arthritis and the side effects of its treatment meant,that approximately 2.5%of total US medical care expenditures were spent on treating patients with this disease.COX2COX2!?!?:从实验室到临床

27、实践从实验室到临床实践199019921994199619982000发现发现COX-2异构体异构体进一步完善进一步完善COX-2 理论理论美洛昔康美洛昔康上市上市 塞来昔布塞来昔布 罗非昔布罗非昔布上市上市1971Sir John Vane发现发现COX理论理论2004罗非昔布罗非昔布撤市撤市COX-2COX-2特异性抑制剂：塞来昔布特异性抑制剂：塞来昔布 塞来昔布（西乐葆）的COX-2抑制效应为COX-1的375倍 疗效与传统的 NSAIDs相当 减少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用的发生 没有COX-1 介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集)选择性选择性COX-2COX-2

28、抑制剂消化道安全性抑制剂消化道安全性明显优于传统明显优于传统NSAIDsNSAIDs前列腺素前列腺素传统NSAIDs 抗炎镇痛传统NSAIDs在抗炎镇痛的同时造成消化道损伤和血小板功能抑制西乐葆（治疗剂量）前列腺素正常分泌前列腺素西乐葆抗炎镇痛西乐葆选择性抑制COX-2的活性，与传统 NSAIDs相比显著降低胃肠道损伤和血小板 功能抑制花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-2(主要为生理性)（主要为病理性）花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-2(主要为生理性)（主要为病理性）Proc Natl Acad Sci U S A.1994 April 12;91(8):32283232.消化道损伤

29、血小板功能抑制消化道、血小板功能正常传统NSAIDs(治疗剂量)Simon et al.JAMA 1999;282:1921-1928 胃镜发现和胃镜发现和GIGI副作用副作用不一致不一致萘普生500 mg BIDn=225051015202530354%26%*安慰剂n=2316%4%25%31%28%19%萘普生500 mg BIDn=225 塞来昔布塞来昔布 200 400 mgn=235 n=218安慰剂n=231 塞来昔布塞来昔布200 400 mgn=235 n=218*p0.001 与安慰剂和塞来昔布比较%病人 胃镜下溃疡 胃肠道不良反应 西乐葆上消化道安全性西乐葆上消化道安全性

30、:治疗3个月,内镜下溃疡发生率较传统NSAIDs降低71%*患者服用的患者服用的NSAIDs：双氯芬酸双氯芬酸 75 mg bid，萘普生，萘普生 500 mg bid或布洛芬或布洛芬 800 mg tid.在在5项临床试验中项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传者的溃疡发生率较服用传统统NSAIDs患者降低患者降低71以传统以传统NSAIDs的溃疡的溃疡发生风险为对照值发生风险为对照值1西乐葆镜下溃疡发生风西乐葆镜下溃疡发生风险险0.29(95CI 0.21 to 0.41)风险度风险度(95%Cl)Source:Deeks et al.BMJ.200

31、2;325:619-623.2004年9月30日:APPROVe 试验中止 这是一项为期3年的临床研究，目的是研究“罗非昔布25mg能否预防结直肠息肉的复发”。研究发现：罗非昔布的心脏病发作和卒中风险是安慰剂的2倍。使用罗非昔布18个月以上的患者心血管系统风险显著增加。接受“药物安全监督委员会”的建议，该试验被提前中止。APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预防作用）（万络对腺瘤样息肉的预防作用）Merck press release.September 30,2004;Freudenheim M.The New Yor

32、k Times.October 1,2004;C1-C4.NSAIDsNSAIDs的心血管副作用的心血管副作用 制约制约NSAIDs广泛应用的另一瓶颈广泛应用的另一瓶颈心血管严重不良反应心血管严重不良反应Armstrong,Blower.抗癫痫药加巴喷丁和普加巴林：抑制NMDA受体活性和提高脑内GABA受体效应水平。溃疡并发症:每年 1-2%,4-fold;在神经周围注射时应慎重：注射原药液(25mg/ml)或稀释液(5mg/m1)入神经内膜下，立即形成块状晶体，46周后还可见其结晶体与组织紧密粘连，同时，神经结构也发生病变，轻者髓鞘松散脱落，重者轴突变性，发生华勒样病变。APPROVe=Ad

33、enomatous Polyp Prevention on VIOXX.从药名不知含有对乙酰氨基酚者COX-1为结构型，而COX-2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.18种非选择性NSAIDs中,除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件,目前认为是NSAIDs的“类效应”,是为了患者用药安全,FDA采用了一

34、刀切的措施,以后根据循证资料再进行修改;Topical diclofenac improved pain and physical function with no systemic side effects in primary osteoarthritis of the knee局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。3%报告有中度至严重 ED。常用药物：卡马西平 200600mg/日 苯妥英钠 300500mg/日三环类抗抑郁药：阿米替林2激素：首选地塞米松，亦可用泼尼松龙、得宝松；A systematic review of

35、observational studies suggests that celecoxib,in commonly used doses,does not significantly increase cardiovascular risk.However,it is likely that higher doses,particularly when administered twice daily,increase the cardiovascular risk associated with celecoxib.JAMA 2006;296;16331644BMJ June 2005;Vo

36、lume 330 AUGUST 1,2005 FDA Gives Black BoxWarning to ALL NSAIDs Cardiovascular RiskGI Risk机制机制:前列腺素平衡学说前列腺素平衡学说:当过多抑制当过多抑制COX-2,使血栓素使血栓素A2与白介与白介素素B4大量生成大量生成,从而导致心血管事件增多从而导致心血管事件增多(PGI2 and TXA2 imbalance theory)1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;2,开展对病人和医(药)师的教育;3,限制面向病人或医(药)师的广告;4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;5,限于部分病人

37、使用,用前应有知情同意书;6,进行其他上市后研究和临床试验;7,完成在批准时承诺的上市后研究;8,推迟上市或立即撤出市场;9,限制剂量与疗程;10,成立新的药物安全监督委员会。国外报告国外报告NSAIDs(选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂)致心脑致心脑血管事件血管事件,均是在新用途、高剂量、长疗程试验条均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件下发生的件下发生的;18种非选择性种非选择性NSAIDs中中,除萘普生外均无循证资除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件料证实可致心脑血管事件,目前认为是目前认为是NSAIDs的的“类效应类效应”,是为了患者用药安全是为了患者用药安全,FDA采用了一刀采

38、用了一刀切的措施切的措施,以后根据循证资料再进行修改以后根据循证资料再进行修改;处方药的处方药的ADR与非处方药与非处方药(OTC)的的ADR不能等不能等同对待。同对待。FDA提出下列患者禁用:心脏搭桥术后的患者有冠状动脉堵塞的患者包 括有胸部疼痛和心绞痛的患者曾有过中风或者近期患有一过 性脑缺血的患者 对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的再认识的再认识 COX-1COX-1既是要素酶也是诱导酶既是要素酶也是诱导酶 敲除COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。1，2 在类风湿关节炎患者的滑膜组织

39、可测出COX-1和COX-2。31.J Clin Invest，1994，93，83：1059-11012.Cell，1995，83：483-4923.Nature，1995，378：406-409对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的再认识的再认识 在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。1在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2 mRNA表达增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同时发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔和溃疡。2鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 m

40、RNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合。COX-2既是诱导酶也是要素酶既是诱导酶也是要素酶（COX和胃肠）和胃肠）1.Gastroenterology，1996，111：445-4542.Am Jphysiol，1997，273：G 1341-G13483.J Clin Invest，1996，95：2076-2085对对COX-1COX-1和和 COX-2COX-2的再认识的再认识Chin J Rheumatol，August 2000,Vol.4,No.4 COX-1COX-1COX-2COX-2 以前的认识以前的认识 要素酶要素酶诱导酶诱导酶产生生理保护功能的介质产生生理

41、保护功能的介质 产生炎性前列腺素产生炎性前列腺素 新的认识新的认识既是要素酶也是诱导酶既是要素酶也是诱导酶 既是诱导酶也是要素酶既是诱导酶也是要素酶 参与炎症，并有加重炎症参与炎症，并有加重炎症 在正常胃肠组织也有表达，在正常胃肠组织也有表达，的作用在的作用在 对维持黏膜完整性发挥作用。对维持黏膜完整性发挥作用。对肾的正常发育，稳定肾的对肾的正常发育，稳定肾的 内环境，维持肾血流和血压，内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥及调节水钠平衡等方面发挥 重要作用。重要作用。2月中旬全国媒体大量报导,称“在去年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛上，有专家引用中国药物不良反

42、应中心的数据，称尼美舒利在最近6年里，已出现数千例不良反应，还有6例死亡案例”。本品1985年首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量等作了严格限制。如禁用于1岁以下婴幼儿;用于儿童退热，疗程不得超过3天，每天剂量应按患儿体重5mg/kg计算,但一日最大剂量不得超过100mg，总量应分 23次服。循证表明其诱发急性肝损伤的发生率仅为1/10万!而肝脏毒则是不合理使用的恶果!2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.从而结束这场历时3个月的大风波!本研究纳入的超过 80,966位男性中，有 4

43、7.4%报告使用过 NSAID，29.3%报告有中度至严重 ED。接触 NSAID 人群的总体 ED 发生率(35.2%)高于不接触人群(24%)，这一关联存在于所有的年龄组中。严重 ED 与 NSAID 使用关联的未校正比值比为 2.40；根据混杂因素进行调节后仍维持正相关（校正后比值比为 1.38）(p.001).。They showed that NSAID use was associated with an approximately 22%increased risk of ED regardless of age(p60岁则高达5.5,为此,临床必须考虑口服与外用NSAIDs的性

44、/价比;在美国,口服NSAIDs所致严重GI不良反应占住院患者42%,为防治ADR所支出医药费用,占全部诊治RA或OA总支出的1/3!;未来应研发、应用更多、更佳的外用制剂!Drugs 2000 Sep;60(3):555-574NSAIDs administered topically penetrate slowly and in small quantities into the systemic circulation;bioavailability and maximal plasma NSAID concentration after topical application are

45、 generally less than 5 and 15%,respectively,compared with equivalent oral administration.Product formulation may have a dramatic impact,not only on absorption rates but also on penetration depth.Compared with oral administration,topical application leads to relatively high NSAID concentrations in th

46、e dermis Concentrations achieved in the muscle tissue below the site of application are variable,but are at least equivalent to that obtained with oral administration.NSAIDs applied topically do reach the synovial fluid,but the extent and mechanism(topical penetration versus distribution via the sys

47、temic circulation)remain to be determined.In addition,marked interindividual variability was noted in all studies;percutaneous absorption may be strongly influenced by individual skin properties.Drugs 2000 Sep;60(3):555-574 Significant variability in percutaneous absorption and response rates betwee

48、n patients.Overall efficacy rates attributable to topical NSAIDs in patients with rheumaticdisorders ranged from 18 to 92%of treated patients.Topically applied NSAIDs have a superior safety profile to oral formulations.Adverse effects secondary to topical NSAID application occur in approximately 10

49、to 15%of patients and are primarily cutaneous in nature(rash and pruritus at site of application).GI adverse drug reactions are rare with topically applied NSAIDs,compared with a 15%incidence reported for oral NSAIDs.Available clinical studies suggest,but do not document,equivalent efficacy of topic

50、al over ora lNSAIDs in rheumatic diseases.Drugs 2000 Sep;60(3):555-574 After you apply diclofenac topical gel,wait at least 10 minutes before dressing and at least 1 hour before you bathe or shower;usually 2 times daily or as directed by your doctor.This medication is usually applied for 60 to 90 da